АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология
|
Бессимптомная фаза: хроническая персистенция ВИЧ
ВИЧ-инфекция отличается от большинства других вирусных инфекций рядом уникальных особенностей: 1) даже выраженный клеточный и гуморальный иммунный ответ, развивающийся в течение острой лихорадочной фазы (см. ниже), не приводит к полному уничтожению ВИЧ; 2) ВИЧ-инфекция практически никогда не приводит к смерти в острой лихорадочной фазе; 3) инфекция приобретает хронический характер и в результате длительной персистенции и репродукции вируса неуклонно прогрессирует, в итоге приводя к развитию СПИДа. Последнее отличие — самое главное. На всем протяжении ВИЧ-инфекции можно выявить виремию или репродукцию ВИЧ в лимфоузлах. При инфекциях, вызванных другими вирусами, персистенция возбудителя в большинстве случаев продолжается в течение ограниченно-
1982 1988 1994 1982 1988 1994 1982 1988 1994 Белые женщины Негритянки Латиноамериканки
200-, 400-, &Ь 200 -,
100-
0 -I
Годы
Рисунок 308.12. Число случаев СПИДа, зарегистрированных в США с 1982 по январь 1993 г. А. Общее число. Б. Число случаев в разных группах населения. По осям абсцисс — годы, начиная с 1 января. Rosenberg P. S., 1995.
го времени, после выздоровления вирус исчезает из организма, а сформировавшийся противовирусный иммунитет препятствует повторному заражению. Некоторые вирусы, например вирус простого герпеса (гл. 184), пожизненно пер-систируют в организме, однако большую часть времени находятся в латентной форме, что совпадает с периодами бессимптомного течения инфекции. При ВИЧ-инфекции, напротив, репликация вируса происходит и в течение бессимптомной фазы (см. ниже). Наконец, вирусы гепатитов В и С (гл. 297), которые так же, как и ВИЧ, способны вызвать хроническую инфекцию, отличаются от ВИЧ тем, что не поражают иммунную систему.
Одна из причин неэффективности иммунного ответа на ВИЧ — высокая генетическая изменчивость вируса, позволяющая ВИЧ длительно персистировать в организме. Неэффективность иммунного ответа в острой лихорадочной фазе обусловлена, по-видимому, иными причинами, поскольку с момента заражения до начала бессимптомной фазы геном ВИЧ не претерпевает значительных изменений. С помощью молекулярно-генетических исследований показано, что клоны цитотоксических лимфоцитов CD8, наиболее активно пролиферирующие в острой лихорадочной фазе и, вероятно, обладающие высоким сродством к ВИЧ, вскоре исчезают. Это не связано с генетической изменчивостью ВИЧ, поскольку распознаваемые лимфоцитами антигенные детерминанты ВИЧ остаются неизменными. Более того, цито-
Заражение! Острая лихорадочная фаза.
---- ' Диссеминация ВИЧ 1
. Распространение ВИЧ по лимфоузлам"
| Заболевания, отнесенные к диагностическим критериям СПИДа
Бессимптомная фаза
| Ю7 10е
Ю4 Ю2
Годы
Рисунок 308.13. Динамика изменения числа лимфоцитов CD4 и концентрации вирусной РНК в сыворотке при ВИЧ-инфекции. Fauci A. S. etal, 1996.
токсические лимфоциты CD8, распознающие те же антигенные детерминанты ВИЧ, но пролиферирующие менее активно, обнаруживаются в крови в течение длительного времени и, по-видимому, частично подавляют репродукцию ВИЧ. В экспериментах на мышах, зараженных вирусом лим-фоцитарного хориоменингита, показано, что при выраженной виремии специфичные к вирусу цитотоксические лимфоциты CD8 сначала активно пролиферируют, а затем исчезают. Возможно, исчезновение таких лимфоцитов CD8 при ВИЧ-инфекции обусловлено тем, что при высокой концентрации ВИЧ и его антигенов в крови происходит насыщение этими антигенами антигенпредставляющих клеток лим-фоидных органов (см. ниже).
Еще одна причина неэффективности иммунного ответа на ВИЧ кроется в том, что часть зараженных клеток несет вирус в латентной форме и такие клетки не распознаются специфичными к ВИЧ цитотоксическими лимфоцитами CD8. Кроме того, в острой лихорадочной фазе и в начале бессимптомной фазы цитотоксические лимфоциты CD8 и их предшественники накапливаются в крови, где большая часть зараженных клеток содержит вирус в латентной форме, в то время как репродукция ВИЧ происходит в лимфоидных органах. Таким образом, зараженные клетки крови беспрепятственно распространяются по всему организму и оседают в лимфоидных органах, где происходит репродукция вируса, приводящая к заражению новых клеток, виремии и выходу клеток, несущих ВИЧ в латентной форме, в кровь. Динамика репродукции ВИЧ. Во время бессимптомной фазы заболевания очень трудно выделить вирус в культуре лимфоцитов, поэтому до внедрения чувствительных методов выявления вирусной РНК считали, что репродукции вируса на этой стадии практически не происходит. Однако с помощью методов ПЦР и гибридизации in situ репродукция вируса и виремия были обнаружены на всех стадиях заболевания. Данные об изменении числа вирусов и лимфоцитов CD4 в крови у ВИЧ-инфицированных, полученные в ходе клинических испытаний новых антиретровирусных средств (ингибиторов обратной транскриптазы и протеазы ВИЧ), легли в основу математических моделей, описывающих динамику репродукции ВИЧ. Через 2 нед после назначения этих препаратов концентрация вирусной РНК в плазме снижается на 99%. Число лимфоцитов CD4 в крови при этом возрастает, что свидетельствует о непосредственной связи между репродукцией ВИЧ и гибелью лимфоцитов CD4. Однако нельзя
ВИЧ-инфекция и СПИД
исключить и того, что при снижении виремии начинается массовый выход лимфоцитов CD4 из лимфоидных органов в кровь. Расчеты, произведенные с помощью этих моделей, показали, что медиана времени циркуляции ВИЧ и зараженных лимфоцитов CD4, в которых идет репродукция вируса, составляет соответственно около 6 ч и 40 ч, минимальная продолжительность жизненного цикла ВИЧ in vivo — 29 ч, а средняя — 62 ч. Быстрое появление в крови ВИЧ-инфицированных новых штаммов вируса также свидетельствует о высокой скорости обновления как популяции ВИЧ, так и популяции зараженных клеток. С помощью математических моделей было также показано, что при постоянных уровне виремии и числе зараженных лимфоцитов CD4 в кровь ежедневно попадает и выводится 10ю вирусов. В других исследованиях показано, что снижение виремии под действием антиретровирусных препаратов коррелирует с замедлением репродукции ВИЧ в лимфатических узлах.
Концентрация вирусной РНК в крови, обычно стабилизирующаяся через 6—12 мес после начала острой лихорадочной фазы, служит важным прогностическим признаком: чем она выше, тем быстрее будет прогрессировать ВИЧ-инфекция. На протяжении бессимптомной фазы число вирусов в крови остается почти неизменным, однако на поздних стадиях ВИЧ-инфекции оно резко возрастает. Определение числа вирусов в крови имеет не только прогностическое значение — от этого показателя в значительной мере зависит тактика лечения (см. ниже).
Уменьшение числа лимфоцитов CD4. В течение бессимптомной фазы ВИЧ-инфекции содержание лимфоцитов CD4 в крови снижается (за редкими исключениями), однако скорость этого снижения у разных больных неодинакова. Чем быстрее снижается число лимфоцитов, тем хуже прогноз. Одновременная оценка концентрации вирусной РНК в крови и скорости снижения числа лимфоцитов CD4 позволяет с высокой точностью предсказать характер дальнейшего течения ВИЧ-инфекции и сроки развития СПИДа.
Дата добавления: 2015-05-19 | Просмотры: 1073 | Нарушение авторских прав
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 | 25 | 26 | 27 | 28 | 29 | 30 | 31 | 32 | 33 | 34 | 35 | 36 | 37 | 38 | 39 | 40 | 41 | 42 | 43 | 44 | 45 | 46 | 47 | 48 | 49 | 50 | 51 | 52 | 53 | 54 | 55 | 56 | 57 | 58 | 59 | 60 | 61 | 62 | 63 | 64 | 65 |
|