АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Цитокины

Эти вещества играют важнейшую роль в регуляции функ­ций иммунной системы. Они оказывают преимущественно паракринное и аутокринное действие. С одной стороны, многие цитокины действуют на клетку сходным образом, а с другой — каждый из них способен действовать на разные ти­пы клеток. Секреция цитокинов, контролирующих разви­тие иммунного ответа, в отсутствие антигенной стимуляции поддерживается на низком и относительно постоянном уров­не. Контакт клеток иммунной системы с антигенами приво­дит к усилению продукции цитокинов (гл. 305). В исследо­ваниях in vitro показано, что цитокины, контролирующие

Глава 308

иммунный ответ, способны влиять на экспрессию вирусных генов и репродукцию ВИЧ. В этих исследованиях использо­вали первичные культуры клеток (моноцитов и Т-лимфоци-тов), зараженных вирусом in vitro или полученных от ВИЧ-инфицированных, а также культуры зараженных ВИЧ пере­виваемых клеток (трансформированных моноцитов и Т-лим-фоцитов). Изменение экспрессии генов ВИЧ оценивали на фоне стимуляции продукции цитокинов в культурах клеток или добавления к этим культурам экзогенных цитокинов. Действие цитокинов на зараженные ВИЧ клетки (так же, как и на нормальные) может быть аутокринным и паракрин-ным, при этом многие цитокины, влияющие на репродук­цию ВИЧ, действуют синергично. Показано, что добавле­ние к культурам клеток ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-6, ИЛ-12, ФНОа, ФНОР, М-КСФ и ГМ-КСФ стимулирует репродук­цию ВИЧ, причем наиболее выраженным стимулирующим действием обладают провоспалителъные цитокины: ФНОа, ИЛ-1 и ИЛ-6. Кцитокинам, угнетающим репродукцию ВИЧ, относятся интерфероны а и р. Трансформирующий фактор роста Р, ИЛ-4, ИЛ-10 и интерферон у в одних культурах кле­ток угнетают, а в других — стимулируют репродукцию ВИЧ. Наконец, добавление к культурам клеток fi-хемокинов (RANTES и макрофагальных воспалительных белков 1а и IP) предотвращает заражение клеток штаммами ВИЧ, троп-ными к макрофагам, а добавление а-хемокина (фактора SDF-1) — заражение клеток штаммами ВИЧ, тропными к Т-лимфоцитам. Результаты исследований in vitro, получен­ные при культивировании клеток крови или клеток лимфо-идных органов ВИЧ-инфицированных в присутствии инги­биторов отдельных цитокинов, подтверждают, что эндоген­ные цитокины способны влиять на скорость репродукции ВИЧ. В организме репродукция ВИЧ зависит от многих ци­токинов, одни из которых угнетают, а другие — усиливают репродукцию; цитокины действуют синергично или антаго­нистично. Взаимодействие между цитокинами демонстри­рует следующий пример: добавление ИЛ-10 к первичной культуре зараженных моноцитов или макрофагов подавляет продукцию ИЛ-6 и ФНОа, стимулирующих репродукцию ВИЧ, и, как следствие, тормозит репродукцию вируса. Дру­гой пример: добавление ИЛ-4, ИЛ-13 или трансформирую­щего фактора роста Р к культуре зараженных моноцитов, ак­тивированных липополисахаридом и ГМ-КСФ, стимулиру­ет продукцию блокатора рецепторов ИЛ-1 и также подавля­ет репродукцию ВИЧ.

Пути внутриклеточной передачи сигнала лучше всего изу­чены для ФНОа. Он вызывает активацию ядерного фактора NFKB, стимулирующего транскрипцию генов ВИЧ. ИЛ-1Р также стимулирует транскрипцию генов ВИЧ, хотя его дей­ствие не опосредовано NFKB. Регуляция репродукции ВИЧ такими цитокинами, как ИЛ-6, ГМ-КСФ и интерферон у, осуществляется преимущественно на посттранскрипцион­ном уровне. Вызванное р-хемокинами повышение устойчи­вости моноцитов и макрофагов к заражению ВИЧ обуслов­лено, по-видимому, блокадой рецепторов р-хсмокинов CCR5, являющихся, как уже говорилось, одновременно корецеп-торами штаммов вируса, тропных к макрофагам.

При ВИЧ-инфекции изменяется продукция цитокинов. В сыворотке и СМЖ ВИЧ-инфицированных повышена кон­центрация ИЛ-6 и ФНОа, а в лимфоузлах обнаруживается избыточная продукция не только этих цитокинов, но и ИЛ-ф и интерферона у. Нарушения функций Т-лимфоци-тов, характерные для ВИЧ-инфекции, проявляются, в част­ности, снижением секреторной активности Т-хелперов ти­па 1 и относительным повышением секреторной активно-

сти Т-хелперов типа 2. Т-хелперы типа 1 продуцируют ИЛ-2 и интерферон у, регулирующие клеточный иммунный ответ, а Т-хелперы типа 2 — ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6 и ИЛ-10, регули­рующие гуморальный иммунный ответ (гл. 305). В исследо­ваниях in vitro показано, что антитела к ИЛ-4 и ИЛ-10 по­давляют, а антитела к ИЛ-12 (активатор продукции цитоки­нов Т-хелперами типа 1), напротив, стимулируют апоптоз Т-лимфоцитов ВИЧ-инфицированных. Полагают, что на­рушение продукции цитокинов Т-хелперами типов 1 и 2 иг­рает важную роль в патогенезе ВИЧ-инфекции, однако чет­кой связи между выраженностью этих нарушений и скоро­стью прогрессирования заболевания пока не обнаружено.

Дата добавления: 2015-05-19 | Просмотры: 696 | Нарушение авторских прав