 |
|
АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология |
Патохимические последствия повреждения клеточного ядраПовреждение ядерной ДНКвызывает несколько типовых защитных реакций. Однако, каждый из этих механизмов «погрешим» и, срабатывая, становится причиной вторичных нарушений (рис.27). Рассмотрим это на примерах. Выше уже шла речь о системе эксцизионной репарации пиримидиновых димеров и однонитевых разрывов ДНКи о потенциальных опасностях, связанных с ее несовершенной работой. К этому можно добавить, что эндонуклеазы, играющие важную роль в работе репаразной системы, при определенных условиях могут обеспечить начало апоптоза - запрограммированной гибели поврежденной клетки с фрагментацией ее ДНК. Более того, подобный «вызов огня на себя» для устранения повреждения вместе с клеткой, которая его несет, по-видимому, является достаточно характерным результатом повреждения ядра, так как очень многие повреждающие агенты индуцируют апоптоз клеток-мишеней, а конституциональный элемент системы репарирования мутаций - ген р53, упоминавшийся выше, как «замораживатель» митотического цикла поврежденных клеток в G1 -фазе, известен также как ген-индуктор апоптоза.
Достаточно типичным биохимическим последствием повреждения хроматина служит усиление метилирования и АДФ-рибозилирования ДНКи ядерных белков. Известно, что в хроматине активные гены менее метилированы (В.Дёрфлер, 1981), поэтому первая из данных биохимических реакций может отражать инактивацию во время клеточного повреждения ряда «неэкстренных» текущих клеточных программ, которые на период острой адаптации к повреждению архивируются. Что же касается роли и последствий усиления полиАДФ-рибозилирования, то эта сторона ядерного ответа на повреждение может весьма драматически влиять на судьбу поврежденной клетки. В присутствии поврежденной ДНКактивируется фермент полиАДФ-рибозилполимераза (ПАРП). Фермент превращает остатки НАДв полиАДФ-рибозу и вызывает сшивку белков хроматина через полиАДФ-рибозильные мостики. Данный механизм - универсальный для всех живых клеток - направлен на закрепление концов разорванной хроматиновой нити и, фактически, участвует в работе репаразной системы, склеивая разрывы, препятствуя транскрипции поврежденной ДНК и, возможно, ограничивая хромосомные аберрации. Однако, активная работа ПАРПприводит к лавинообразному накоплению полиАДФ-рибозилов и истощению пула никотинамиддинуклеотида, вследствие чего ресинтез макроэргических соединений в клетке тормозится. При нехватке энергии пуриновые основания превращаются в гипоксантин и мочевую кислоту, а этот процесс сопровождается выделением супероксидных анионов. Образование активных кислородных радикалов при формировании мочевой кислоты - давно известный факт. Именно эта особенность конечных этапов синтеза мочевой кислоты приводит к обострению воспалительных явлений у подагриков всякий раз, когда они нарушают диету и испытывают пуриновую нагрузку. Но наиболее поразительно, что этот же процесс участвует в опосредовании клеточной гибели после ядерных повреждений. Активные радикалы кислорода наводняют ядро и вызывают вторичное самоповреждение ДНК, усугубляя нарушения в работе генома. Активация полиАДФ-рибозилирования считается важным механизмом апоптоза, а, возможно, и некробиоза. По крайней мере, ее ингибиторы - большие дозы витамина РР, оксимы и т.д.- обладают цитопротекторным действием и тормозят апоптоз и некроз.
В поврежденных клеточных ядрах происходит включение целого ряда аварийных генетических программ, считывание которых в нормальных условиях отсутствует или минимально. К ним относятся: n гены белков теплового шока n немедленные гены предраннего ответа n антионкогены n гены-регуляторы программированой клеточной гибели n ген маркера стареющих и поврежденных клеток Работа каждой из этих генетических систем сочетает защитные и вторичные повреждающие эффекты, иллюстрируя концепцию биологической погрешимости.
Дата добавления: 2015-05-19 | Просмотры: 1079 | Нарушение авторских прав |