АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология
|
Индинавир
Таблица 308.25. Антиретровирусные средства, применяемые для лечения ВИЧ-инфекции
Препарат
| Показания
| Доза при монотерапии Доза в комбинации с другими препаратами
| Эффективность
| Побочные эффекты
| Ингибиторы обратной транскриптазы
| Зидову-Дин
| Число лимфоцитов CD4 < 200 мюГ1
| 100мг каждые 4ч 200мг каждые 8ч
| Испытание с участием 282 больных СПИДом: при применении плацебо — 19 летальных исходов, при применении зидовудина — 1
| Анемия, ней-тропения, мио-патия, лактаци-доз, гепатомега-
|
| Число лимфоцитов CD4 < 500 мюГ1
| 1 00 мг каждые 4ч 200 мг каждые 8ч
| Более медленное прогрессирование ВИЧ-инфекции (по данным испытаний с участием 2051 ВИЧ-инфицированного)
| лия, жировая дистрофия печени, головная боль, тошнота
|
| ВИЧ-инфекция у беременных: для профилактики внутриутробного заражения и заражения во время родов
| Мать: до начала родовой деятельности — 100 мг 5 раз в сутки, после начала родовой деятельности — 2 мг/кг в/в в течение 1 ч, затем, до пережа-
| Лечение ВИЧ-инфицированных
матерей с числом лимфоцитов CD4 >200 мюГ1 зидовудином внутрь, начатое на 14 — 34-й неделе беременности, в/в введение зидовудина во время родов, зидовудин
|
|
|
| тия пуповины, — 1 мг/кг/ч в/в. Новорожденный: 2 мг/кг внутрь каждые 6 ч или 1,5 мг/кг в/в в течение 30 мин каждые 6 ч, лече-
| внутрь новорожденным в течение 6 нед снижают риск заражения ребенка на 67,5% — с 25,5 до 8,3% (по данным испытаний с участием 363 ВИЧ-инфицированных женщин)
|
|
|
| ние начинают не позднее чем через 12ч после родов
|
|
| Дидано-зин
| В виде монотерапии или в комбинации с зи-
| Для поддержания оптимального рН желудочного
| Испытание с участием 913 ВИЧ-инфицированных, ранее лечившихся
| Острый панкреатит, нейро-
|
| довудином: число лимфоцитов CD4 < 500 мюГ1
| содержимого принимают > 2 таблеток натощак
| зидовудином: монотерапия дидано-зином превосходит монотерапию зидовудином. Испытание с участи-
| патия, изменение биохимических показате-
| Вес > 60 кг: 200 мг 2 раза в сутки
| 200мг 2 раза в ем 1067 ВИЧ-инфицированных, ра- лей функции сутки нее не лечившихся зидовудином, с печени
Вес < 60 кг: 125 мг 2 раза в 125мг 2 раза в сутки сутки
| числом лимфоцитов CD4 200— 500 мкл~: монотерапия диданози-ном превосходит монотерапию зидовудином и сопоставима с лечением комбинацией зидовудина с дида-нозином или зидовудина с зальци-табином
Зальцита- В комбинации с зидову- 0,75 мг 3 раза в сутки
бин дином: число лимфоци-
тов CD4 < 500 мюГ1. Монотерапия: лечение поздних стадий ВИЧ-инфекции в случае неэффективности или непереносимости зидовудина
| 0,75мг Зраза в Лечение, начатое с зальцитабина, Нейропатия, сутки в комби- по клинической эффективности ус- острый пан- нации с зидову- тупает лечению, начатому с зидову- креатит, лакта- дином дина. На поздних стадиях ВИЧ-ин- цидоз, гепато-
фекции зальцитабин, назначаемый мегалия, жиро-при непереносимости зидовудина, вая дистрофия по эффективности сопоставим с ди- печени, язвы на данозином. У ВИЧ-инфицирован- слизистой рта ных с числом лимфоцитов CD4 < 350 мкл"1 и у больных СПИДом зальцитабин в сочетании с зидовудином более эффективен, чем монотерапия зидовудином
Вес > 60 кг: 40 мг 2 раза в сутки
Вес < 60 кг: 30 мг 2 раза в сутки
| Ставудин Поздние стадии ВИЧ-инфекции у взрослых при неэффективности или непереносимости других антиретровирус-ных средств
| 40 мг 2 раза в Испытание с участием 359 ВИЧ-ин- Нейропатия, сутки фицированных, исходно получав- острый пан-
ших зидовудин > 24 нед: в течение креатит 30 мг 2 раза в 12 нед после замены зидовудина на СуТКИ ставудин число лимфоцитов CD4
повысилось на 22 мкл"1, а на фоне
продолжения лечения зидовудином
снизилось на 22 мкл~
Таблица 308.25. Окончание
Препарат Показания Доза при монотерапии
| Доза в комбинации с другими препаратами
| Эффективность Побочные эффекты
| Ламиву- Четких показаний нет Не рекомендован в каче-
| 1 50 мг 2 раза в
| Испытание с участием ВИЧ-инфи- Нейропатия,
| дин стве монотерапии; утвер-
| сутки
| цированных, принимавших острый пан-
| жден только в комбина-
|
| (477 больных) и не принимавших креатит
| ции с зидовудином
|
| (495 больных) ранее зидовудин: ле-
|
|
| чение комбинацией ламивудина с
|
|
| зидовудином в течение 24 нед при-
|
|
| вело к повышению числа лимфоци-
|
|
| тов CD4 на 10—50 мкл"1, тогда как
|
|
| на фоне монотерапии зидовудином
|
|
| число лимфоцитов CD4 не измени-
|
|
| лось. В первой группе было на 54%
|
|
| меньше случаев развития СПИДа и
|
|
| смертельных исходов
| Делавир- Не рекомендован в каче-
| 400 мг 3 раза в
| Сыпь, измене-
| дин стве монотерапии
| сутки
| ние биохимиче-
|
|
| ских показате-
|
|
| лей функции
|
|
| печени
| Невира- Появление признаков 200 мг 1 раз в сутки в те-
| 200 мг 2 раза в
| В комбинации с нуклеозидными Сыпь, измене-
| пин прогрессирования чение 2 нед, затем 200 мг
| сутки
| ингибиторами обратной транскрип- ние биохимиче-
| ВИЧ-инфекции, в ком- 2 раза в сутки
|
| тазы повышает уровень лимфоци- ских показате-
| бинации с нуклеозид-
|
| тов CD4 и снижает концентрацию лей функции
| ными ингибиторами
|
| вирусной РНК печени
| обратной транскри-
|
|
| птазы
|
|
| Ингибиторы протеазы ВИЧ
|
|
| Саквина- Поздние стадии 600 мг каждые 8 ч
| 600 мг каждые
| В комбинации с зальцитабином вы- Тошнота
| вир ВИЧ-инфекции
| 8ч
| зывает наиболее выраженное повы-
|
|
| шение уровня лимфоцитов CD4 и
|
|
| снижение концентрации вирусной
|
|
| РНК. При лечении комбинацией
|
|
| этих препаратов появление призна-
|
|
| ков СПИДа и летальные исходы от-
|
|
| мечаются на 50% реже, чем при мо-
|
|
| нотерапии каждым из них
| Ритона- 600 мг 2 раза в сутки
| 600 мг 2 раза в
| Испытание с участием ВИЧ-инфи- Тошнота, боль в
| вир
| сутки
| цированных с числом лимфоцитов животе, измене-
|
|
| CD4 ниже 100 мкл"1 (медиана про- ние сывороточ-
|
|
| должительности лечения — 6 мес): ных концентра-
|
|
| использование ритонавира привело ций других пре-
|
|
| к снижению числа летальных исхо- паратов, напри-
|
|
| дов и случаев прогрессирования мер саквинави-
|
|
| ВИЧ-инфекции с 34 до 1 7% ра
| Индина- ВИЧ-инфекция у 800 мг каждые 8 ч
| 800 мг каждые
| В комбинации с зидовудином и ла- Мочекаменная
| вир взрослых
| 8 ч; в сочетании
| мивудином повышает уровень лим- болезнь, повы-
|
| с невирапи-
| фоцитов CD4 на 100 мкл" и снижа- шение уровня
|
| ном — 1000 мг
| ет концентрацию вирусной РНК на непрямого би-
|
| каждые 8 ч; в
| 2 порядка лирубина в сы-
|
| сочетании с де-
| воротке
|
| лавирдином —
|
|
| 400—600 мг ка-
|
|
| ждые 8ч
|
| Нелфина- Число лимфоцитов 750 мг 3 раза в сутки
| 750 мг 3 раза в
| В комбинации со ставудином сни- Понос
| вир CD4 < 200 мкл"1 при
| сутки
| жает концентрацию вирусной РНК
| непереносимости дру-
|
| на 2 порядка
| гих ингибиторов про-
|
|
| теазы ВИЧ
|
|
|
Глава 308
снижена сывороточная концентрация эритропоэтина, то может быть эффективен эпоэтин а в начальной дозе 100 МЕ/кг в/в или п/к 3 раза в неделю. Макроцитарная анемия, вызываемая зидовудином, не связана с дефицитом витамина В12 или фолиевой кислоты и не поддается лечению этими витаминами. Возможно также развитие нейтропении и тромбоцитопении, особенно на поздних стадиях ВИЧ-инфекции. На фоне лечения зидовудином довольно часто развивается миопатия, проявляющаяся слабостью и атрофией проксимальных мышц. Возможно, она частично обусловлена тем, что зидовудин способен прочно связываться с мито-хондриальной ДНК-полимеразой у. Иногда отмечается повышение активности КФК, также вызванное, по-видимому, поражением митохондрий. Полагают, что это поражение лежит в основе и некоторых кардиомиопатий, и жировой дистрофии печени с лактацидозом, возникающих при лечении зидовудином. У некоторых больных, особенно у негров, зидовудин вызывает посинение ногтей. В экспериментах на грызунах зидовудин в очень высоких дозах повышал риск рака влагалища. Кроме того, введение высоких доз препарата беременным самкам увеличивало риск солидных опухолей у их потомства (во взрослом возрасте). Однако повышения частоты злокачественных опухолей у ВИЧ-инфицированных, принимавших зидовудин, не отмечено. Для выявления побочных эффектов зидовудина показано регулярное обследование, которое в течение первого месяца лечения проводят не реже чем один раз в две недели, а затем — один раз в месяц.
Большие сложности возникли в связи с появлением штаммов ВИЧ, устойчивых к зидовудину. Обычно такая устойчивость развивается не ранее чем через 6 мес после начала лечения этим препаратом, но в некоторых случаях устойчивые штаммы ВИЧ выявляются уже в конце острой лихорадочной фазы. На поздних стадиях ВИЧ-инфекции устойчивость к зидовудину развивается наиболее быстро, поскольку повышение скорости репродукции вируса на этих стадиях увеличивает вероятность мутаций. Устойчивость к зидовудину обусловлена мутациями гена обратной транскриптазы. В настоящее время известно пять таких мутаций: в 41 -м кодоне с заменой метионина на лейцин, в 67-м кодоне с заменой ас-партата на аспарагин, в 70-м кодоне с заменой лизина на аргинин, в 215-м кодоне с заменой треонина на тирозин и в 219-м кодоне с заменой фенилаланина или лизина на глута-мин. Устойчивость к зидовудину не сопряжена с развитием устойчивости к диданозину и зальцитабину, однако после монотерапии зидовудином эффективность других нуклео-зидных ингибиторов обратной транскриптазы часто снижается. Развитие устойчивости к зидовудину ограничивает возможность применения длительной монотерапии этим препаратом и обусловливает необходимость комбинированного антиретровирусного лечения.
Диданозин (2',3 -дидезоксиинозин). По данным неслепых испытаний, на фоне лечения диданозином повышается число лимфоцитов CD4 и снижается концентрация антигена р24 в сыворотке. Однако основанием для лицензирования препарата послужили данные других контролируемых испытаний, которые показали, что переход на диданозин после 16-недельного (или более продолжительного) курса лечения зидовудином приводит к повышению числа лимфоцитов CD4 и снижению риска оппортунистических инфекций. Данные контролируемых испытаний, посвященных сравнению клинической эффективности зидовудина и диданози-на, противоречивы. В одном из этих испытаний показано, что на начальном этапе лечения ВИЧ-инфекции предпоч-
тительнее назначать зидовудин. Однако по результатам другого испытания, в котором участвовало большее число больных, лечение диданозином приводит к более выраженному увеличению продолжительности жизни и срока до развития СПИДа, чем лечение зидовудином. В настоящее время FDA рекомендует применять диданозин на первом этапе лечения ВИЧ-инфекции (при числе лимфоцитов CD4 ниже 500 мкл"1) и после длительной монотерапии зидовудином. Чаще всего диданозин применяют в комбинации с другими антиретро-вирусными средствами. Длительное лечение любыми анти-ретровирусными средствами, в том числе диданозином, приводит к появлению устойчивых штаммов ВИЧ. Переход на лечение диданозином при развитии устойчивости к зидовудину может вызвать появление штаммов ВИЧ, устойчивых и к диданозину. При этом у некоторых из таких штаммов частично восстанавливается чувствительность к зидовудину. Большинство же штаммов ВИЧ, устойчивых к диданозину, устойчивы и к зальцитабину.
При весе более 60 кг диданозин обычно назначают в дозе 200 мг внутрь 2 раза в сутки, при весе менее 60 кг — 125 мг внутрь 2 раза в сутки. Лучше всего препарат всасывается натощак при нейтральной реакции желудочного содержимого, поэтому диданозин выпускают в виде таблеток, содержащих щелочной буфер. Одновременно принимают не менее двух таблеток, например, 100 мг диданозина принимают в виде двух таблеток по 50 мг.
Побочные эффекты диданозина и зидовудина различаются. Диданозин чаще всего вызывает сенсорную нейропа-тию с выраженным болевым синдромом; при дозе выше 200 мг 2 раза в сутки она развивается примерно в 30% случаев. Для ее устранения достаточно временной отмены препарата с последующим его назначением в более низкой дозе. Второй по частоте побочный эффект — острый панкреатит. По данным ранних клинических испытаний, в которых диданозин использовали в высоких дозах, острый панкреатит возникал у 9% больных. Позднее было показано, что при более низких дозах диданозина он отмечается реже. Поскольку острый панкреатит — это смертельно опасное осложнение, больные, принимающие диданозин, должны находиться под постоянным наблюдением. При появлении характерной боли в животе, повышении активности амилазы и липазы сыворотки или увеличении поджелудочной железы на УЗ И диданозин отменяют. При наличии острого панкреатита (в том числе вызванного диданозином) в анамнезе этот препарат противопоказан. Заметного угнетения кроветворения диданозин не вызывает, поэтому его можно назначать в сочетании с зидовудином, ганцикловиром и триметопри-мом/сульфаметоксазолом.
Зальцитабин (2',3'-дидезоксицитидин). Согласно официальным рекомендациям, этот препарат назначают в виде монотерапии при непереносимости или неэффективности зидовудина или в комбинации с зидовудином на начальном этапе лечения (когда число лимфоцитов CD4 становится ниже 500 мкл"1). Уже первые клинические испытания продемонстрировали эффективность зальцитабина при его применении на начальном этапе лечения ВИЧ-инфекции. Сравнительные испытания зальцитабина и зидовудина были досрочно прекращены, поскольку число летальных исходов при лечении зидовудином оказалось значительно выше, чем при лечении зальцитабином (59 против 33). Сравнение эффективности зидовудина и его комбинации с зальцитабином показало, что в сочетании эти препараты вызывают более выраженное и стойкое повышение числа лимфоцитов CD4, чем монотерапия зидовудином. В соответствии с этим было рекомендовано на поздних стадиях ВИЧ-инфекции назначать зальцитабин (0,75 мг 3 раза в сутки) в сочетании с
зидовудином (200 мг 3 раза в сутки). Последующие клинические испытания, проведенные в США и Европе, подтвердили преимущество комбинированного лечения этими препаратами перед монотерапией зидовудином. Основное побочное действие зальцитабина (как и диданозина) — нейро-патия, которая проходит после отмены препарата. Острый панкреатит при лечении зальцитабином наблюдается гораздо реже, чем при лечении диданозином. Тем не менее при наличии панкреатита в анамнезе зальцитабин не назначают. Длительное лечение зальцитабином (как и другими нуклео-зидными ингибиторами обратной транскриптазы) приводит к появлению устойчивых штаммов ВИЧ. Выявлены мутации в гене обратной транскриптазы вируса, ответственные за развитие устойчивости к зальцитабину: в 65-м кодоне с заменой лизина на аргинин или аспарагин, в 74-м кодоне с заменой лейцина на валин, в 69-м кодоне с заменой триптофана на аспартат, в 75-м кодоне с заменой валина на триптофан, в 184-м кодоне с заменой метионина на валин и в 215-м кодоне с заменой тирозина на цистеин. Эти же мутации иногда вызывают устойчивость к зидовудину, диданозину, ставудину и ламивудину.
Ставудин (2',3'-дидегидро-2',3'-дидезокситимидин). В настоящее время ставудин применяют у взрослых на поздних стадиях ВИЧ-инфекции при непереносимости или неэффективности других нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. По данным доклинических испытаний, ставудин и зидовудин имеют сходную противовирусную активность. Эти же испытания продемонстрировали перекрестную устойчивость ВИЧ к ставудину и диданозину (механизмы которой пока не установлены) и синергичное действие этих препаратов. Показано также, что ставудин может ослаблять действие зидовудина, поэтому до завершения клинических испытаний назначать эти препараты в сочетании не рекомендуется. По данным незаконченных клинических испытаний, лечение ставудином приводит к повышению числа лимфоцитов CD4, снижению концентрации антигена р24 в сыворотке и улучшению общего самочувствия больных. Исследование, проведенное среди 359 ВИЧ-инфицированных, проходивших курс лечения зидовудином, показало, что после замены этого препарата на ставудин число лимфоцитов CD4 повысилось в среднем на 22 мкл"1, в то время как в группе больных, продолжавших получать зидовудин, этот показатель снизился в среднем на 22 мкл"1. В отличие от зидовудина ставудин не вызывает выраженного угнетения кроветворения. Его основные побочные эффекты — нейропатия и повышение активности АлАТ сыворотки.
Ламивудин (2 ',3 '-дидезокси-3 '-тиацитидин). Хотя этот препарат часто применяют в разных сочетаниях, официально он одобрен только в комбинации с зидовудином. Отсутствие четкой формулировки показаний к применению ламивуди-на отражает возрастающую сложность оценки эффективности каждого отдельного препарата и их сочетаний во всевозможных клинических ситуациях. Комбинация ламивудина с зидовудином по антиретровирусной активности in vitro превосходит другие сочетания нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы и многими специалистами признается наиболее эффективной. Это может быть обусловлено повышенной чувствительностью к зидовудину штаммов ВИЧ, устойчивых к ламивудину (мутация в 184-м кодоне с заменой метионина на валин). Другой причиной могут быть меньшее число ошибок в процессе обратной транскрипции и, соответственно, низкая генетическая изменчивость некоторых штаммов ВИЧ, устойчивых к ламивудину, что снижает вероятность развития устойчивости к обоим препаратам. У больных, получавших ламивудин в комбина-
ВИЧ-инфекция и СПИД
ции с зидовудином, число лимфоцитов CD4 было на 40— 70 мл"1 выше, чем у больных, получавших монотерапию. По мнению многих специалистов, эта комбинация препаратов, возможно, в сочетании с одним из ингибиторов протеазы ВИЧ (см. ниже), должна рассматриваться как основная на начальном этапе антиретровирусного лечения. Однако эта точка зрения пока не доказана. Основные побочные эффекты ламивудина — нейропатия и острый панкреатит, но обычно больные переносят этот препарат лучше, чем другие нук-леозидные ингибиторы обратной транскриптазы. Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. Препараты этой группы подавляют активность обратной транскриптазы по механизму аллостерической регуляции. Они проявляют антиретровирусную активность в наномоляр-ных концентрациях, однако активны только в отношении ВИЧ-1 (но не в отношении ВИЧ-2) и при использовании в виде монотерапии быстро приводят к появлению устойчивых штаммов. В настоящее время разрешены к применению два препарата этой группы — невирапин и делавирдин. Согласно официальным рекомендациям, невирапин в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы назначают взрослым при появлении клинических и иммунологических признаков прогрессирования ВИЧ-инфекции. Делавирдин одобрен к применению для лечения ВИЧ-инфекции в комбинации с другими антиретровирус-ными средствами. Основные побочные эффекты этих препаратов — пятнисто-папулезная сыпь (проходит самостоятельно и не требует отмены препарата) и повышение активности печеночных ферментов. Для снижения вероятности развития сыпи невирапин рекомендуется назначать в дозе 200 мг 1 раз в сутки в течение двух недель с последующим переходом на 200 мг 2 раза в сутки. Комбинация ненуклеозид-ных и нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы вызывает несколько более выраженные и стойкие повышение числа лимфоцитов CD4 и снижение концентрации вирусной РНКв сыворотке, чем только нуклеозидные ингибиторы. Возможно, в будущем эти препараты будут широко использоваться в сочетании с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы и ингибиторами протеазы ВИЧ. Ингибиторы протеазы ВИЧ. Внедрение в практику сакви-навира, ритонавира, индинавира и нелфинавира позволило значительно изменить подходы к лечению ВИЧ-инфекции. В отличие от ингибиторов обратной транскриптазы, которые действуют не только на этот фермент, но и на ДНК-по-лимеразу клетки-хозяина, ингибиторы протеазы ВИЧ обладают высокоселективным действием. Поскольку ингибиторы протеазы ВИЧ проявляют антиретровирусную активность в наномолярных концентрациях, они вызывают меньше побочных эффектов, чем нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. Монотерапия ингибиторами протеазы ВИЧ быстро приводит к развитию устойчивости к этим препаратам, поэтому их используют только в комбинации с другими антиретровирусными средствами.
Саквинавир. Это первый разрешенный к применению препарат данной группы. Клинические испытания с участием ВИЧ-инфицированных, не принимавших зидовудин или прервавших лечение этим препаратом, показали, что сакви-навир в комбинации с зальцитабином вызывает более выраженные повышение числа лимфоцитов CD4 и снижение концентрации вирусной РНК в сыворотке, чем каждый препарат в отдельности. В ходе наблюдения за группой ВИЧ-инфицированных (в течение 500 сут) показано, что при лечении комбинацией саквинавира и зальцитабина риск появления признаков СПИДа или смерти существенно ниже,
Глава 308
чем при монотерапии. Так, признаки СПИДа при лечении комбинацией препаратов появились у 15% больных, при монотерапии залыгитабином — у 27% и при монотерапии саквинавиром — у 24%. В настоящее время саквинавир в сочетании с нуклеозидными ингибиторами обратной транс-криптазы одобрен к применению на поздних стадиях ВИЧ-инфекции. Устойчивость вируса к саквинавиру обнаружена у 45% ВИЧ-инфицированных. Описаны мутации гена про-теазы ВИЧ-1, ответственные за развитие этой устойчивости: в 90-м кодоне с заменой лейцина на метионин и в 48-м кодо-не с заменой глицина на валин. Поскольку устойчивость к саквинавиру обычно не сочетается с устойчивостью к инди-навиру или ритонавиру, лечение комбинациями ингибиторов протеазы ВИЧ может быть более эффективным, чем монотерапия. Однако применение этих препаратов в сочетании может нарушать их метаболизм, поэтому назначать их следует с осторожностью. Так, ритонавир снижает активность некоторых изоферментов цитохрома Р450, участвующих в метаболизме саквинавира, поэтому при одновременном применении этих препаратов сывороточная концентрация саквинавира может непредсказуемо повышаться. Среди первых трех ингибиторов протеазы ВИЧ, одобренных к применению, саквинавир обладает наименьшим побочным действием, но и антиретровирусная активность у него ниже. Ритонавир. Этот препарат одобрен к применению как в виде монотерапии, так и в сочетании с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Это первый ингибитор протеазы ВИЧ, клиническая эффективность которого была подтверждена в контролируемых испытаниях. В них участвовали 1090 ВИЧ-инфицированных с числом лимфоцитов CD4 ниже 100 мкл"1. Во время испытаний все больные проходили курс принятого в то время антиретровирусного лечения, в дополнение к которому назначали ритонавир или плацебо. При приеме ритонавира лишь у 17% больных ВИЧ-инфекция прогрессировала или наступала смерть, тогда как в контрольной группе эта величина составила 34%. Летальность при приеме ритонавира снизилась с 10,1 до 5,8%. Устойчивость к ритонавиру может быть обусловлена разными мутациями и обычно сочетается с устойчивостью к индина-виру. Мутация в 82-м кодоне с заменой валина на фенилала-нин служит обязательным, но недостаточным условием развития устойчивости. Обнаружены и другие мутации, отвечающие за устойчивость к ритонавиру: в 84-м кодоне с заменой изолейцина на валин, в 71-м кодоне с заменой аланина на валин и в 46-м кодоне с заменой метионина на изолей-цин. Ритонавир иногда вызывает тошноту, понос, боль в животе и парестезию губ. Чтобы ослабить эти побочные эффекты, рекомендуется начинать с дозы 300 мг 2 раза в сутки с последующим ее повышением в течение 5 сут до 600 мг 2 раза в сутки. Ритонавир снижает активность некоторых изоферментов цитохрома Р450 и поэтому повышает сывороточные концентрации некоторых других препаратов — в частности, саквинавира, макролидов, варфарина, ондансе-трона, рифампицина, большинства антагонистов кальция, глюкокортикоидов и некоторых противоопухолевых препаратов, используемых для лечения саркомы Капоши. Кроме того, ритонавир повышает активность печеночной глюку-ронилтрансферазы, поэтому сывороточные концентрации препаратов, метаболизируемых с участием этого фермента, также снижаются. Таким образом, назначать ритонавир в сочетании с другими препаратами следует с крайней осторожностью. По антиретровирусной активности ритонавир превосходит саквинавир, но хуже переносится из-за побочного действия на ЖКТ.
Индинавир. Третьим препаратом из группы ингибиторов протеазы ВИЧ стал индинавир. Он показан для лечения ВИЧ-инфекции у взрослых. Основанием для внедрения ин-динавира в практику послужили данные о значительном повышении числа лимфоцитов CD4 и снижении концентрации вирусной РНК в сыворотке на фоне лечения этим препаратом. Наиболее впечатляющие результаты были получены при сочетании индинавира с зидовудином и ламивуди-ном. Выявлено десять мутаций, связанных с развитием устойчивости к индинавиру. Показано, что штаммы ВИЧ, устойчивые к этому препарату, устойчивы также к ритонавиру и в разной степени — к саквинавиру. Основные побочные эффекты индинавира — мочекаменная болезнь (у 4% больных) и бессимптомное повышение уровня непрямого билирубина в сыворотке (у 10% больных). Индинавир метаболи-зируется преимущественно в печени, поэтому при ее поражении (особенно при циррозе) препарат назначают в более низкой дозе. В его метаболизме участвуют те же ферменты, что и в метаболизме терфенадина, астемизола, цизаприда, триазолама и мидазолама. Поэтому во избежание чрезмерного седативного действия и аритмий эти препараты не следует назначать вместе с индинавиром. Индинавир взаимодействует и с другими лекарственными средствами. Так, ри-фабутин приводит к снижению, а кетоконазол — к повышению концентрации индинавира в сыворотке, что требует коррекции дозы последнего. Индинавир лучше всего всасывается натощак, но в отличие от диданозина — при кислой реакции желудочного содержимого, поэтому при лечении комбинацией этих препаратов их нельзя принимать одновременно. По сравнению с саквинавиром и ритонавиром индинавир обладает более выраженным антиретровирус-ным действием и вызывает меньше побочных эффектов. Нелфишвир. В марте 1997 г. нелфинавир был одобрен к применению для лечения ВИЧ-инфекции как у взрослых, так и у детей. Основанием послужили данные об улучшении лабораторных показателей на фоне лечения этим препаратом. В клинических испытаниях участвовали почти 300 ВИЧ-инфицированных, у которых антиретровирусное лечение до этого не проводили. Показано, что сочетание нелфинавира (750 мг 3 раза в сутки) с зидовудином и ламивудином приводит к снижению концентрации вирусной РНК в сыворотке в среднем на 98% и повышению числа лимфоцитов CD4 на 150 мкл"1. Клиническая эффективность препарата пока не установлена. Основной побочный эффект — понос (у 20% больных).
Дата добавления: 2015-05-19 | Просмотры: 826 | Нарушение авторских прав
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 | 25 | 26 | 27 | 28 | 29 | 30 | 31 | 32 | 33 | 34 | 35 | 36 | 37 | 38 | 39 | 40 | 41 | 42 | 43 | 44 | 45 | 46 | 47 | 48 | 49 | 50 | 51 | 52 | 53 | 54 | 55 | 56 | 57 | 58 | 59 | 60 | 61 | 62 | 63 | 64 | 65 |
|