АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Вторичная аменорея

Вторичная олигоаменорея: функциональные нарушения менструального цикла

При олиго- и полименорее, а также вторич­ной аменорее обычно речь идет о функциональ­ных нарушениях, которые часто наблюдаются в первые 3 года после наступления менархе и по­этому не требуют специального обследования.

Однако, если нарушения менструального цикла не исчезают через 4 года после менархе или пос­ле 17—18-летнего возраста, показано тщательное обследование девушки.

При всех вариантах нарушения менструаль­ного цикла — от недостаточности желтого тела с удлинением цикла или отсутствием овуля­ции до вторичной аменореи — речь идет об одном и том же патофизиологическом про­цессе, который лишь проявляется с различ­ной интенсивностью и имеет разную продол­жительность (рис. 5-29, табл. 5-4).

Исходя из этого, олиго- и полименорея име­ют сходные с тяжелой вторичной аменореей при­чины, хотя лечение этих расстройств разное.

Таблица 5-4. Нарушения менструального цикла в разные возрас­тные периоды (гинекологический возраст определяется количе­ством лет после менархе) (Lauritzen, 1987b)

Рис. 5-29. Спектр нарушений менстру­ального цикла (от нормального цикла до аменореи) и концентрация эстради­ола в крови: отмечается прямая корре­ляционная связь между тяжестью нару­шения менструального цикла и степенью уменьшения концентрации эстрадиола в крови

Причины вторичной аменореи

Отсутствие менструаций более 4—6 мес, если оно не вызвано беременностью, рассматривается как вторичная аменорея. Вторичная аменорея редко возникает внезапно и обычно развивается постепенно, на фоне недостаточности желтого тела и олигоменореи. Частота вторичной амено­реи у женщин колеблется от 1,8 до 6,8%. Если раньше она классифицировалась по описатель­ному принципу и часто указывались такие фор­мы, как «post-pill» аменорея и психогенная аме­норея, то сегодня классификация аменореи основывается на причинах, ее вызвавших, и фун­кциональных нарушениях. Такая классификация позволяет более рационально строить диагнос­тический процесс.

Наиболее частыми формами вторичной аме­нореи в зависимости от причины являются:

1. Гипоталамо-гипофизарная аменорея при

стрессе, нарушенном представлении о сво­ем теле (нервная анорексия, булимия, ожи­рение, психоз).

2. Гиперандрогенемическая аменорея. Прояв­ляется характерными симптомами гиперан-дрогении, уровень тестостерона в крови бо­лее 0,5 нг/мл, ДГЭАС - более 3,4 мкг/мл.

3. Гиперпролактинемическая аменорея. Уровень пролактина более 12 нг/мл.

4. Первичная овариальная недостаточность. Уровень ФСГ более 25 мЕД/мл, эстрадио-ла — менее 30 мЕД/мл.

5. Обменно-эндокринная аменорея при гипо­тиреозе (уровень ТТГ более 4,2 мЕД/мл) и гипертиреозе, похудании или ожирении, при сахарном диабете.

6. Опухоли ЦНС и гипофиза. Характерные па­тологические изменения на рентгенограм­мах турецкого седла, на компьютерных и магнитно-резонансных томограммах голо­вы.

Функциональные особенности аменореи

Функциональные особенности аменореи опре­деляют с помощью пробы с гестагеном и гонадо-либерином. При определении уровня эстрадиола в сыворотке крови пробу с гестагеном не ставят. Пробу с гонадолиберином (25 мкг гонадолибери-на внутривенно) проводят для определения кон­центрации ЛЕ (в момент введения и на 25-й ми-

нуте) и ФСГ (в момент введения и на 40-й мину­те). Результаты пробы оценивают по степени по­вышения концентрации Л Г (D-ЛГ):

• нормальная концентрация у взрослых: D-ЛГ >25 мЕД/мл;

• концентрация, характерная для пубертатного периода: D-ЛГ <25 мЕД/мл;

• концентрация, характерная для препубертат-ного периода: ЛГ/ФСГ <1, D-ЛГ <10 мЕД/мл.

Гипоталамо-гипофизарная аменорея

Наиболее частой формой аменореи у девушек является гипоталамо-гипофизарная аменорея. Она характеризуется изменением частоты и амплиту­ды пульсирующей секреции гонадолиберина ги­поталамусом и ЛГ гипофизом вплоть до полного ее прекращения. Причинами подавления пуль­сирующей секреции гонадолиберина аркуатным ядром могут быть:

• хронический стресс, сопровождающийся по­вышением уровня (3-эндорфина и кортиколи-берина;

• похудание (ИМТ менее 19), вызванное недо­статочной энергетической ценностью рацио­на, уменьшением содержания жира в пище (низкое содержание лептина), повышенным потреблением энергии, особенно при некото­рых внутренних болезнях, таких, как болезнь Крона, целиакия, истощение, неспецифичес­кий язвенный колит;

• психические и психосоматические расстрой­ства (нарушенное представление о своем теле), часто сочетающиеся с нарушением пищевого поведения;

• нарушения питания (нервная анорексия, бу-лимия, недостаточное питание, соблюдение диеты);

• занятия тяжелыми видами спорта;

• прием психо- и нейротропных препаратов;

• поражение и гипоплазия ядер гипоталамуса, часто сочетающееся с другими функциональ­ными расстройствами, например аносмией (синдром Каллманна).

Различные формы гипоталамической аменореи и их диагностика

Психогенная аменорея

Диагноз психогенной аменореи ставят в ос­новном в тех случаях, когда у пациентки выявля-

ют отчетливые нарушения психики, что наблю­дается довольно редко, и врачу удается выяснить причину этих нарушений. Частыми сопутствую­щими соматическими симптомами при психоген­ной аменорее бывают сексуальные расстройства, нарушения функции вегетативной нервной сис­темы, анорексия, сопровождающаяся снижени­ем массы тела за короткий период на 15—20%.

Типичными симптомами нарушения психики при этой форме аменореи являются:

• депрессия;

• чувство неполноценности;

• нарушение контактов;

• сниженная способность к реализации целей и замыслов;

• чувство незащищенности и неуверенности в себе.

К ним можно отнести также подавление сек­суальных импульсов и повышенную мужскую ролеидентификацию как пусковые факторы кли­нических проявлений.

Выраженность симптомов при гипоталамичес-ких формах аменореи особенно отчетливо кор­релирует с концентрацией эстрадиола в крови и результатами пробы с гонадолиберином. Для лег­ких форм (группы I и II) характерны различная степень осознания психогении, выраженная по­давленность, обусловленная аменореей, частое спонтанное проявление нарушений душевного состояния.

Характерными для тяжелой формы аменореи (группа III) являются:

• преобладание в поведении механизмов подав­ления;

• отсутствие каких-либо субъективных наруше­ний, вызванных аменореей;

• отсутствие понимания в конфликтных ситуа­циях, связанных с навязчивыми состояниями и депрессией.

Расстройства менструального цикла, связанные с нарушением пищевого поведения, похуданием и высокими энергетическими затратами

Похудание, сопровождающееся снижением ИМТ до 19 и менее, может быть вызвано раз­личными причинами. Так, внутренние болезни (болезнь Крона, целиакия, истощающие болез­ни, неспецифический язвенный колит), нару­шение пищевого поведения (нервная анорек­сия, булимия), недоедание, соблюдение диеты могут привести к гипоэстрогенной олигоаме-норее. В механизме возникновения этих нару-

шении менструального цикла играют роль пря­мое местное действие В-эндорфина и кортико-либерина, а также прекращение пульсирующей секреции гонадолиберина. Она вызвана сниже­нием содержания лептина, которое коррелиру­ет с массой жировой ткани тела и запасами энергии, а следовательно, с поступлением в организм питательных веществ. Низкая масса тела и уменьшение содержания жира при недо­статочном обеспечении организма энергией приводят к различным нарушениям менструаль­ного цикла — от недостаточности лютеиновой фазы и отсутствия овуляции до гипоэстроген­ной гипоталамической аменореи. Тяжесть на­рушения менструального цикла зависит от та­ких факторов, как:

• степень недостаточности питания (например, снижение его энергетической ценности до менее чем 15 ккал/кг/сут), в том числе небла­гоприятное соотношение между количеством углеводов, белка и жира в пище;

• длительность соблюдения гипокалорийной ди­еты;

• повышенное потребление энергии в результа­те занятий спортом (дальнейшее снижение концентрации лептина в крови);

• степень похудания и количество жира в орга­низме.

Наиболее распространенной причиной поху­дания у девушек и молодых женщин являются нарушения питания, которые в последние годы стали наблюдаться значительно чаще. Стремле­ние во что бы то ни стало добиться стройной фигуры, поощряемое обществом, и высокие тре­бования, которые девушки и женщины предъяв­ляют к себе, чтобы поддержать свою «конкурен­тоспособность», часто приводят к эксцессам. Так, уже 13—14-летние девушки проходят повторные курсы похудания, борются против каждой кало­рии и для поддержания фигуры расходуют много энергии, что может привести к таким психосо­матическим расстройствам, как нервная анорек­сия и булимия. Особенно необходимо иметь стройную фигуру артисткам кино и театра, му­зыкантам, спортсменкам.

Между нормальным и патологическим пи­щевым поведением (анорексия, булимия) суще­ствует множество переходных состояний, кото­рые часто затрудняют их разграничение. Для клинической характеристики отдельных форм нарушения пищевого поведения удобно пользо­ваться критериями, разработанными Американ­ской ассоциацией психиатров. Выделяют еле-

дующие клинические формы нарушенного пи­щевого поведения:

• жесткое ограничение в пище (restrained eating);

• соблюдение диет и ситуативное булимическое поведение;

• нервная анорексия;

• нервная булимия;

• аменорея спортсменок.

Жесткое ограничение в пище (restrained eating)

Девушки с этой формой нарушения пищевого поведения тщательно следят за калорийностью принимаемой пищи, избегают жирных продук­тов, точно знают энергетическую ценность от­дельных блюд и продуктов и нередко при «пере­едании» вызывают у себя рвоту или принимают слабительные. У них часто отмечаются депрес­сивное состояние и эндокринные расстройства. Имеется связь между степенью выраженности олигоаменореи и массой тела.

Соблюдение диет и ситуативное булимическое поведение

Девочки с этой формой нарушения пищевого поведения имеют нормальную или несколько по­ниженную (ИМТ 18—20) массу тела и склонны к чрезмерному увлечению диетами с ограниченной энергетической ценностью. Под диетой понима­ют многократное или длительное ограничение пи­тания с лечебной целью, которое не влечет за собой психопатологических изменений. Обычно повторное соблюдение кратковременной 2—3-не-дельной нулевой диеты вызывает выраженное по­давление пульсирующей секреции гонадолибери-на и Л Г и тем самым функции яичников. Диеты с энергетической ценностью 1000 ккал/сут при­водят у девочек к задержке созревания фоллику­лов и недостаточности лютеиновой фазы менст­руального цикла. Уже спустя 1—2 нед соблюдения такой диеты (а также вегетарианской пищи) про­исходят значительные изменения секреции гона-дотропинов.

Нервная анорексия

Эта форма нарушения пищевого поведения наблюдается преимущественно у девочек в ППС. Они начинают придерживаться строгой диеты вплоть до полного отказа от пищи. Нарушенное пищевое поведение приводит к значительному

уменьшению массы тела, которое может соста­вить 15—20 % исходной. Девочки придерживают­ся составленного ими рациона с резко ограни­ченной энергетической ценностью, избегают есть за общим столом. При небольшом количестве принимаемой пищи они едят дольше, критичес­ки относятся к блюдам и пищевым продуктам. Кроме того, они искусственно вызывают у себя рвоту, принимают слабительные, ведут чрезмер­но подвижный образ жизни, чтобы «сбросить калории». Для психического профиля таких па­циенток характерны депрессивность, тщеславие, подчеркнутая интеллигентность. Частота нервной анорексии среди девушек в возрасте 15—19 лет составляет 0,3%, среди посещающих балетную школу — 5—7%. Психодинамические нарушения, лежащие в основе нервной анорексии, имеют стойкий характер; прогноз при этом заболевании нередко неблагоприятный, летальность достига­ет 11%.

Диагноз ставят на основании всего комплекса критериев, разработанных Американской ассоци­ацией психиатров (DMS-III-R) (табл. 5-5).

Лечение нервной анорексии. Обычно лечение девушек с нервной анорексией проводят в стаци­онаре. Оно направлено на увеличение массы тела пациентки и включает также психотерапию. При длительной, индивидуально подобранной терапии удается вылечить 30—50% пациенток. У остальных пациенток заболевание принимает хроническую форму, нарушение пищевого поведения в даль­нейшем ритуализируется. По мере нормализации массы тела и устранения психических симптомов эндокринные и обменные нарушения подверга­ются обратному развитию. При восстановлении овариального цикла можно рассчитывать на уве­личение ИМТ до 18—19. При гипоэстрогенной

Таблица 5-5. Диагностические критерии при нервной анорексии согласно DMS-III-R

1. Стремление довести массу тела ниже нормальных для своего возраста и роста показателей

2. Боязнь прибавить в массе тела, несмотря на то, что она снижена

3. Нарушение правильного восприятия своего тела

4. Вторичная аменорея у женщин после менархе ____

Рестриктивный тип (ограниченное пищевое
поведение): отсутствие регулярных пищевых
эксцессов, пациентки не прибегают к помощи
слабительных и не вызывают искусственно рвоту
Невоздержанное питание: регулярные пищевые
эксцессы, пациентки часто применяют слабительные
и вызывают искусственную рвоту ______________

аменорее для нормального созревания костной ткани показана заместительная терапия эстроге­нами. Анаболический эффект эстрогенов на кост­ную ткань, приводящий к увеличению ее массы, достигается лишь при одновременном поступле­нии в достаточном количестве солей (особенно кальция) и микроэлементов.

Нервная булимия

В клинической картине этой формы наруше­ния пищевого поведения также доминирует страх «пополнеть». При булимии у пациенток появля­ются эпизоды повышенного аппетита («волчий» аппетит), они часто вызывают у себя рвоту пос­ле еды. Булимия начинается обычно в конце юношеского периода и в начале взросления, в возрасте 19—30 лет она наблюдается у 1—2% жен­щин. По сравнению с нервной анорексией при булимии масса тела пациенток остается нормаль­ной.

Нарушение пищевого поведения характеризу­ется эпизодами питания при сильно ограничен­ной энергетической ценности пищи (менее 1200 ккал/сут), прерываемыми бесконтрольным при­емом легко усваиваемой пищи, энергетическая ценность которой может достигать 10 000 ккал. После этого из страха прибавить в массе тела па­циентки вызывают у себя рвоту и принимают боль­шие дозы слабительных.

Типичным для заболевания является метание пациентки от жесткого контроля над питанием к его бесконтрольности. Настроение у пациен­ток обычно подавленное вплоть до депрессии. В отличие от нервной анорексии, обменно-эн-докринные нарушения менее выражены, однако в некоторых случаях могут быть значительными (булианорексия). Вторичная олигоаменорея на­блюдается у одной трети пациенток, страдаю­щих булимией. Еще треть пациенток жалуется на функциональные нарушения менструального цикла (недостаточность лютеиновой фазы). За­местительная гормональная терапия, однако, показана при длительной эстрогенной недоста­точности.

Критерии диагностики приведены в табл. 5—6. При постановке диагноза должны учитываться все критерии.

Аменорея спортсменок

Занятия видами спорта, требующими боль­шой выносливости (спортивная гимнастика, бег

Таблица 5-6. Диагностические критерии булимии (согласно DSM-III-R)

1. Повторные пищевые эксцессы, при которых пациентка за определенный промежуток времени принимает чрезмерное количество пищи __________________________

2. Неумение контролировать пищевое поведение во время пищевых эксцессов

3. Чтобы предупредить прибавку в массе тела, пациентка регулярно прибегает к таким мерам, как искусственное вызывание рвоты, прием слабительных и диуретиков, строгая диета, голодание, а также чрезмерная двигательная активность

4. Появление по крайней мере 2 пищевых эксцессов

в неделю в течение 3 мес _____________________

5. Пациентки длительное время уделяют
повышенное внимание своей фигуре и массе тела

на длинные дистанции), а также балетом, рит­мической гимнастикой требуют жесткого конт­роля над массой тела и нередко приводят к раз­витию гипоэстрогенной аменореи (рис. 5-30). Нарушение пищевого поведения у представи­тельниц этих видов спорта и искусства наблю­даются очень часто. В качестве факторов, пред­располагающих к развитию аменореи, можно указать следующие:

• высокая интенсивность тренировок и большие затраты энергии;

• начало спортивных занятий в раннем возрас­те (до появления менструаций) и замедленное половое развитие;

• существование до занятий нарушений менст­руального цикла, задержка полового развития;

• нарушение пищевого поведения;

• стресс;

• сопутствующее нарушение представления о
своем теле (нервная анорексия, булимия).
Среди девочек, занимающихся спортом, требу­
ющим большой выносливости, многие соблюдают
строгую диету или страдают нервной анорексией
или булимией. В этом играют роль также высокие
затраты энергии при напряженном спортивном
сезоне.

Диагностика при пониженной массе тела:

1. Осмотр: стадия полового развития по Танне-ру, общее состояние, индекс массы тела.

2. Исследование концентрации гормонов в сы­воротке крови (ФСГ, ЛГ, отношение ФСГ/ЛГ, эстрадиол, пролактин, ДГЭАС, ИПФР-1, ТТГ).

3. Остеоденситометрия: рентгеновская абсорбци-ометрия и остеосонометрия (исследование пяточных костей или фаланг).

Рис. 5-30. Диаграмма, отражающая возраст наступления менархе в зависимости от массоростового показателя (МРП = масса тела/ длина тела). Исследования проведены в ГДР (в скобках дано количество обследованных девушек).

На этой диаграмме нет данных о девочках, занимающихся бегом на длинные дистанции, балетом, спортивной и ритмической гимнас­тикой, Это связано с низкой массой тела у них и запаздыванием менархе, При других видах спорта возраст появления менархе не отличался от установленного в популяции, М - метание ядра, Г - гребля, ГБ - гандбол, ВБ - волейбол, С - стрельба, П - плавание, ПВ - прыжки в высоту, ПД - прыжки в длину, РГ - ритмическая гимнастика, Ф - фехтование, В - велоспорт, К - гребля на каноэ, СП - спринт, БД - бег на длинные дистанции, СГ - спортивная гимнастика.

Отдаленные последствия гипоталамической олитоаменореи при нарушениях пищевою поведения и похудании

• Бесплодие. У девочек-подростков проблема бесплодия не имеет какого-либо значения, од­нако при часто наблюдающейся хронизации заболевания по мере взросления пациентки она встает остро.

• Изменение фонового настроения. Отмечается подавленность настроения, депрессия, кото­рые обусловлены либо основным заболевани­ем, либо эстрогенной недостаточностью.

• Остеопения и остеопороз. Причинами остеопо-роза, олигоаменореи и нарушения пищевого поведения являются недостаточное поступле­ние кальция, обусловленное нарушением пи­тания, снижение синтеза витамина D₃ из хо­лестерина в коже, активация остеокластов, выз­ванная недостатком эстрадиола, а также снижение анаболической активности остеоб­ластов. Если признаки остеопении развиваются еще до наступления менархе, то это приводит к существенному уменьшению максимальной массы костной ткани, которая в норме дисти-гается через 2—5 лет после наступления ме­нархе.

Клиническими последствиями остеопении и остепороза являются так называемые усталост­ные переломы костей нижних конечностей: плюс­невых, пяточной и таранной, большеберцовой,

малоберцовой и бедренной (перечислены в по­рядке убывания частоты). Усталостные перело­мы часты у девушек, занимающихся отмеченны­ми выше видами спорта. Помимо остеопении и остеопороза, причиной переломов является так­же длительная травматизация костей. Часто на­блюдаемые у спортсменок анорексию, аменорею и остеопороз выделяют в так называемую атле­тическую триаду симптомов (рис. 5-31).

Лечение нарушений пищевого поведения

Лечением пациенток с нарушениями пищевого поведения занимаются опытные психотерапевты, психиатры, а также специально подготовленные вра­чи. При выраженном похудании (снижение ИМТ до 15) лечение вначале должно проводиться в ста­ционаре. Следует наладить регулярное питание, при необходимости прибегнуть к зондовому кормлению. Психотерапия включает в себя групповую и пове­денческую терапию и индивидуальные беседы. Если у пациенток имеются сопутствующие усталостные переломы, лечение проводят совместно с остеоло­гом, в задачу которого входит создание оптималь­ных условий для регенерации костей (назначение солей кальция, витамина D₃, а также диеты с бога­тым содержанием белка и минеральных веществ). Девушкам с гипоэстрогенной аменореей назначают также заместительную терапию эстрогенами. Эст-радиол или эстрадиола валерат назначают, начиная с малых доз (капли, гель или пластырь), которые

затем постепенно повышают. По истечении 3 мес дополнительно назначают прогестагены, которые оказывают анаболический эффект на костную ткань. В дальнейшем дозу эстрадиола или эстрадиола валерата окончательно повышает до 2 мг, назначая эти препараты одновременно с прогестагенным пре­паратом. Пероральные контрацептивы применяют в тех случаях, когда пациентка хочет предохранять­ся от беременности. Девушкам, занимающимся спортом, кроме того, следует еженедельно умень­шать интенсивность тренировок.

При консультировании и лечении пациенток с похуданием и нарушением пищевого поведе­ния желательно отдельные проблемы рассматри­вать в комплексе:

• Отнести расстройства у пациентки с ИМТ мень­ше 18 и ежегодным увеличением длины тела в период активного роста менее 4 см к нарушению пищевого поведения и контроля за массой тела.

• Тщательно выяснить, не принимает ли паци­ентка анорексигенных и слабительных или дру­гих препаратов, вызывающих уменьшение мас­сы тела.

• Выяснить причину спонтанных, а также дли­тельных болей, выполнив при необходимости специальные исследования (МРТ, сцинтигра-фия костей) для диагностики спонтанных и усталостных переломов.

Рис. 5-31 Девушка 19 лет 6 мес, занимающаяся марафонским бегом (аменорея в течение 4,5 лет), которая жалуется на боли в эпифизах обеих большеберцовых костей, а - на МРТ отчетливо видна трещина кости (стрелки); б - при остеоденситометрии вы­явлен обширный остеопороз поясничного отдела позвоночника,

• Минеральная плотность костной ткани. - Прим. ред.

• Отмечать и регистрировать отклонения в пси­
хическом статусе пациентки, необычное пове­
дение, особенно повышенную активность, обя­
зательные тренировки, депрессию, нервные
срывы. Девушкам, занимающимся спортом, оп­
тимизировать питание, с тем чтобы обеспечить
достаточное поступление солей кальция, жира,
белка, микроэлементов.

Гиперандрогенемическая аменорея

Частота гиперандрогенемической аменореи за последние годы явно возросла, а в некоторых регионах этот вид нарушения менструального цикла стал ведущей причиной вторичной олиго-аменореи. Наряду с нарушением менструального цикла у девочек отмечаются преждевременное пубархе, а в период полового созревания часто появляются угри, себорея всего тела и головы, расширение зоны роста волос на лобке и избы­точная масса тела. Позднее появляются все при­знаки гиперандрогении (рис. 5-32).

Андрогенетические симптомы

• Гипертрихоз. Рост тонких светлых волос по все­
му телу, особенно на голенях, предплечьях и в
области крестца.

Рис. 5-32. Различные формы проявления гиперандрогении, а - типичная угревая сыпь, крупнопористая кожа и гирсутизм в виде пушка на верхней губе; б - единственный симптом гиперандрогении у этой пациентки - нежный пушок на верхней губе; в - гирсутические изменения в области лобка, отсутствие типичной треугольной формы зоны лобкового оволосения и распространение роста волос на нижнюю часть живота и проксимальный отдел бедер (овариальная гиперандрогения; тестостерон 0,75 нг/мл, ДГЭАС 3,2 мкг/мл; УЗИ яичников: синдром ПКЯ); г- более выраженные проявления гирсутизма в области щек и подбородка (тестостерон 1,1 нг/мл, ДГЭАС 4,9 мкг/мл, надпочечниково-яичниковая форма гиперандрогении),

Рис. 5-32. Окончание, д - типичная угревая сыпь на лице; е - андрогенетическоя алопеция: отчетливое уменьшение количества фолли­кулов длинных волос на темени; ж - область темени (см. рис, 5-32, е) при осмотре под лупой: выпадение волос на значительной повер­хности вследствие преждевременной атрофии фолликулов; з - выраженный гирсутизм при нормальной концентрации гормонов (так называемый идиопатический гирсутизм)

• Гирсутизм. Рост пигментированных длинных
волос на участках тела с волосяными фолли­
кулами, чувствительными к андрогенам (муж­
ской тип оволосения): лице (подбородок,
щеки, верхняя губа), передней поверхности
шеи, передней поверхности грудной клетки,
особенно в области грудины, нижней части
живота (срединная линия), области лобка и
бедер.

• Обыкновенные угри.

• Алопеция, особенно выпадение волос на теме­ни.

• Вирилизация. Гипертрофия клитора, измене­ние фонового настроения (особенно при опу­холях яичников и надпочечников, которые продуцируют андрогены).

При гиперандрогении обычно отмечается со­четание выраженных в различной степени гирсу-тизма, угревой сыпи, себореи и алопеции. Основ­ными источниками андрогенов — тестостерона, андростендиона, ДГЭАС — являются корковое вещество надпочечников, яичники и жировая ткань.

Патогенез гирсутических изменений

Рост волос стимулируется различными эндок­ринными факторами. В коже существует три типа волосяных фолликулов: пушковых волос, саль­ных желез и длинных волос.

В коже имеется несколько миллионов фолли­кулов пушковых волос. Это короткие, тонкие, ли­шенные пигмента волосы, растущие по всему телу. Стимулировать рост этих волос могут различные препараты, например циклоспорин, миноксидил, фенитоин, фенотерол, стрептомицин, а также па­тологические состояния: нервная анорексия, эпи­лепсия, незаращение дужек позвонков (spina bifida).

Фолликулы сальных желез имеют непропорци­ональные размеры и примыкающую к ним круп­ную сальную железу. Они дают рост тонким пуш­ковым волосам и локализуются на участках тела, где обычно возникает угревая сыпь: лице, верх­ней части груди, надплечьях и наружной поверх­ности плеч.

Из фолликулов длинных волос растут плотные пигментированные волосы. Эти фолликулы со­стоят из высокочувствительных быстроразмножа-ющихся клеток, локализуются в области лица, грудины, белой линии живота, области лобка, проксимальной части бедер и являются андро-

гензависимыми. Избыточная секреция андроге­нов стимулирует комплекс фолликул—сальная железа, вызывая рост волоса и возникновение угря в типичных местах.

Клиническая классификация гирсутизма

Прямой зависимости гирсутических измене­ний от гиперсекреции андрогенов не существует. Для характеристики степени выраженности гир­сутизма пользуются клинической классификаци­ей, предложенной Бароном (Baron, 1974):

I степень (легкая) — рост пигментированных
длинных волос:

1) распространяется за пределы лобка по направ­лению к пупку;

2) на верхней губе;

3) вокруг сосков молочных желез;

II степень (средняя) — рост пигментирован­
ных длинных волос, помимо участков 1, 2, 3, так­
же на:

4) подбородке;

5) внутренней поверхности бедер;

III степень (выраженная) — рост пигментирован­
ных длинных волос, помимо участков 1—5, также:

6) в области грудины;

7) на спине;

8) на ягодицах;

9) на плечах.

Классификация Барона учитывает частоту гир­сутических изменений в зависимости от локали­зации. Согласно этой классификации, наиболее часто изменения локализуются на бедрах, в ниж­ней части живота, на подбородке, верхней губе и вокруг сосков.

Диагностика при андрогенетических изменениях и гиперандрогенемической аменорее

Для установления диагноза при этих состояни­ях необходимо ответить на следующие вопросы:

• Когда наступило менархе? Если от момента появления адренархе до времени наступления менархе прошло более 3 лет, то говорят об асин-хронии между этими признаками.

• Была ли у пациентки при появлении адренар­хе избыточная масса тела (часто указывает на гиперандрогению)?

• Какова продолжительность менструального цикла? Является ли аменорея первичной или она носит вторичный характер?

• Какой была динамика массы тела в детском и подростковом возрасте (выяснить по медицин­ским документам пациентки)?

• Имеются ли у пациентки эндокринные на­рушения (заболевания щитовидной железы, сахарный диабет или другие эндокринопа-тии)?

• Каковы особенности семейного анамнеза? Ка­кие препараты пациентка получала или полу­чает сейчас?

• Когда появились гирсутические изменения? Каковы динамика и темпы роста и развития?

Осмотр

• Особенности гирсутических изменений по классификации Барона.

• Наличие других признаков гиперандрогении, таких, как угревая сыпь, себорея, андрогене-тическая алопеция, а также гипертрихоз.

• Масса и длина тела, ИМТ, отношение разме­ра талии к размеру бедер (в норме 0,85). ИМТ при нормальной массе тела равен 19—

25, при избыточной массе — 26—30, ожирении — 31—40, при выраженном ожирении — более 40.

Отношение размера талии к размеру бедер — простой показатель, по которому можно полу­чить представление о состоянии обмена веществ и риске сердечно-сосудистых заболеваний. При абдоминальной форме ожирения и нарушении обмена глюкозы и жиров этот показатель превы­шает 0,85. Если он ниже 0,85, то говорят о яго­дичном ожирении.

УЗИ

У девочек УЗИ проводят трансабдоминально. Начиная с середины периода полового созрева­ния, когда преддверие влагалища расширяется и его ткани становятся податливее, можно выпол­нить трансвагинальное УЗИ, которое благодаря более близкому расположению датчика от яич­ников позволяет лучше их визуализировать.

Во время исследования измеряют общую дли­ну матки, толщину эндометрия и размеры яич­ников.

Для ПКЯ характерно:

• объем яичника более 8 мл (определяют как половину произведения длины, высоты и ши­рины);

• площадь поверхности яичника более 5,5 см² (произведение длины на высоту);

• длина яичника более 30 мм;

• количество фолликулов в яичнике более 11, диаметр фолликулов менее 6 мм (у 50% паци­енток с поликистозными яичниками);

• гиперэхогенность стромы.

Лабораторное исследование

В основные диагностические исследования вхо­дит определение концентрации тестостерона и ДГЭАС в сыворотке крови. При симптомах гипе­рандрогении дополнительно определяют также концентрацию сексстероидсвязывающего глобули­на (СССГ), ФСГ, ЛГ, пролактина и ТТГ, иногда также андростендиона. Кровь для анализа следует брать до 15 ч, так как к вечеру секреция андроген-ных гормонов надпочечниками повышается и ре­зультат исследования может оказаться неточным. Не следует также брать кровь в середине менстру­ального цикла.

После определения концентрации указанных гормонов при необходимости прибегают к допол­нительным исследованиям, таким, как:

• Проба с дексаметазоном: при повышенном уровне андрогенов, особенно ДГЭАС (более 3,4 мкг/мл) и/или тестостерона (более 0,5 нг/мл) в крови: пациент принимает вечером 0,5 мг дексаметазона, после чего в 10 ч утра опреде­ляют концентрацию ДГЭАС, тестостерона и кортизола в сыворотке крови.

• Проба на толерантность к глюкозе при избы­точной массе тела или ожирении (ИМТ более 26) и концентрации СССГ менее 30 ммоль/л (или менее 10 нг/мл): пациентка принимает 75 г глюкозы, после чего у нее определяют уровень инсулина в крови сразу после приема глюкозы, через 60 и 120 мин. Если уровень инсулина через 60 и 120 мин повышается в 6 раз по сравнению с исходным, а уровень глю­козы в сыворотке крови превышает ПО мг/ 100 мл, то результат расценивают как гипе-ринсулинемию.

• Исследование жирового обмена: при ИМТ бо­лее 26 и пониженной концентрации СССГ определяют уровень общего холестерина, хо­лестерина линопротеидов низкой и высокой плотности, а также триглицеридов.

Тест на толерантность к глюкозе и показатели жирового обмена определяют натощак.

Причины гиперандрогении и гирсутизма

Причиной чрезмерно повышенного уровня андрогенов в крови часто бывают функциональ­ные нарушения, но иногда ею может оказаться андрогенпродуцирующая опухоль яичников или надпочечников. Идиопатический гирсутизм ди­агностируют в 10—12% случаев после исключе­ния других причин и определения уровня мета­болитов андрогенных гормонов в крови.

Формы гиперандрогении Овариальная гиперандрогения

• Ювенильный синдром ПКЯ и синдром ПКЯ,

гиперандрогении и резистентности к инсу­лину (PCOS-HAIR) и особая его форма ги-пертекоз яичников.

• Андрогенпродуцирующая опухоль яичника.

Надпочечниковая гиперандрогения

• Адреногенитальный синдром (АТС), обуслов-

ленный недостаточностью 21-гидроксилазы:

• классическая форма;

• АГС с поздним началом;

• скрытая форма

или других ферментов (Зв-гидроксистеро-иддегидрогеназа, 11 в-гидроксилаза).

• Идиопатическая надпочечниковая гиперан­
дрогения.

• Опухоли коркового вещества надпочечни­
ков (редко).

Смешанная яичниково-надпочечниковая гиперандрогения.

Синдром поликистозных яичников

Синдром ПКЯ представляет собой заболева­ние, для которого характерны различные вари­анты поражения яичников и большое разнообра­зие клинических проявлений. Так, у 50% паци­енток с синдромом ПКЯ отмечается ожирение, а у 30—60% — резистентность к инсулину. Это го­ворит о том, что, несмотря на изменения яични­ков, которое и является основанием для диагно­за синдрома П КЯ, речь идет о другом заболевании как причине этих изменений. Термин «поликис-

тозные яичники» ошибочен, так как речь идет об увеличении числа примордиальных и вторичных фолликулов, а не о кистах, поэтому с патофизи­ологической точки зрения это скорее полифол­ликулярный синдром.

Для клинической картины синдрома ПКЯ ха­рактерны:

• гиперандрогения и гирсутизм, угревая сыпь, себорея, алопеция;

• избыточная масса тела (ожирение, резистент­ность к инсулину);

• увеличенные поликистозные яичники.
Сочетание этих признаков явилось основани­
ем для другого названия синдрома — PCOS-HAIR
(синдром ПКЯ, гиперандрогении и резистент­
ности к инсулину). Заболевание развивается у
девушек в возрасте от 13 до 16 лет, у которых
уже отмечаются избыточная масса тела и легкие
гирсутические изменения, угри, а также анову-
ляторная олиго- или аменорея (рис. 5-33—5-36).

Патогенез синдрома ПКЯ

Важнейшим признаком синдрома ПКЯ, опре­деляющим все остальные симптомы, является ги­перандрогения различного происхождения. У большинства девушек с этим синдромом отмеча­ется функциональная яичниковая гиперандроге­ния, которая обусловлена избыточной продукцией тестостерона и андростендиона клеток тека. Эти гормоны стимулируют активность волосяных фол­ликулов и сальных желез, вызывая гирсутизм, уг­ревую сыпь, себорею. Избыточная продукция ан­дрогенных гормонов яичниками имеет двоякий механизм. В результате часто наблюдающегося у этих пациенток ожирения происходит повышен­ная выработка лептина адипоцитами, которая стимулирует частоту и амплитуду пульсирующей секреции ЛГ. Отношение ЛГ/ФСГ при этом обыч­но повышается до 2—5. Такая полиосциллятор-ная секреция ЛГ наряду с гиперинсулинемией, обусловленной резистентностью к инсулину, уси­ливает секрецию тестостерона и андростендиона клетками тека. ЛГ и инсулин при сочетанном введении могут вызвать увеличение яичников, количества фолликулов и изменения, характер­ные для синдрома ПКЯ. В результате хроничес­кой стимуляции ЛГ происходит увеличение ко­личества фолликулов. Под влиянием андрогенных гормонов фолликулы персистируют и атрезиру-ются позже, что приводит к фиброзу и утолще­нию белочной оболочки. Этот процесс усугубля­ется под действием факторов роста, таких, как

Рис. 5-33. Типичный синдром ПКЯ у 15-летней девушки, о - выражен­ное оволосение лица, особенно в области верхней губы и щек, ог­рубение кожи и легкая угревая сыпь. Исследование гормонов: тес­тостерон 1,2 нг/мл, ДГЭАС 5,1 мкг/мл; 6 - УЗИ яичников: субкортикально расположенные фолликулы, образующие венец, и увеличение стромы свидетельствуют о синдроме ПКЯ (сопутствую­щие отклонения: андроидное ожирение, сахарный диабет II типа); в - сонограмма яичников при синдроме ПКЯ: в отличие от картины, представленной на рис. 5-37, центральные эхосигналы от яичника более выражены; субкортикально расположенные кисты являются типичными для синдрома ПКЯ морфологическими изменениями,

инсулин и ИПФР-1. У многих пациенток отме­чается также повышенная секреция 17а-гидро-ксипрогестерона клетками тека как проявление усиленной экспрессии фермента Р450с17-а. Та­кая повышенная ферментативная активность клеток тека может быть подтверждена объектив­но с помощью специальных проб (подкожное введение 100 мкг нафарелина или внутримышеч­ное введение 5000 ME с последующим опреде­лением концентрации 17а-гидроксипрогестеро-на). По-видимому, в основе этих изменений лежит генетический полиморфизм с повышени­ем активности в промоторной области гена CYP17.

Значение ожирения при синдроме поликистозных яичников

Избыточная масса тела и ожирение в детском возрасте отмечаются часто. У 70% детей избы­точная масса тела сохраняется и в дальнейшем. В отличие от подкожного жира, количество жира в органах брюшной полости строго детерминиро­вано генетически: 30% жира в теле человека обус­ловлено генетическими факторами, 30% — этно­социальными и 45% — алиментарными. У девочек с абдоминальной формой ожирения концентра­ция СССГ в крови снижена, что способствует увеличению свободной фракции тестостерона и

Рис. 5-34. Девушка 15 лет 3 мес с первичной аменореей, Мета­болическая аменорея при ожирении (андроидный тип) и гипе-ринсулинемии, Исследование гормонов: уровень гипофизарных гормонов не изменен, эстрадиол 36 пг/мл, тестостерон 0,6 нг/мл, ДГЭАС 2,7 нг/мл, Хромосомный анализ: 46.ХХ. КТ головы без осо­бенностей,

Рис. 5-35. 16-летняя девушка, турчанка по национальности с вы­раженным синдромом ПКЯ. В связи с тем что у представителей южно-европейских стран часто отмечается гипертрихоз, диагно­стика у них бывает затруднена. Однако в этом случае отмечает­ся явный гирсутизм. Видны пигментированные длинные волосы в нижней части живота и распространение роста волос на про­ксимальный отдел бедер, Отложение жира по женскому типу Уровень андрогенных гормонов в крови слегка повышен.

Рис. 5-36. Типичный вид пациентки с синдромом ПКЯ и ожирени­ем: отложение жира по мужскому типу, выраженные гирсутичес-кие изменения в области живота.

андростендиона. Часть этих андрогенов под вли­янием ароматазы превращается в нециклический эстрон, который повышает чувствительность ги­пофиза к гонадолиберину. Это приводит к до­полнительному выделению ЛГ, что способствует дальнейшему повышению концентрации андро­генов. В пубертатном периоде наблюдается фи­зиологическое повышение концентрации инсу­лина в крови и снижение чувствительности к нему. Эти изменения усиливаются при появле­нии резистентности к инсулину с развитием ги-перинсулинемии. Резистентность к инсулину бывает вызвана фактором некроза опухолей а (ФНО-а), который продуцируется адипоцитами, блокирует фосфорилирование инсулиновых ре­цепторов и тем самым подавляет транспорт глю­козы. При резистентности к инсулину бывает подавлена исключительно функция транспорта глюкозы, в то время как действие инсулина как липогенного фактора и митогенная функция ин­сулиновых рецепторов бывают сохранены.

Надпочечниковая типерандрогения и синдром поликистозных яичников

Блокирование фермента Р450с17-а может выз­вать как функциональную овариальную, так и над-почечниковую гиперандрогению. Примерно у 30% пациенток гиперандрогения имеет смешанный характер. Гиперандрогения приводит к преждев­ременному появлению адренархе у 45% девочек. Их относят к группе повышенного риска разви­тия синдрома ПКЯ, поэтому важное значение при­обретает ранняя диагностика и профилактика.

Само по себе ожирение не является непосред­ственной причиной синдрома ПКЯ, по-видимо­му, оно играет роль в совокупности с генетичес­кими факторами. Ожирение и гиперинсулинемия скорее являются независимыми факторами рис­ка. Инсулин, непосредственно связываясь с ре­цептором ИПФР, усиливает выработку андроге­нов клетками тека и, активируя ферменты 1-гидроксилазу и 17,20-лиазу, дополнительно уси­ливает выработку андрогенов корковым веществом надпочечников.

Молекулярно-генетические механизмы синдрома поликистозных яичников

Молекулярно-генетическая картина синдрома ПКЯ неоднородна. Возможны как генетический полиморфизм с активацией ферментов, индуциру­емых геном CYP17, так и гетерозиготные мутации.

Однако для возникновения полной картины синд­рома, помимо гиперандрогении, необходимы до­полнительные факторы, в частности резистентность к инсулину и ожирение, что чаще наблюдается при семейном анамнезе, отягощенном сахарным диа­бетом II типа, резистентностью к инсулину, овари-альной или надпочечниковой гиперандрогенией.

Типичные клинические проявления синдрома ПКЯ:

• Данные осмотра:

• часто избыточная масса тела (И МТ более 26);

• абдоминальная форма ожирения (отношение размера талии к размеру бедер более 0,85).

• Сонографические признаки. Поликистозные яичники, наибольший размер яичника более 30 мм, объем яичника более 8 мл, площадь поверхности яичника более 5,5 см², более 10 фолликулов диаметром 2—8 мм в субкортикаль­ной зоне, гиперэхогенность стромы. Диффе­ренциальную диагностику проводят с мульти-фолликулярным синдромом, для которого характерны увеличение яичника более 30 мм и разбросанные по всей паренхиме фоллику­лы разных размеров (рис. 5-37 и 5-38).

• Исследование гормонов. Тестостерон более 0,5 нг/мл, ДГЭАС более 3,4 мкг/мл, СССГ менее 30 ммоль/мл (или менее 10 нг/мл), пролактин у 40% пациенток на уровне верхней границы нормы или повышен (более 12 нг/мл), уро­вень ЛГ повышен, ФСГ снижен, отношение ЛГ/ФСГ более 2.

• Лабораторные данные. У пациенток с ги перин-сулинемией при пробе на толерантность к глю­козе (прием внутрь 75 г глюкозы) отмечается более чем 6-кратное повышение уровня инсу­лина в крови.

• Дислипопротеинемия.

Синдром ПКЯ представляет собой не изоли­рованное поражение яичников, а часто глубо­кие метаболические нарушения, затрагивающие многие органы и системы. Это заболевание се­рьезно сказывается на состоянии девушки в це­лом и может стать причиной бесплодия, если его не диагностировать и не начать лечить вов­ремя.

Лечение синдрома поликистозных яичников

Лечение должно быть направлено на устране­ние различных биохимических нарушений. При-

Рис. 5-37. Типичный поликистозный яичник: субкортикально рас­положенные фолликулярные кисты, гиперэхогенная строма,

чиной обращения к врачу девушек и молодых женщин чаще бывают нарушение менструально­го цикла, гирсутизм, угри, себорея и алопеция. В более старшем возрасте на первый план высту­пают первичное и вторичное бесплодие.

Цель лечения: • Устранение гиперандрогении:

• Подавление секреции андрогенов надпочеч­никами с помощью дексаметазона (0,25—0,5 мг/сут) или преднизолона (2,5—5 мг/сут).

• Подавление активности яичников и устра­нение функциональной овариальной гипе­рандрогении. С этой целью назначают перо-ральные контрацептивы, особенно с анти-андрогенным действием; они подавляют избыточную секрецию овариальных андро­генов и ЛГ. Положительной стороной перо-ральных контрацептивов является не только их прямое влияние на гипофиз и яичники, но и повышение уровня СССГ, вызываемое этинилэстрадиолом, и дополнительное по­давление активности андрогенов в результа­те блокады андрогенных рецепторов. Наи­более действенными препаратами являются ципротерона ацетат, диеногест, дроспиренон и хлормадиноацетат. Совсем юным пациен­ткам, которые не желают принимать перо-ральные контрацептивы или которым их применение противопоказано, в качестве альтернативы назначают конъюгированные эстрогены в комбинации с ципротерона аце­татом.

Рис. 5-38. Мультифолликулярный яичник, Типичные изменения: от­ношение ФСГ/ЛГ больше 2, низкий уровень эстрадиола, на со-нограмме множественные фолликулы по всему яичнику.

• Устранение гиперинсулинемии:

• Назначают лечение, направленное на умень­шение избыточной массы тела. Добиться это­го очень важно, но не просто. Лечение тре­бует концентрации воли пациентки, а также настойчивости от врача и включает поведен­ческую и групповую терапию. Поскольку, не­смотря на лечение, пациенткам часто не уда­ется уменьшить массу тела или она умень­шается незначительно, рекомендуют целый комплекс мер: уменьшение энергетической ценности рациона за счет снижения содер­жания жира, ограниченное употребление сладкого, преимущественное употребление сложных углеводов, диетических смесей. Ре­комендуют занятия видами спорта, требую­щими большой выносливости (ходьба, бег трусцой, велосипедные прогулки, катание на роликах). Необходимо, чтобы 3—4 ч в неде­лю пациентки занимались аэробикой, при этом желательно, чтобы ЧСС достигала 110— 130 в минуту и «еще можно было говорить друг с другом». При отсутствии достаточной мотивации и нарушениях пищевого поведе­ния показана психотерапия.

• Медикаментозное лечение гиперинсулинемии. Накоплен опыт применения акарбозы (эн-теральный ингибитор дисахаридазы) в дозе 50—100 мг 3 раза в день. К побочным эффек­там препарата относится метеоризм. Для по­вышения чувствительности тканей к инсули­ну назначают метформин в дозе 500—800 мг

1—3 раза в день после еды. Однако препарат имеет существенный недостаток — он вызы­вает гипогликемию. Новые возможности от­крывает применение троглитазона (розигли-тазон). Лечение этим препаратом следует проводить под контролем опытного диабе-толога. С помощью метформина удается до­биться значительного снижения уровня ин­сулина в сыворотке крови и выработки андрогенов яичниками. * Нормализация обмена веществ. В основе мер, направленных на нормализацию обмена ве­ществ, лежит питание, способствующее умень­шению жира в организме. При семейных фор­мах нарушения обмена веществ, таких, как семейная гиперхолестеринемия и гипертриг-лицеридемия, показано применение клофиб-рата, статинов или холестирамина. Своевременная диагностика и лечение синд­рома ПКЯ имеют важное значение для профи­лактики серьезных последствий в отдаленном периоде, в частности метаболического синдрома, сахарного диабета II типа, сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний (инфаркт миокарда, инсульт), а также рака эндометрия и молочной железы. Частота этих заболеваний у пациентов с синдром ПКЯ повышена. Консер­вативное лечение следует продолжать до тех пор, пока не нормализуется уровень андрогенов в кро­ви и не исчезнут другие функциональные нару­шения. Только при таком условии можно до­биться восстановления фертильности или по­вышения шансов пациентки забеременеть в будущем.

Гипертекоз

Эта форма синдрома ПКЯ характеризуется уп­лотнением и утолщением текаслоя, уменьшени­ем количества субкортикальных фолликулов. Уровень андрогенов более высокий, поэтому гир-сутизм и вирилизация выражены в большей сте­пени.

Адреногенитальный синдром

Под АГС понимают ряд врожденных наруше­ний активности ферментов коркового вещества надпочечников, которые участвуют в синтезе кор-тизола, андрогенов и альдостерона (рис. 5-39). Дефект фермента вызывает компенсаторную ги­пертрофию коркового вещества надпочечников (врожденная гиперплазия надпочечников) и уси-

ление синтеза андрогенов и предшественников кортизола. Недостаточность фермента часто бы­вает неполной, поэтому клинические проявления и возраст, в котором они появляются, подверже­ны значительным колебаниям.

Наиболее часто наблюдается недостаточность:

• 21-гидроксилазы;

• Зв-гидроксистероиддегидрогеназы;

• llв-гидроксилазы (см. гл. 7, с. 213).

Недостаточность 21-гидроксилазы

Недостаточность 21-гидроксилазы наследуется по аутосомно-рецессивному типу и наблюдается одинаково часто у мужчин и женщин. Различают 3 формы недостаточности 21-гидроксилазы в за­висимости от степени ее выраженности:

• классическую (см. гл. 7);

• постпубертатную;

• скрытую (признаки гиперандрогении отсут­ствуют или они слабо выражены).

При классической форме недостаточности 21-гидроксилазы после рождения девочки отмеча­ются признаки вирилизации и происходит мас­кулинизация наружных половых органов. Эта форма может сопровождаться синдромом потери соли или протекать без него (см. гл. 7).

Постпубертатная форма или АГС с поздним на­чалом бывает причиной гиперандрогении у 6% девочек. К его симптомам относятся:

• преждевременное адренархе;

• опережение костного возраста;

• гирсутизм;

• угри и себорея;

• алопеция;

• гипертрофия клитора;

• малый рост;

• нерегулярный менструальный цикл;

• аменорея и бесплодие.

Эта форма АГС встречается в Центральной Европе с частотой 1:1000, при этом каждый че­тырнадцатый житель является гетерозиготным носителем гена этого синдрома. Эндокринные расстройства при АГС с поздним началом:

• Концентрация ДГЭАС на уровне верхней гра­ницы нормы или отчетливо повышена.

• Концентрация тестостерона нормальная или повышена.

• Кортизол: нормальный базальный уровень, после введения АКТГ иногда снижается.

• Базальный уровень 17-гидроксипрогестерона обычно слегка повышен, при пробе с АКТГ (250 мкг АКТГ внутривенно) повышается бо-

Рис. 5-39. Схема биосинтеза стероидных гормонов и недостаточность отдельных ферментов.

лее чем на 2,5 нг/мл через 60 мин после вве­дения.

Диагностика при АГС с поздним началом: • Проба с АКТГ (гетерозиготный тест Кнорра):

• в фолликулярную фазу менструального цик­ла утром определяют базальный уровень 17-гидроксипрогестерона и кортизола, вводят 250 мкг АКТГ (1 ампула синактена внутри­венно) и через 60 мин вновь определяют уро­вень указанных гормонов. Патологическим считается повышение уровня 17-гидрокси-прогестерона более чем на 2,5 нг/мл;

• молекулярно-генетическая диагностика му­тации гена 21-гидроксилазы.

Важность диагностики АГС заключается в том, что пациентки с этим синдромом нуждаются в продолжительном лечении глюкокортикоидами (преднизолон или дексаметазон). Правда, у не­большой части пациенток уровень андрогенов со временем нормализуется самостоятельно. Иден­тификация пациенток, гетерозиготных по АГС, имеет важное значение и для восстановления в дальнейшем фертильности. При консультирова­нии супружеской пары целесообразно супругу также рекомендовать гетерозиготный тест, чтобы выяснить, является ли он носителем патологи­ческого гена, что важно для прогнозирования степени риска АГС у будущего ребенка. В насто­ящее время также имеется возможность с помо­щью генетического анализа исключить точковые мутации гена 21-гидроксилазы.

Лечение АГС заключается в назначении глю-кокортикоидов. Выбор препарата и его доза за-

висят от того, нарушена ли секреция кортизола, чего, однако, при АГС с поздним началом обыч­но не наблюдается.

При ненарушенной секреции кортизола на­значают дексаметазон в дозе 0,25—0,5 мг/сут или преднизолон по 2,5—5 мг/сут (кортизол облада­ет менее выраженной супрессионной активнос­тью).

Недостаточность Зв-гидроксистероиддегидрогеназы

При этом дефекте нарушено превращение пред­шественника гормона Д-5 вД-4. Клинические про­явления заболевания напоминают недостаточность 21-гидроксилазы. Исследование гормонов:

• Уровень тестостерона часто повышен, уровень андростендиона повышен.

• Уровень ДГЭАС соответствует верхней грани­це нормы или повышен.

• Уровень кортизола нормальный.

• Уровень 17-гидроксипрогестерона нормаль­ный, даже после введения АКТГ.

• Базальный уровень 17-гидроксипрегненолона соответствует верхней границе нормы или по­вышен, после введения АКТГ резко повышен (20-40 нг/мл).

Диагностическое значение имеет отношение 17-гидроксипрегненолон/17-гидроксипрогесте-рон, которое при недостаточности ЗВ-гидрокси-стероиддегидрогеназы имеет нормальное значе­ние или слегка повышено, а после введения АКТГ (250 мкг внутривенно) превышает 8.

Лечение заключается в длительном назначе­нии дексаметазона для подавления функции кор­кового вещества надпочечников.

Андрогенпродуцирующие опухоли

Андрогенпродуцирующие опухоли яичников

Андрогенпродуцирующие опухоли яичников составляют 5—10% всех опухолей яичников и при­мерно 10% солидных раков яичника. К наиболее частым формам относятся опухоли из клеток Сер-толи и Лейдига и лютеома.

• Опухоли из клеток Сертоли и Лейдига (арре-нобластома, или андробластома) продуциру­ют преимущественно тестостерон, реже анд-ростендион. Макроскопически эти опухоли неотличимы от неизмененной ткани яичника и диагностируются при микроскопическом ис­следовании.

• Лютеома продуцирует в основном прогесте­рон, но может вырабатывать также тестосте­рон.

Опухоли надпочечников

Для опухолей надпочечника характерны вы­раженные признаки гиперандрогении и повышен­ный уровень ДГЭАС (более 7 мкг/мл). Для диаг­ностики, помимо УЗИ, часто выполняют также КТ или МРТ (рис. 5-40). Лечение этих опухолей, как правило, хирургическое.

Диагностика. Повышение уровня тестостеро­на более 1,5—2 нг/мл и ДГЭАС более 7 мкг/мл позволяет заподозрить опухоль надпочечников.

Если пробы с АКТГ, ХГ или дексаметазоном оказываются неинформативными, для уточнения диагноза берут пробы крови путем селективной катетеризации правой и левой яичниковой вен и правой и левой почечных вен и определяют в них уровень тестостерона, ДГЭАС, андростен-диона.

Лечение гирсутизма

Лечение при усиленном оволосении тела под­бирается в зависимости от вызвавшей его причи­ны и проводится в несколько этапов.

В первую очередь следует устранить избыток андрогенных гормонов в крови проведением мер, направленных на лечение основного заболевания. Действие кортикостероидных гормонов на кожу незначительное, поэтому они для лечения гирсу­тизма непригодны. Выраженный лечебный эф­фект при угрях и себорее оказывают антиандро-генные препараты, которые блокируют рецепторы к андрогенам. Их можно сочетать с этинилэстра-диолом, который дает себостатический эффект и уменьшает выраженность себореи. Сочетая перо-ральные контрацептивы с этинилэстрадиолом и прогестагенами, оказывающими антиандрогенное действие, можно добиться подавления секреции гонадотропинов, а следовательно, и секреции ан-дрогенов, и блокады рецепторов к андрогенам.

Рис. 5-40. Рак надпочечника у девушки 15 лет 6 мес, у которой в течение короткого промежутка времени появились выраженный гирсу-тизм, угревая сыпь и огрубел голос. Исследование гормонов: тестостерон 6,58 нг/мл, ДГЭАС 22,08 нг/мл, андростендион 7,4 нг/мл. На сонограммах выявлена неоперабельная солидная опухоль, содержащая кисту Была проведена химиотерапия, а - поперечный срез; б - продольный срез.

Такая терапия приводит к некоторому замедле­нию роста волос, уменьшению их пигментации, а также уменьшению диаметра волос и плотнос­ти их роста. Однако эффективность терапии су­щественно зависит от концентрации и антианд-рогенной активности прогестагенного препарата. Так, при применении ципротерона ацетата, об­ладающего наибольшей активностью, в дозе 2 мг/ сут в течение 9 мес обратное развитие гирсутиз­ма наблюдалось у 25% пациенток. У многих па­циенток, у которых признаки гирсутизма после лечения в таком режиме сохраняются, дозу цип­ротерона ацетата можно увеличить. Так, если ба­зисная терапия проводится пероральными кон­трацептивами в сочетании с этинилэстрадиолом в дозе 35 мкг/сут и ципротерона ацетатом в дозе 2 мг/сут (например Диане 35), то дополнительно можно назначить от 50 до 100 мг ципротерона ацетата (напр

Дата добавления: 2014-12-11 | Просмотры: 4223 | Нарушение авторских прав