АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология
|
Цитокины
Эти вещества играют важнейшую роль в регуляции функций иммунной системы. Они оказывают преимущественно паракринное и аутокринное действие. С одной стороны, многие цитокины действуют на клетку сходным образом, а с другой — каждый из них способен действовать на разные типы клеток. Секреция цитокинов, контролирующих развитие иммунного ответа, в отсутствие антигенной стимуляции поддерживается на низком и относительно постоянном уровне. Контакт клеток иммунной системы с антигенами приводит к усилению продукции цитокинов (гл. 305). В исследованиях in vitro показано, что цитокины, контролирующие
Глава 308
иммунный ответ, способны влиять на экспрессию вирусных генов и репродукцию ВИЧ. В этих исследованиях использовали первичные культуры клеток (моноцитов и Т-лимфоци-тов), зараженных вирусом in vitro или полученных от ВИЧ-инфицированных, а также культуры зараженных ВИЧ перевиваемых клеток (трансформированных моноцитов и Т-лим-фоцитов). Изменение экспрессии генов ВИЧ оценивали на фоне стимуляции продукции цитокинов в культурах клеток или добавления к этим культурам экзогенных цитокинов. Действие цитокинов на зараженные ВИЧ клетки (так же, как и на нормальные) может быть аутокринным и паракрин-ным, при этом многие цитокины, влияющие на репродукцию ВИЧ, действуют синергично. Показано, что добавление к культурам клеток ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-6, ИЛ-12, ФНОа, ФНОР, М-КСФ и ГМ-КСФ стимулирует репродукцию ВИЧ, причем наиболее выраженным стимулирующим действием обладают провоспалителъные цитокины: ФНОа, ИЛ-1 и ИЛ-6. Кцитокинам, угнетающим репродукцию ВИЧ, относятся интерфероны а и р. Трансформирующий фактор роста Р, ИЛ-4, ИЛ-10 и интерферон у в одних культурах клеток угнетают, а в других — стимулируют репродукцию ВИЧ. Наконец, добавление к культурам клеток fi-хемокинов (RANTES и макрофагальных воспалительных белков 1а и IP) предотвращает заражение клеток штаммами ВИЧ, троп-ными к макрофагам, а добавление а-хемокина (фактора SDF-1) — заражение клеток штаммами ВИЧ, тропными к Т-лимфоцитам. Результаты исследований in vitro, полученные при культивировании клеток крови или клеток лимфо-идных органов ВИЧ-инфицированных в присутствии ингибиторов отдельных цитокинов, подтверждают, что эндогенные цитокины способны влиять на скорость репродукции ВИЧ. В организме репродукция ВИЧ зависит от многих цитокинов, одни из которых угнетают, а другие — усиливают репродукцию; цитокины действуют синергично или антагонистично. Взаимодействие между цитокинами демонстрирует следующий пример: добавление ИЛ-10 к первичной культуре зараженных моноцитов или макрофагов подавляет продукцию ИЛ-6 и ФНОа, стимулирующих репродукцию ВИЧ, и, как следствие, тормозит репродукцию вируса. Другой пример: добавление ИЛ-4, ИЛ-13 или трансформирующего фактора роста Р к культуре зараженных моноцитов, активированных липополисахаридом и ГМ-КСФ, стимулирует продукцию блокатора рецепторов ИЛ-1 и также подавляет репродукцию ВИЧ.
Пути внутриклеточной передачи сигнала лучше всего изучены для ФНОа. Он вызывает активацию ядерного фактора NFKB, стимулирующего транскрипцию генов ВИЧ. ИЛ-1Р также стимулирует транскрипцию генов ВИЧ, хотя его действие не опосредовано NFKB. Регуляция репродукции ВИЧ такими цитокинами, как ИЛ-6, ГМ-КСФ и интерферон у, осуществляется преимущественно на посттранскрипционном уровне. Вызванное р-хемокинами повышение устойчивости моноцитов и макрофагов к заражению ВИЧ обусловлено, по-видимому, блокадой рецепторов р-хсмокинов CCR5, являющихся, как уже говорилось, одновременно корецеп-торами штаммов вируса, тропных к макрофагам.
При ВИЧ-инфекции изменяется продукция цитокинов. В сыворотке и СМЖ ВИЧ-инфицированных повышена концентрация ИЛ-6 и ФНОа, а в лимфоузлах обнаруживается избыточная продукция не только этих цитокинов, но и ИЛ-ф и интерферона у. Нарушения функций Т-лимфоци-тов, характерные для ВИЧ-инфекции, проявляются, в частности, снижением секреторной активности Т-хелперов типа 1 и относительным повышением секреторной активно-
сти Т-хелперов типа 2. Т-хелперы типа 1 продуцируют ИЛ-2 и интерферон у, регулирующие клеточный иммунный ответ, а Т-хелперы типа 2 — ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6 и ИЛ-10, регулирующие гуморальный иммунный ответ (гл. 305). В исследованиях in vitro показано, что антитела к ИЛ-4 и ИЛ-10 подавляют, а антитела к ИЛ-12 (активатор продукции цитокинов Т-хелперами типа 1), напротив, стимулируют апоптоз Т-лимфоцитов ВИЧ-инфицированных. Полагают, что нарушение продукции цитокинов Т-хелперами типов 1 и 2 играет важную роль в патогенезе ВИЧ-инфекции, однако четкой связи между выраженностью этих нарушений и скоростью прогрессирования заболевания пока не обнаружено.
Дата добавления: 2015-05-19 | Просмотры: 684 | Нарушение авторских прав
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 | 25 | 26 | 27 | 28 | 29 | 30 | 31 | 32 | 33 | 34 | 35 | 36 | 37 | 38 | 39 | 40 | 41 | 42 | 43 | 44 | 45 | 46 | 47 | 48 | 49 | 50 | 51 | 52 | 53 | 54 | 55 | 56 | 57 | 58 | 59 | 60 | 61 | 62 | 63 | 64 | 65 |
|