АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Индинавир


Таблица 308.25. Антиретровирусные средства, применяемые для лечения ВИЧ-инфекции


 

Препарат Показания Доза при монотерапии Доза в комби­нации с други­ми препаратами Эффективность Побочные эффекты
Ингибиторы обратной транскриптазы
Зидову-Дин Число лимфоцитов CD4 < 200 мюГ1 100мг каждые 4ч 200мг каждые 8ч Испытание с участием 282 больных СПИДом: при применении плаце­бо — 19 летальных исходов, при применении зидовудина — 1 Анемия, ней-тропения, мио-патия, лактаци-доз, гепатомега-
  Число лимфоцитов CD4 < 500 мюГ1 1 00 мг каждые 4ч 200 мг каждые 8ч Более медленное прогрессирование ВИЧ-инфекции (по данным испы­таний с участием 2051 ВИЧ-инфи­цированного) лия, жировая дистрофия пе­чени, головная боль, тошнота
  ВИЧ-инфекция у бере­менных: для профилак­тики внутриутробного заражения и заражения во время родов Мать: до начала родовой деятельности — 100 мг 5 раз в сутки, после нача­ла родовой деятельно­сти — 2 мг/кг в/в в тече­ние 1 ч, затем, до пережа- Лечение ВИЧ-инфицированных матерей с числом лимфоцитов CD4 >200 мюГ1 зидовудином внутрь, начатое на 14 — 34-й неделе беременности, в/в введение зидову­дина во время родов, зидовудин  
    тия пуповины, — 1 мг/кг/ч в/в. Новорожденный: 2 мг/кг внутрь каждые 6 ч или 1,5 мг/кг в/в в течение 30 мин каждые 6 ч, лече- внутрь новорожденным в течение 6 нед снижают риск заражения ре­бенка на 67,5% — с 25,5 до 8,3% (по данным испытаний с участием 363 ВИЧ-инфицированных жен­щин)  
    ние начинают не позднее чем через 12ч после родов    
Дидано-зин В виде монотерапии или в комбинации с зи- Для поддержания опти­мального рН желудочного Испытание с участием 913 ВИЧ-ин­фицированных, ранее лечившихся Острый пан­креатит, нейро-
  довудином: число лим­фоцитов CD4 < 500 мюГ1 содержимого принимают > 2 таблеток натощак зидовудином: монотерапия дидано-зином превосходит монотерапию зидовудином. Испытание с участи- патия, измене­ние биохимиче­ских показате-
Вес > 60 кг: 200 мг 2 раза в сутки

200мг 2 раза в ем 1067 ВИЧ-инфицированных, ра- лей функции
сутки нее не лечившихся зидовудином, с печени

Вес < 60 кг: 125 мг 2 раза в 125мг 2 раза в сутки сутки

числом лимфоцитов CD4 200— 500 мкл~: монотерапия диданози-ном превосходит монотерапию зи­довудином и сопоставима с лечени­ем комбинацией зидовудина с дида-нозином или зидовудина с зальци-табином

Зальцита- В комбинации с зидову- 0,75 мг 3 раза в сутки бин дином: число лимфоци- тов CD4 < 500 мюГ1. Монотерапия: лечение поздних стадий ВИЧ-инфекции в случае не­эффективности или не­переносимости зидову­дина

0,75мг Зраза в Лечение, начатое с зальцитабина, Нейропатия,
сутки в комби- по клинической эффективности ус- острый пан-
нации с зидову- тупает лечению, начатому с зидову- креатит, лакта-
дином дина. На поздних стадиях ВИЧ-ин- цидоз, гепато-

фекции зальцитабин, назначаемый мегалия, жиро-при непереносимости зидовудина, вая дистрофия по эффективности сопоставим с ди- печени, язвы на данозином. У ВИЧ-инфицирован- слизистой рта ных с числом лимфоцитов CD4 < 350 мкл"1 и у больных СПИДом зальцитабин в сочетании с зидовудином более эффективен, чем монотерапия зидовудином

Вес > 60 кг: 40 мг 2 раза в сутки Вес < 60 кг: 30 мг 2 раза в сутки
Ставудин Поздние стадии ВИЧ-инфекции у взрослых при неэффективности или непереносимости других антиретровирус-ных средств

40 мг 2 раза в Испытание с участием 359 ВИЧ-ин- Нейропатия,
сутки фицированных, исходно получав- острый пан-

ших зидовудин > 24 нед: в течение креатит
30 мг 2 раза в 12 нед после замены зидовудина на
СуТКИ ставудин число лимфоцитов CD4

повысилось на 22 мкл"1, а на фоне

продолжения лечения зидовудином

снизилось на 22 мкл~


Таблица 308.25. Окончание

 

Препарат Показания Доза при монотерапии Доза в комби­нации с други­ми препаратами Эффективность Побочные эффекты
Ламиву- Четких показаний нет Не рекомендован в каче- 1 50 мг 2 раза в Испытание с участием ВИЧ-инфи- Нейропатия,
дин стве монотерапии; утвер- сутки цированных, принимавших острый пан-
жден только в комбина-   (477 больных) и не принимавших креатит
ции с зидовудином   (495 больных) ранее зидовудин: ле-
    чение комбинацией ламивудина с
    зидовудином в течение 24 нед при-
    вело к повышению числа лимфоци-
    тов CD4 на 10—50 мкл"1, тогда как
    на фоне монотерапии зидовудином
    число лимфоцитов CD4 не измени-
    лось. В первой группе было на 54%
    меньше случаев развития СПИДа и
    смертельных исходов
Делавир- Не рекомендован в каче- 400 мг 3 раза в Сыпь, измене-
дин стве монотерапии сутки ние биохимиче-
    ских показате-
    лей функции
    печени
Невира- Появление признаков 200 мг 1 раз в сутки в те- 200 мг 2 раза в В комбинации с нуклеозидными Сыпь, измене-
пин прогрессирования чение 2 нед, затем 200 мг сутки ингибиторами обратной транскрип- ние биохимиче-
ВИЧ-инфекции, в ком- 2 раза в сутки   тазы повышает уровень лимфоци- ских показате-
бинации с нуклеозид-   тов CD4 и снижает концентрацию лей функции
ными ингибиторами   вирусной РНК печени
обратной транскри-    
птазы    
Ингибиторы протеазы ВИЧ    
Саквина- Поздние стадии 600 мг каждые 8 ч 600 мг каждые В комбинации с зальцитабином вы- Тошнота
вир ВИЧ-инфекции зывает наиболее выраженное повы-
    шение уровня лимфоцитов CD4 и
    снижение концентрации вирусной
    РНК. При лечении комбинацией
    этих препаратов появление призна-
    ков СПИДа и летальные исходы от-
    мечаются на 50% реже, чем при мо-
    нотерапии каждым из них
Ритона- 600 мг 2 раза в сутки 600 мг 2 раза в Испытание с участием ВИЧ-инфи- Тошнота, боль в
вир сутки цированных с числом лимфоцитов животе, измене-
    CD4 ниже 100 мкл"1 (медиана про- ние сывороточ-
    должительности лечения — 6 мес): ных концентра-
    использование ритонавира привело ций других пре-
    к снижению числа летальных исхо- паратов, напри-
    дов и случаев прогрессирования мер саквинави-
    ВИЧ-инфекции с 34 до 1 7% ра
Индина- ВИЧ-инфекция у 800 мг каждые 8 ч 800 мг каждые В комбинации с зидовудином и ла- Мочекаменная
вир взрослых 8 ч; в сочетании мивудином повышает уровень лим- болезнь, повы-
  с невирапи- фоцитов CD4 на 100 мкл" и снижа- шение уровня
  ном — 1000 мг ет концентрацию вирусной РНК на непрямого би-
  каждые 8 ч; в 2 порядка лирубина в сы-
  сочетании с де- воротке
  лавирдином —  
  400—600 мг ка-  
  ждые 8ч  
Нелфина- Число лимфоцитов 750 мг 3 раза в сутки 750 мг 3 раза в В комбинации со ставудином сни- Понос
вир CD4 < 200 мкл"1 при сутки жает концентрацию вирусной РНК
непереносимости дру-   на 2 порядка
гих ингибиторов про-    
теазы ВИЧ    

 

Глава 308

снижена сывороточная концентрация эритропоэтина, то может быть эффективен эпоэтин а в начальной дозе 100 МЕ/кг в/в или п/к 3 раза в неделю. Макроцитарная ане­мия, вызываемая зидовудином, не связана с дефицитом ви­тамина В12 или фолиевой кислоты и не поддается лечению этими витаминами. Возможно также развитие нейтропении и тромбоцитопении, особенно на поздних стадиях ВИЧ-ин­фекции. На фоне лечения зидовудином довольно часто раз­вивается миопатия, проявляющаяся слабостью и атрофией проксимальных мышц. Возможно, она частично обусловле­на тем, что зидовудин способен прочно связываться с мито-хондриальной ДНК-полимеразой у. Иногда отмечается по­вышение активности КФК, также вызванное, по-видимому, поражением митохондрий. Полагают, что это поражение ле­жит в основе и некоторых кардиомиопатий, и жировой дис­трофии печени с лактацидозом, возникающих при лечении зидовудином. У некоторых больных, особенно у негров, зи­довудин вызывает посинение ногтей. В экспериментах на грызунах зидовудин в очень высоких дозах повышал риск рака влагалища. Кроме того, введение высоких доз препара­та беременным самкам увеличивало риск солидных опухо­лей у их потомства (во взрослом возрасте). Однако повыше­ния частоты злокачественных опухолей у ВИЧ-инфициро­ванных, принимавших зидовудин, не отмечено. Для выяв­ления побочных эффектов зидовудина показано регулярное обследование, которое в течение первого месяца лечения проводят не реже чем один раз в две недели, а затем — один раз в месяц.

Большие сложности возникли в связи с появлением штам­мов ВИЧ, устойчивых к зидовудину. Обычно такая устойчи­вость развивается не ранее чем через 6 мес после начала ле­чения этим препаратом, но в некоторых случаях устойчивые штаммы ВИЧ выявляются уже в конце острой лихорадоч­ной фазы. На поздних стадиях ВИЧ-инфекции устойчивость к зидовудину развивается наиболее быстро, поскольку по­вышение скорости репродукции вируса на этих стадиях уве­личивает вероятность мутаций. Устойчивость к зидовудину обусловлена мутациями гена обратной транскриптазы. В на­стоящее время известно пять таких мутаций: в 41 -м кодоне с заменой метионина на лейцин, в 67-м кодоне с заменой ас-партата на аспарагин, в 70-м кодоне с заменой лизина на ар­гинин, в 215-м кодоне с заменой треонина на тирозин и в 219-м кодоне с заменой фенилаланина или лизина на глута-мин. Устойчивость к зидовудину не сопряжена с развитием устойчивости к диданозину и зальцитабину, однако после монотерапии зидовудином эффективность других нуклео-зидных ингибиторов обратной транскриптазы часто снижа­ется. Развитие устойчивости к зидовудину ограничивает воз­можность применения длительной монотерапии этим пре­паратом и обусловливает необходимость комбинированно­го антиретровирусного лечения.

Диданозин (2',3 -дидезоксиинозин). По данным неслепых ис­пытаний, на фоне лечения диданозином повышается число лимфоцитов CD4 и снижается концентрация антигена р24 в сыворотке. Однако основанием для лицензирования препа­рата послужили данные других контролируемых испыта­ний, которые показали, что переход на диданозин после 16-недельного (или более продолжительного) курса лече­ния зидовудином приводит к повышению числа лимфоцитов CD4 и снижению риска оппортунистических инфекций. Данные контролируемых испытаний, посвященных сравне­нию клинической эффективности зидовудина и диданози-на, противоречивы. В одном из этих испытаний показано, что на начальном этапе лечения ВИЧ-инфекции предпоч-


тительнее назначать зидовудин. Однако по результатам дру­гого испытания, в котором участвовало большее число боль­ных, лечение диданозином приводит к более выраженному увеличению продолжительности жизни и срока до развития СПИДа, чем лечение зидовудином. В настоящее время FDA рекомендует применять диданозин на первом этапе лечения ВИЧ-инфекции (при числе лимфоцитов CD4 ниже 500 мкл"1) и после длительной монотерапии зидовудином. Чаще всего диданозин применяют в комбинации с другими антиретро-вирусными средствами. Длительное лечение любыми анти-ретровирусными средствами, в том числе диданозином, при­водит к появлению устойчивых штаммов ВИЧ. Переход на лечение диданозином при развитии устойчивости к зидову­дину может вызвать появление штаммов ВИЧ, устойчивых и к диданозину. При этом у некоторых из таких штаммов час­тично восстанавливается чувствительность к зидовудину. Боль­шинство же штаммов ВИЧ, устойчивых к диданозину, ус­тойчивы и к зальцитабину.

При весе более 60 кг диданозин обычно назначают в дозе 200 мг внутрь 2 раза в сутки, при весе менее 60 кг — 125 мг внутрь 2 раза в сутки. Лучше всего препарат всасывается на­тощак при нейтральной реакции желудочного содержимо­го, поэтому диданозин выпускают в виде таблеток, содержа­щих щелочной буфер. Одновременно принимают не менее двух таблеток, например, 100 мг диданозина принимают в виде двух таблеток по 50 мг.

Побочные эффекты диданозина и зидовудина различа­ются. Диданозин чаще всего вызывает сенсорную нейропа-тию с выраженным болевым синдромом; при дозе выше 200 мг 2 раза в сутки она развивается примерно в 30% случа­ев. Для ее устранения достаточно временной отмены препа­рата с последующим его назначением в более низкой дозе. Второй по частоте побочный эффект — острый панкреатит. По данным ранних клинических испытаний, в которых ди­данозин использовали в высоких дозах, острый панкреатит возникал у 9% больных. Позднее было показано, что при бо­лее низких дозах диданозина он отмечается реже. Посколь­ку острый панкреатит — это смертельно опасное осложне­ние, больные, принимающие диданозин, должны находить­ся под постоянным наблюдением. При появлении характер­ной боли в животе, повышении активности амилазы и липа­зы сыворотки или увеличении поджелудочной железы на УЗ И диданозин отменяют. При наличии острого панкреати­та (в том числе вызванного диданозином) в анамнезе этот препарат противопоказан. Заметного угнетения кроветво­рения диданозин не вызывает, поэтому его можно назначать в сочетании с зидовудином, ганцикловиром и триметопри-мом/сульфаметоксазолом.

Зальцитабин (2',3'-дидезоксицитидин). Согласно официаль­ным рекомендациям, этот препарат назначают в виде моно­терапии при непереносимости или неэффективности зидо­вудина или в комбинации с зидовудином на начальном эта­пе лечения (когда число лимфоцитов CD4 становится ниже 500 мкл"1). Уже первые клинические испытания продемон­стрировали эффективность зальцитабина при его примене­нии на начальном этапе лечения ВИЧ-инфекции. Сравни­тельные испытания зальцитабина и зидовудина были дос­рочно прекращены, поскольку число летальных исходов при лечении зидовудином оказалось значительно выше, чем при лечении зальцитабином (59 против 33). Сравнение эф­фективности зидовудина и его комбинации с зальцитаби­ном показало, что в сочетании эти препараты вызывают бо­лее выраженное и стойкое повышение числа лимфоцитов CD4, чем монотерапия зидовудином. В соответствии с этим было рекомендовано на поздних стадиях ВИЧ-инфекции назначать зальцитабин (0,75 мг 3 раза в сутки) в сочетании с


зидовудином (200 мг 3 раза в сутки). Последующие клини­ческие испытания, проведенные в США и Европе, подтвер­дили преимущество комбинированного лечения этими пре­паратами перед монотерапией зидовудином. Основное по­бочное действие зальцитабина (как и диданозина) — нейро-патия, которая проходит после отмены препарата. Острый панкреатит при лечении зальцитабином наблюдается гораз­до реже, чем при лечении диданозином. Тем не менее при наличии панкреатита в анамнезе зальцитабин не назначают. Длительное лечение зальцитабином (как и другими нуклео-зидными ингибиторами обратной транскриптазы) приво­дит к появлению устойчивых штаммов ВИЧ. Выявлены мутации в гене обратной транскриптазы вируса, ответствен­ные за развитие устойчивости к зальцитабину: в 65-м кодоне с заменой лизина на аргинин или аспарагин, в 74-м кодоне с заменой лейцина на валин, в 69-м кодоне с заменой трипто­фана на аспартат, в 75-м кодоне с заменой валина на трипто­фан, в 184-м кодоне с заменой метионина на валин и в 215-м кодоне с заменой тирозина на цистеин. Эти же мутации иногда вызывают устойчивость к зидовудину, диданозину, ставудину и ламивудину.

Ставудин (2',3'-дидегидро-2',3'-дидезокситимидин). В на­стоящее время ставудин применяют у взрослых на поздних стадиях ВИЧ-инфекции при непереносимости или неэф­фективности других нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. По данным доклинических испытаний, ста­вудин и зидовудин имеют сходную противовирусную актив­ность. Эти же испытания продемонстрировали перекрест­ную устойчивость ВИЧ к ставудину и диданозину (механиз­мы которой пока не установлены) и синергичное действие этих препаратов. Показано также, что ставудин может ос­лаблять действие зидовудина, поэтому до завершения кли­нических испытаний назначать эти препараты в сочетании не рекомендуется. По данным незаконченных клинических испытаний, лечение ставудином приводит к повышению числа лимфоцитов CD4, снижению концентрации антиге­на р24 в сыворотке и улучшению общего самочувствия боль­ных. Исследование, проведенное среди 359 ВИЧ-инфици­рованных, проходивших курс лечения зидовудином, пока­зало, что после замены этого препарата на ставудин число лимфоцитов CD4 повысилось в среднем на 22 мкл"1, в то время как в группе больных, продолжавших получать зидо­вудин, этот показатель снизился в среднем на 22 мкл"1. В отличие от зидовудина ставудин не вызывает выраженного угнетения кроветворения. Его основные побочные эф­фекты — нейропатия и повышение активности АлАТ сыво­ротки.

Ламивудин (2 ',3 '-дидезокси-3 '-тиацитидин). Хотя этот препа­рат часто применяют в разных сочетаниях, официально он одобрен только в комбинации с зидовудином. Отсутствие четкой формулировки показаний к применению ламивуди-на отражает возрастающую сложность оценки эффективно­сти каждого отдельного препарата и их сочетаний во всевоз­можных клинических ситуациях. Комбинация ламивудина с зидовудином по антиретровирусной активности in vitro превосходит другие сочетания нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы и многими специалистами при­знается наиболее эффективной. Это может быть обусловле­но повышенной чувствительностью к зидовудину штам­мов ВИЧ, устойчивых к ламивудину (мутация в 184-м кодо­не с заменой метионина на валин). Другой причиной могут быть меньшее число ошибок в процессе обратной транс­крипции и, соответственно, низкая генетическая изменчи­вость некоторых штаммов ВИЧ, устойчивых к ламивудину, что снижает вероятность развития устойчивости к обоим препаратам. У больных, получавших ламивудин в комбина-


 

 

ВИЧ-инфекция и СПИД

ции с зидовудином, число лимфоцитов CD4 было на 40— 70 мл"1 выше, чем у больных, получавших монотерапию. По мнению многих специалистов, эта комбинация препаратов, возможно, в сочетании с одним из ингибиторов протеазы ВИЧ (см. ниже), должна рассматриваться как основная на начальном этапе антиретровирусного лечения. Однако эта точка зрения пока не доказана. Основные побочные эффек­ты ламивудина — нейропатия и острый панкреатит, но обыч­но больные переносят этот препарат лучше, чем другие нук-леозидные ингибиторы обратной транскриптазы. Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. Пре­параты этой группы подавляют активность обратной транс­криптазы по механизму аллостерической регуляции. Они проявляют антиретровирусную активность в наномоляр-ных концентрациях, однако активны только в отношении ВИЧ-1 (но не в отношении ВИЧ-2) и при использовании в виде монотерапии быстро приводят к появлению устойчи­вых штаммов. В настоящее время разрешены к применению два препарата этой группы — невирапин и делавирдин. Со­гласно официальным рекомендациям, невирапин в комби­нации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскрип­тазы назначают взрослым при появлении клинических и иммунологических признаков прогрессирования ВИЧ-ин­фекции. Делавирдин одобрен к применению для лечения ВИЧ-инфекции в комбинации с другими антиретровирус-ными средствами. Основные побочные эффекты этих пре­паратов — пятнисто-папулезная сыпь (проходит самостоя­тельно и не требует отмены препарата) и повышение актив­ности печеночных ферментов. Для снижения вероятности развития сыпи невирапин рекомендуется назначать в дозе 200 мг 1 раз в сутки в течение двух недель с последующим пе­реходом на 200 мг 2 раза в сутки. Комбинация ненуклеозид-ных и нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы вызывает несколько более выраженные и стойкие повыше­ние числа лимфоцитов CD4 и снижение концентрации ви­русной РНКв сыворотке, чем только нуклеозидные ингиби­торы. Возможно, в будущем эти препараты будут широко использоваться в сочетании с нуклеозидными ингибитора­ми обратной транскриптазы и ингибиторами протеазы ВИЧ. Ингибиторы протеазы ВИЧ. Внедрение в практику сакви-навира, ритонавира, индинавира и нелфинавира позволило значительно изменить подходы к лечению ВИЧ-инфекции. В отличие от ингибиторов обратной транскриптазы, кото­рые действуют не только на этот фермент, но и на ДНК-по-лимеразу клетки-хозяина, ингибиторы протеазы ВИЧ обла­дают высокоселективным действием. Поскольку ингибито­ры протеазы ВИЧ проявляют антиретровирусную активность в наномолярных концентрациях, они вызывают меньше по­бочных эффектов, чем нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. Монотерапия ингибиторами протеазы ВИЧ быстро приводит к развитию устойчивости к этим препара­там, поэтому их используют только в комбинации с другими антиретровирусными средствами.

Саквинавир. Это первый разрешенный к применению пре­парат данной группы. Клинические испытания с участием ВИЧ-инфицированных, не принимавших зидовудин или прервавших лечение этим препаратом, показали, что сакви-навир в комбинации с зальцитабином вызывает более выра­женные повышение числа лимфоцитов CD4 и снижение концентрации вирусной РНК в сыворотке, чем каждый пре­парат в отдельности. В ходе наблюдения за группой ВИЧ-инфицированных (в течение 500 сут) показано, что при ле­чении комбинацией саквинавира и зальцитабина риск по­явления признаков СПИДа или смерти существенно ниже,


 

Глава 308

чем при монотерапии. Так, признаки СПИДа при лечении комбинацией препаратов появились у 15% больных, при монотерапии залыгитабином — у 27% и при монотерапии саквинавиром — у 24%. В настоящее время саквинавир в со­четании с нуклеозидными ингибиторами обратной транс-криптазы одобрен к применению на поздних стадиях ВИЧ-инфекции. Устойчивость вируса к саквинавиру обнаружена у 45% ВИЧ-инфицированных. Описаны мутации гена про-теазы ВИЧ-1, ответственные за развитие этой устойчивости: в 90-м кодоне с заменой лейцина на метионин и в 48-м кодо-не с заменой глицина на валин. Поскольку устойчивость к саквинавиру обычно не сочетается с устойчивостью к инди-навиру или ритонавиру, лечение комбинациями ингибиторов протеазы ВИЧ может быть более эффективным, чем моноте­рапия. Однако применение этих препаратов в сочетании мо­жет нарушать их метаболизм, поэтому назначать их следует с осторожностью. Так, ритонавир снижает активность некото­рых изоферментов цитохрома Р450, участвующих в метабо­лизме саквинавира, поэтому при одновременном примене­нии этих препаратов сывороточная концентрация саквина­вира может непредсказуемо повышаться. Среди первых трех ингибиторов протеазы ВИЧ, одобренных к применению, са­квинавир обладает наименьшим побочным действием, но и антиретровирусная активность у него ниже. Ритонавир. Этот препарат одобрен к применению как в ви­де монотерапии, так и в сочетании с нуклеозидными инги­биторами обратной транскриптазы. Это первый ингибитор протеазы ВИЧ, клиническая эффективность которого была подтверждена в контролируемых испытаниях. В них участ­вовали 1090 ВИЧ-инфицированных с числом лимфоцитов CD4 ниже 100 мкл"1. Во время испытаний все больные про­ходили курс принятого в то время антиретровирусного лече­ния, в дополнение к которому назначали ритонавир или плацебо. При приеме ритонавира лишь у 17% больных ВИЧ-инфекция прогрессировала или наступала смерть, тогда как в контрольной группе эта величина составила 34%. Леталь­ность при приеме ритонавира снизилась с 10,1 до 5,8%. Ус­тойчивость к ритонавиру может быть обусловлена разными мутациями и обычно сочетается с устойчивостью к индина-виру. Мутация в 82-м кодоне с заменой валина на фенилала-нин служит обязательным, но недостаточным условием раз­вития устойчивости. Обнаружены и другие мутации, отве­чающие за устойчивость к ритонавиру: в 84-м кодоне с заме­ной изолейцина на валин, в 71-м кодоне с заменой аланина на валин и в 46-м кодоне с заменой метионина на изолей-цин. Ритонавир иногда вызывает тошноту, понос, боль в жи­воте и парестезию губ. Чтобы ослабить эти побочные эф­фекты, рекомендуется начинать с дозы 300 мг 2 раза в сутки с последующим ее повышением в течение 5 сут до 600 мг 2 раза в сутки. Ритонавир снижает активность некоторых изоферментов цитохрома Р450 и поэтому повышает сыво­роточные концентрации некоторых других препаратов — в частности, саквинавира, макролидов, варфарина, ондансе-трона, рифампицина, большинства антагонистов кальция, глюкокортикоидов и некоторых противоопухолевых препа­ратов, используемых для лечения саркомы Капоши. Кроме того, ритонавир повышает активность печеночной глюку-ронилтрансферазы, поэтому сывороточные концентрации препаратов, метаболизируемых с участием этого фермента, также снижаются. Таким образом, назначать ритонавир в сочетании с другими препаратами следует с крайней осто­рожностью. По антиретровирусной активности ритонавир превосходит саквинавир, но хуже переносится из-за побоч­ного действия на ЖКТ.


Индинавир. Третьим препаратом из группы ингибиторов протеазы ВИЧ стал индинавир. Он показан для лечения ВИЧ-инфекции у взрослых. Основанием для внедрения ин-динавира в практику послужили данные о значительном по­вышении числа лимфоцитов CD4 и снижении концентра­ции вирусной РНК в сыворотке на фоне лечения этим пре­паратом. Наиболее впечатляющие результаты были получе­ны при сочетании индинавира с зидовудином и ламивуди-ном. Выявлено десять мутаций, связанных с развитием ус­тойчивости к индинавиру. Показано, что штаммы ВИЧ, ус­тойчивые к этому препарату, устойчивы также к ритонавиру и в разной степени — к саквинавиру. Основные побочные эффекты индинавира — мочекаменная болезнь (у 4% боль­ных) и бессимптомное повышение уровня непрямого били­рубина в сыворотке (у 10% больных). Индинавир метаболи-зируется преимущественно в печени, поэтому при ее пора­жении (особенно при циррозе) препарат назначают в более низкой дозе. В его метаболизме участвуют те же ферменты, что и в метаболизме терфенадина, астемизола, цизаприда, триазолама и мидазолама. Поэтому во избежание чрезмер­ного седативного действия и аритмий эти препараты не сле­дует назначать вместе с индинавиром. Индинавир взаимо­действует и с другими лекарственными средствами. Так, ри-фабутин приводит к снижению, а кетоконазол — к повыше­нию концентрации индинавира в сыворотке, что требует коррекции дозы последнего. Индинавир лучше всего всасы­вается натощак, но в отличие от диданозина — при кислой реакции желудочного содержимого, поэтому при лечении комбинацией этих препаратов их нельзя принимать одно­временно. По сравнению с саквинавиром и ритонавиром индинавир обладает более выраженным антиретровирус-ным действием и вызывает меньше побочных эффектов. Нелфишвир. В марте 1997 г. нелфинавир был одобрен к при­менению для лечения ВИЧ-инфекции как у взрослых, так и у детей. Основанием послужили данные об улучшении ла­бораторных показателей на фоне лечения этим препаратом. В клинических испытаниях участвовали почти 300 ВИЧ-ин­фицированных, у которых антиретровирусное лечение до этого не проводили. Показано, что сочетание нелфинавира (750 мг 3 раза в сутки) с зидовудином и ламивудином приво­дит к снижению концентрации вирусной РНК в сыворотке в среднем на 98% и повышению числа лимфоцитов CD4 на 150 мкл"1. Клиническая эффективность препарата пока не установлена. Основной побочный эффект — понос (у 20% больных).


Дата добавления: 2015-05-19 | Просмотры: 826 | Нарушение авторских прав



1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 | 25 | 26 | 27 | 28 | 29 | 30 | 31 | 32 | 33 | 34 | 35 | 36 | 37 | 38 | 39 | 40 | 41 | 42 | 43 | 44 | 45 | 46 | 47 | 48 | 49 | 50 | 51 | 52 | 53 | 54 | 55 | 56 | 57 | 58 | 59 | 60 | 61 | 62 | 63 | 64 | 65 |



При использовании материала ссылка на сайт medlec.org обязательна! (0.007 сек.)