АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология
|
Активация клеток
В норме иммунная система находится в состоянии равновесия, из которого ее выводит вторжение чужеродного антиге-
ВИЧ-инфекция и СПИД
на. Активация иммунной системы — важнейшая составляющая иммунного ответа на чужеродные антигены. После уничтожения этих антигенов иммунная система вновь переходит в покоящееся состояние (гл. 305). Однако при ВИЧ-инфекции длительная персистенция вируса приводит к постоянной активации клеток иммунной системы: Т- и В-лимфоцитов, моноцитов и макрофагов. Клаборатор-ным и клиническим проявлениям этой активации относятся высокий уровень спонтанной пролиферации лимфоцитов in vitro, экспрессия маркеров активации на лимфоцитах CD4 и CD8, усиление выработки провоспалительных цитокинов (см. ниже), повышение концентрации неоптерина, Р2-микроглобулина, свободных рецепторов ИЛ-2, иммуноглобулинов, неустойчивого в кислой среде интерферона а, увеличение лимфоузлов, аутоиммунные нарушения (см. ниже).
Последствия активации клеток иммунной системы при ВИЧ-инфекции крайне неблагоприятны, поскольку, как уже говорилось, образование провируса, способного встраиваться в геном клетки-хозяина, происходит только в активированных лимфоцитах CD4. Кроме того, активация лимфоцитов CD4, несущих ВИЧ в латентной форме, запускает репликацию вирусного генома. С другой стороны, длительная активация клеток иммунной системы, вызванная каким-либо антигеном, в итоге приводит к ее функциональному истощению и неспособности к удалению не только данного, но и других антигенов. Помимо этого, активация клеток может приводить к истощению их запаса, поскольку служит одним из пусковых факторов апоптоза (см. ниже). Наконец, активированные клетки иммунной системы вырабатывают цитокины, стимулирующие экспрессию генов ВИЧ (см. ниже). Апоптоз. Запрограммированная гибель клеток, или апоптоз, играет важнейшую роль в уничтожении накопившихся в избытке или дефектных клеток, обеспечивая тем самым контроль за клеточной пролиферацией при развитии нормального иммунного ответа (гл. 305). Однако при ВИЧ-инфекции апоптоз служит одной из причин массовой гибели лимфоцитов, в том числе незараженных. Известно, что для индукции апоптоза требуется активация клеток. Полагают, что при ВИЧ-инфекции активацию лимфоцитов CD4, приводящую к их апоптозу, вызывают два сигнала. Один из них — перекрестное связывание молекул CD4 вирусными гли-копротеидами gp!20, находящимися в свободной форме или в комплексе с антителами к ним. Второй — связывание ан-тигенраспознающих рецепторов Т-лимфоцитов с антигеном или суперантигеном (см. ниже и гл. 305). Отсюда следует, что апоптоз лимфоцитов CD4 не обязательно связан с их заражением ВИЧ. В то же время не исключено, что заражение также вызывает апоптоз, поскольку оно приводит к нарушению процесса активации тирозинкиназ. Многочисленные данные, в том числе полученные при гистологическом исследовании лимфоидных органов, свидетельствуют, что при ВИЧ-инфекции апоптозу подвергаются не только лимфоциты CD4, но и лимфоциты CD8 и В-лимфоциты. При этом доля клеток, подвергающихся апоптозу, зависит не от числа зараженных лимфоцитов или стадии ВИЧ-инфекции, а от числа активированных лимфоцитов. Возможно, апоптоз выполняет роль неспецифического компенсаторного механизма, направленного на уничтожение избытка активированных лимфоцитов. Однако при этом он является одной из причин иммунологических нарушений, характерных для ВИЧ-инфекции.
Суперантигены. Существует предположение, что суперантигены ВИЧ или других микроорганизмов также участвуют в патогенезе ВИЧ-инфекции. В отличие от обычных антиге-
Глава 308
нов, фрагменты которых связываются с пептидсвязываю-щими участками HLA и с вариабельными участками а- и р-цепей (антигенсвязывающими центрами) антигенраспоз-нающих рецепторов Т-лимфоцитов, суперантигены непосредственно связываются с боковыми поверхностями р-цс-пей HLA и вариабельных участков р-цепей антигенраспоз-нающих рецепторов Т-лимфоцитов (гл. 305). В зависимости от строения вариабельных участков р-цспи антигенраспоз-нающих рецепторов выделяют 24 семейства Т-лимфоцитов. Считается, что каждый суперантиген связывается только с р-цспями определенного семейства, а следовательно, и со всеми Т-лимфоцитами, имеющими такие р-цспи. Таким образом, суперантиген способен связаться с большим числом Т-лимфоцитов (до 20%), в то время как обычный антиген — не более чем с 0,01%. В зависимости от функционального
состояния Т-лимфоцитов последствия их связывания с суперантигеном могут быть разными: активация, потеря способности к активации или гибель. До настоящего времени обнаружить суперантиген ВИЧ не удалось; нет убедительных данных и о том, что при ВИЧ-инфекции снижается число Т-лимфоцитов, антигенраспознающие рецепторы которых несут р-цспи определенного семейства. Однако не исключено, что в патогенезе ВИЧ-инфекции играют роль суперантигены микроорганизмов, вызывающие активацию большого числа Т-лимфоцитов, что повышает их восприимчивость к заражению ВИЧ (см. выше).
Аутоиммунные нарушения. Постоянная активация клеток иммунной системы служит одной из причин аутоиммунных нарушений, характерных для ВИЧ-инфекции. Хотя аутоиммунные заболевания при ВИЧ-инфекции развиваются редко, отдельные аутоиммунные нарушения, по-видимому, лежат в основе различных клинических проявлений ВИЧ-инфек-
|
|
Рисунок 308.14. ВИЧ в лимфоузлах. А. Шейный лимфоузел в бессимптомной фазе ВИЧ-инфекции (виремия незначительная). Гибридизация in situ с использованием вирусной РНК, меченной флюоресцентной меткой, увеличение х25. В герминативных центрах (светлые участки) находится огромное количество вирусов, которыми усеяны выросты клеточной мембраны фолликулярных дендритных клеток. Б. Зараженные ВИЧ клетки паракортикальной зоны. Гибридизация in situ с использованием вирусной РНК, меченной радиоактивным изотопом, увеличение х 250. Видны две клетки, содержащие вирусную РНК. В. Фолликулярная дендритная клетка шейного лимфоузла в бессимптомной фазе ВИЧ-инфекции (электронная микроскопия, увеличение х 1920). Видны ядрышко и окружающие клетку лимфоциты. При еще большем увеличении можно увидеть, что многочисленные выросты фолликулярных дендритных клеток контактируют с лимфоцитами. Г. Распадающиеся фолликулярные дендритные клетки шейного лимфоузла больного СПИДом (электронная микроскопия, увеличение х 3744). Из-за массовой гибели фолликулярных дендритных клеток на поздних стадиях ВИЧ-инфекции лимфоузлы утрачивают способность захватывать и накапливать ВИЧ. Pantaleo G. et al., N. Engl. J. Med., 328:327, 1993.
Дата добавления: 2015-05-19 | Просмотры: 957 | Нарушение авторских прав
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 | 25 | 26 | 27 | 28 | 29 | 30 | 31 | 32 | 33 | 34 | 35 | 36 | 37 | 38 | 39 | 40 | 41 | 42 | 43 | 44 | 45 | 46 | 47 | 48 | 49 | 50 | 51 | 52 | 53 | 54 | 55 | 56 | 57 | 58 | 59 | 60 | 61 | 62 | 63 | 64 | 65 |
|