АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Иммунологические механизмы воспаления дыхательных путей

В большинстве случаев, особенно у детей и молодых людей, развитие БА связано с IgE-опосредованными (атопическими) механизмами. На уровне популяции участие атопических механизмов доказано у 40% больных БА - как детей, так и взрослых.

Антиген-представляющую функцию в дыхательных путях выполняют дендритические клетки. Они развивают­ся из костномозговых клеток-предшественников и формируют расположенную под эпителиальным слоем бронхов широкую сеть связанных между собой клеточ­ных отростков. Отсюда под влиянием гранулоцитарно-макрофагаль-ного колониестимулирующего фактора (GM-CSF), высвобождаемого активированными эпите­лиальными клетками, фибробластами, Т-клетками, ма­крофагами и тучными клетками, они мигрируют в мест­ные лимфоузлы. После поглощения антигена, которому способствует локализованный на поверхности клеток IgE, дендритические клетки мигрируют в области высо­кой концентрацией лимфоцитов, где, под влиянием различных цитокинов, они созревают до полноценных антигенпредставляющих клеток. Дендритические клетки также могут стимулировать поляризацию недифференцированных Т-хелперов (Th0) в Тh2-подтип, вырабатывающий закодированные в кластере хромосомы 5q31-33 (кластере гена IL-4) цитокины. Тh2-хелперы, активно вовлеченные в патогенез БА, вырабатывают цитокины IL-4, IL-5, IL-9, IL-13 и IL-16. Тh2-цитокины ответствен­ные за развитие классической реакции гиперчувствительности замедленного типа (или клеточно-опосредованной реакции гиперчувствительности).

Центральным цитокином аллергического ответа является IL-4, направляющий дифференцировку Т-клеток в Тh2-хелперы и способствующий переключению изотипа В-клеток на синтез IgE. IL-4 регулирует экспрес­сию рецептора для интегринов VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1), контролирует экспрессию Fcε для IgE, рецепторов цитокинов и хемокинов, тем самым контролируя вовлечение лейкоцитов в каскад развива­ющихся при аллергической, реакции событий.

IL-13,- другой вырабатываемый Тh2-клетками цитокин,- обладающий многосторонним воздействием на иммунологические и структурные компоненты, вовлекаемые в патогенез БА, также может. рассматриваться как одна из мишеней для патогенети­ческой терапии.

Ингаляционная провокация аллергеном у сенсибилизи­рованных больных БА приводит к развитию немедлен­ной (ранней) реакции бронхов, у части пациентов впос­ледствии развивается и отсроченная (поздняя) реак­ция. Ранний ответ связан с активацией клеток, несущих на мембране связанные с рецепторами аллергенспецифические IgE-AT, прежде всего тучных клеток и ма­крофагов. У больных БА с выраженным аллергичес­ким компонентом в процесс могут вовлекаться и базофилы. Перекрестное связывание аллергеном двух соседних молекул, фиксированных на мембране IgE, ак­тивирует клетку и приводит к нецитотоксической секре­ции депонированных в гранулах медиаторов (гистамин, протеолитические и гликолитические ферменты, гепарин), а также запускает процесс выработки и секреции вновь образуемых медиаторов, включая простагландин PGD2, лейкотриен С4, аденозин и реактивные метаболиты кислорода. Все эти медиаторы индуцируют со­кращение гладкой мускулатуры, стимулируют центростремительные нервы, гиперсекрецию слизи, вазодилатацию и выход жидкости из капилляров.

Реакция поздней фазы рассматривается как сис­темная модель для исследования механизмов воспале­ния при БА. В ходе поздней фазы, как и при естест­венной экспозиции аллергена, высвобождаемые нахо­дящимися в бронхах активированными клетками воспаления цитокины и хемокины, попадают в кровоток и стимулируют выход лейкоцитов, прежде всего эозинофилов и их предшественников, из костного мозга в кровеносное русло.

Клетки периферической крови, включая эозинофилы, базофилы, лимфоциты и моноциты, мигрируют в вос­паленные бронхи. Этот процесс начинается с повышен­ной экспрессии некоторых молекул эндотелиальной адгезии под действием отдельных воспалительных ме­диаторов. Молекулы адгезии прикрепляются к своим лигандам, экспрессированным на «катящихся» по эн­дотелию лейкоцитах, что приводит к прочному при­креплению лейкоцитов к эндотелиальным клеткам микрососудов. Важная роль в этих процессах принад­лежит и вырабатываемым различными клетками хемокинам, которые, взаимодействуя с рецепторами на лейкоцитах и кооперируясь с эозинофилопоэтическими цитокинами IL-5 и GM-CSF, способствуют адгезии, самому процессу миграции, а также стимулируют лейкоциты к усиленной секреции медиаторов.

Продолжительность пребывания клеток воспаления в тканях дыхательных путей определяют внешние факторы. В обычных условиях повреждение в воспаленных тканях ограничивается апоптозом (запрограммированной гибелью) клеток воспаления. При БА выживаемость активированных воспалительных клеток, таких как эозинофилы, значительно возрастает вследствие сниженного апоптоза. Способствуют увеличению продолжительности выживания клеток воспаления в очаге многие из цитокинов, хемокинов, а также некото­рые молекулы клеточного матрикса, концентрация которых в дыхательных путях больных БА повышена.

Воспаление при БА развивается в ткани бронхов, хотя при ночной астме процесс может затрагивать также перибронхиальные ткани и альвеолы. В воспалитель­ный процесс вовлекаются и центральные, и периферические бронхи, причем как изнутри, так и снаружи гладкомышечного слоя, - этот факт имеет значение для оптимальной доставки противовоспалительных препаратов.

Важную роль в возникновении как иммунной, так и не иммунной БА играют эозинофилы, вызывающие эозинофильный десквамирующий бронхит. Под воздействием ФАТ, LTB₄, эозинофильного хемотаксического фактора анафиликсии, гистамина индуцируются эозинопоэз, хемотаксис и постмитотическая дифференциация эозинофилов. Последняя приводит к увеличению содержания (до 60% от общего числа) низкоплотностных эозинофилов (ЭНП), играющих основную роль в «отсроченных реакциях», развивающихся через 4-6 часов (максимум – через 12 час.) после контакта с алергеном.

Действие ЭНП реализуется благодаря наличию рецепторов для IgE (IgG, IgA), компонентов системы комплемента (С₄, С₃, С₁) и ФАТ, активации которых приводит к:

· образованию RTC4 и ФАИ из мембранных фосфолипидов ЭНП (обусловливают бронхоконстрикцию, повышают проницаемость сосудов и секрецию слизи),

· активации пероксидазы, приводящей к дегрануляции тучных клеток и повышающей чувствительность эпителия бронхов к макрофагам (киллерный эффект),

· выделению из гранул ЭНП ферментов (основной щелочной белок), повреждающих эпителиальные клетки дыхательных путей, вызывающих десквамацию эпителия и уменьшение образования им вещества, ингибирующего тонус бронхов, а также к истончению базальной мембраны,

· выделению эозинофильного катионного белка, оказывающего токсическое действие на гельминты и, возможно, обладающего бронхиальной «эпителиотоксичностью»,

· выделению эозинофильного нейротоксина, имеющего свойства вызывать ригидность, атаксию, слабость и атрофию мышц.

Вместе с тем, введение моноклональных антител против IL-5 в течение 16 нед, снижая число эозинофилов в крови и в мокроте практически до нуля, не оказывало влияния ни на раннюю и позднюю фазы ответа бронхов на воздейст­вие аллергена, ни на гиперреактивность дыхательных путей. Эти наблюдения могут поставить под вопрос роль эозинофилов как провоспалительных клеток при всех формах БА, особенно с учетом того, что подобное снижение числа эозинофилов вызывается вводимым IL-12 или IFN-γ без какой-либо очевидной физиологиче­ской или клинической пользы. Очевидно, необхо­димы дальнейшие исследования, чтобы экстраполиро­вать эти результаты на функциональную роль эозинофи­лов при хронической БА.

Полиморфонуклеарные нейтрофилы долгое время рассматривались как полностью диффе­ренцированные клетки, не способные к синтезу белка и выполняющие при воспалении только пассивную эффекторную роль фагоцитоза и высвобождения преформированных ферментов и цитотоксических веществ. Оказалось, однако, что нейтрофилы могут высвобож­дать широкий спектр ферментов, включая АЭМ-разрушающие протеазы (например, ММР-9 и эластазу), раз­новидности реактивного кислорода, цитокины и хемокины, такие как IL-1β, TNF-α, IL-6 и IL-8. Количество нейтрофилов в дыхательных путях больных с хроническими и тяжелыми формами БА возрастает во время обострении респираторной вирусной инфекции или после воздействия аэрополлютантов, но их роль в пато­физиологических изменениях при тяжелой форме БА требует уточнения.

Тканевые макрофаги обладают спо­собностью секретировать широкий спектр продуктов, многие из которых играют важную роль в процессе по­вреждения и восстановления. Они синтезируют и секретируют активатор плазминогена и группу металлопротеиназ, которые могут разрушать различные экстрацеллюлярные матриксные макромолекулы, включая эластин. Макрофаги могут также быть вовлечены в процесс ремоделирования дыхательных путей, секретируя факторы роста, такие как фактор роста тромбо­цитов (PDGF), основной фактор роста фибробластов (b-FGF) и NGF-β.

Дата добавления: 2015-02-05 | Просмотры: 962 | Нарушение авторских прав