АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Активация клеток

В норме иммунная система находится в состоянии равнове­сия, из которого ее выводит вторжение чужеродного антиге-

ВИЧ-инфекция и СПИД

на. Активация иммунной системы — важнейшая состав­ляющая иммунного ответа на чужеродные антигены. По­сле уничтожения этих антигенов иммунная система вновь переходит в покоящееся состояние (гл. 305). Однако при ВИЧ-инфекции длительная персистенция вируса приво­дит к постоянной активации клеток иммунной системы: Т- и В-лимфоцитов, моноцитов и макрофагов. Клаборатор-ным и клиническим проявлениям этой активации относятся высокий уровень спонтанной пролиферации лимфоцитов in vitro, экспрессия маркеров активации на лимфоцитах CD4 и CD8, усиление выработки провоспалительных цито­кинов (см. ниже), повышение концентрации неоптерина, Р₂-микроглобулина, свободных рецепторов ИЛ-2, иммуноглобу­линов, неустойчивого в кислой среде интерферона а, увели­чение лимфоузлов, аутоиммунные нарушения (см. ниже).

Последствия активации клеток иммунной системы при ВИЧ-инфекции крайне неблагоприятны, поскольку, как уже говорилось, образование провируса, способного встраи­ваться в геном клетки-хозяина, происходит только в активи­рованных лимфоцитах CD4. Кроме того, активация лимфо­цитов CD4, несущих ВИЧ в латентной форме, запускает реп­ликацию вирусного генома. С другой стороны, длительная активация клеток иммунной системы, вызванная каким-ли­бо антигеном, в итоге приводит к ее функциональному исто­щению и неспособности к удалению не только данного, но и других антигенов. Помимо этого, активация клеток может приводить к истощению их запаса, поскольку служит одним из пусковых факторов апоптоза (см. ниже). Наконец, активи­рованные клетки иммунной системы вырабатывают цитокины, стимулирующие экспрессию генов ВИЧ (см. ниже). Апоптоз. Запрограммированная гибель клеток, или апоптоз, играет важнейшую роль в уничтожении накопившихся в из­бытке или дефектных клеток, обеспечивая тем самым кон­троль за клеточной пролиферацией при развитии нормаль­ного иммунного ответа (гл. 305). Однако при ВИЧ-инфек­ции апоптоз служит одной из причин массовой гибели лим­фоцитов, в том числе незараженных. Известно, что для ин­дукции апоптоза требуется активация клеток. Полагают, что при ВИЧ-инфекции активацию лимфоцитов CD4, приво­дящую к их апоптозу, вызывают два сигнала. Один из них — перекрестное связывание молекул CD4 вирусными гли-копротеидами gp!20, находящимися в свободной форме или в комплексе с антителами к ним. Второй — связывание ан-тигенраспознающих рецепторов Т-лимфоцитов с антигеном или суперантигеном (см. ниже и гл. 305). Отсюда следует, что апоптоз лимфоцитов CD4 не обязательно связан с их за­ражением ВИЧ. В то же время не исключено, что заражение также вызывает апоптоз, поскольку оно приводит к наруше­нию процесса активации тирозинкиназ. Многочисленные данные, в том числе полученные при гистологическом ис­следовании лимфоидных органов, свидетельствуют, что при ВИЧ-инфекции апоптозу подвергаются не только лимфо­циты CD4, но и лимфоциты CD8 и В-лимфоциты. При этом доля клеток, подвергающихся апоптозу, зависит не от числа зараженных лимфоцитов или стадии ВИЧ-инфекции, а от числа активированных лимфоцитов. Возможно, апоптоз вы­полняет роль неспецифического компенсаторного механиз­ма, направленного на уничтожение избытка активирован­ных лимфоцитов. Однако при этом он является одной из причин иммунологических нарушений, характерных для ВИЧ-инфекции.

Суперантигены. Существует предположение, что суперан­тигены ВИЧ или других микроорганизмов также участвуют в патогенезе ВИЧ-инфекции. В отличие от обычных антиге-

Глава 308

нов, фрагменты которых связываются с пептидсвязываю-щими участками HLA и с вариабельными участками а- и р-цепей (антигенсвязывающими центрами) антигенраспоз-нающих рецепторов Т-лимфоцитов, суперантигены непо­средственно связываются с боковыми поверхностями р-цс-пей HLA и вариабельных участков р-цепей антигенраспоз-нающих рецепторов Т-лимфоцитов (гл. 305). В зависимости от строения вариабельных участков р-цспи антигенраспоз-нающих рецепторов выделяют 24 семейства Т-лимфоцитов. Считается, что каждый суперантиген связывается только с р-цспями определенного семейства, а следовательно, и со всеми Т-лимфоцитами, имеющими такие р-цспи. Таким об­разом, суперантиген способен связаться с большим числом Т-лимфоцитов (до 20%), в то время как обычный антиген — не более чем с 0,01%. В зависимости от функционального

состояния Т-лимфоцитов последствия их связывания с су­перантигеном могут быть разными: активация, потеря спо­собности к активации или гибель. До настоящего времени обнаружить суперантиген ВИЧ не удалось; нет убедительных данных и о том, что при ВИЧ-инфекции снижается число Т-лимфоцитов, антигенраспознающие рецепторы которых несут р-цспи определенного семейства. Однако не исключе­но, что в патогенезе ВИЧ-инфекции играют роль суперан­тигены микроорганизмов, вызывающие активацию боль­шого числа Т-лимфоцитов, что повышает их восприимчи­вость к заражению ВИЧ (см. выше).

Аутоиммунные нарушения. Постоянная активация клеток иммунной системы служит одной из причин аутоиммунных нарушений, характерных для ВИЧ-инфекции. Хотя аутоим­мунные заболевания при ВИЧ-инфекции развиваются редко, отдельные аутоиммунные нарушения, по-видимому, лежат в основе различных клинических проявлений ВИЧ-инфек-

Рисунок 308.14. ВИЧ в лимфоузлах. А. Шейный лимфоузел в бессимптомной фазе ВИЧ-инфекции (виремия незначительная). Гибридиза­ция in situ с использованием вирусной РНК, меченной флюоресцентной меткой, увеличение х25. В герминативных центрах (светлые уча­стки) находится огромное количество вирусов, которыми усеяны выросты клеточной мембраны фолликулярных дендритных клеток. Б. Зараженные ВИЧ клетки паракортикальной зоны. Гибридизация in situ с использованием вирусной РНК, меченной радиоактивным изотопом, увеличение х 250. Видны две клетки, содержащие вирусную РНК. В. Фолликулярная дендритная клетка шейного лимфоузла в бессимптомной фазе ВИЧ-инфекции (электронная микроскопия, увеличение х 1920). Видны ядрышко и окружающие клетку лимфоциты. При еще большем увеличении можно увидеть, что многочисленные выросты фолликулярных дендритных клеток контактируют с лимфо­цитами. Г. Распадающиеся фолликулярные дендритные клетки шейного лимфоузла больного СПИДом (электронная микроскопия, уве­личение х 3744). Из-за массовой гибели фолликулярных дендритных клеток на поздних стадиях ВИЧ-инфекции лимфоузлы утрачивают способность захватывать и накапливать ВИЧ. Pantaleo G. et al., N. Engl. J. Med., 328:327, 1993.

Дата добавления: 2015-05-19 | Просмотры: 882 | Нарушение авторских прав