АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Лимфоидные органы

Большинство данных о патогенезе ВИЧ-инфекции получе­но с помощью исследования плазмы и клеток крови. Одна­ко наиболее полное представление о механизмах поражения иммунной системы дает исследование лимфоидных орга­нов, поскольку именно в них происходит репродукция ВИЧ (см. выше) и сосредоточена большая часть лимфоцитов (в крови содержится только около 2% всех лимфоцитов орга­низма).

В острой лихорадочной фазе или в начале бессимптомной фазы у большинства ВИЧ-инфицированных наблюдается увеличение лимфоузлов, которое часто приобретает харак­тер персистирующей генерализованной лимфаденопатии. Увеличение лимфоузлов — это следствие иммунного ответа на ВИЧ, сопровождающегося активацией и пролиферацией лимфоцитов и гиперплазией лимфатических фолликулов. Во­влечение лимфоузлов в патологический процесс характерно для подавляющего большинства ВИЧ-инфицированных — даже для тех, у кого увеличение лимфоузлов не обнаружива­ется. Существует мнение, что персистирующая генерализо­ванная лимфаденопатия обусловлена выраженным иммун­ным ответом на ВИЧ и поэтому служит благоприятным про­гностическим признаком. Однако длительное наблюде­ние за ВИЧ-инфицированными показывает, что выражен­ность лимфаденопатии не влияет на течение и прогноз ВИЧ-инфекции.

Одновременное исследование крови и лимфоидных ор­ганов (определение провируса с помощью ПЦР, вирусной РНК с помощью ПЦР и гибридизации in situ в сочетании со световой и электронной микроскопией) в ходе длительного наблюдения за ВИЧ-инфицированными позволило расши­рить представления о патогенезе ВИЧ-инфекции и выявить лабораторные признаки, характерные для разных фаз забо­левания. В начале бессимптомной фазы (число лимфоцитов CD4 превышает 500 мкл"¹) концентрация вирусной РНК в плазме обычно невелика, зараженных лимфоцитов CD4 в крови очень мало, вирусные гены в этих клетках экспресси-руются крайне слабо. При гистологическом исследовании лимфоузлов видны скопления вирусов на выростах клеточ­ной мембраны фолликулярных дендритных клеток герми­нативных центров (рис. 308.14, А)', в паракортикальной зоне и, в меньшей степени, в герминативных центрах имеются единичные лимфоциты, цитоплазма которых содержит ви­русную РНК (рис. 308.14, Б). По мере прогрессирования ВИЧ-инфекции количество лимфоцитов, экспрессирующих вирусные гены, в лимфоузлах увеличивается. Гистологиче­ское исследование лимфоузлов больных с ВИЧ-инфекцией и макак, зараженных вирусом иммунодефицита обезьян, по­казывает, что герминативные центры формируются на ран­них стадиях ВИЧ-инфекции — при переходе острой лихора­дочной фазы в бессимптомную. Формирование герминатив­ных центров обусловлено главным образом пролиферацией В-лимфоцитов лимфатических фолликулов. Кроме того, в ходе иммунного ответа на ВИЧ в лимфатические фоллику­лы мигрируют В-лимфоциты, а также лимфоциты CD4 и CD8. Вырабатывающиеся антитела связываются с ВИЧ, в результате чего способность фолликулярных дендритных кле­ток к захвату вирусов резко возрастает, поскольку на поверх­ности этих клеток находятся рецепторы СЗ и Гс-фрагмента IgG. Это способствует быстрому удалению вирусов из крови в конце острой лихорадочной фазы. Захват вирусов фолли­кулярными дендритными клетками в течение бессимптом­ной фазы, по-видимому, идет постоянно: в то время как од­ни вирусы отрываются от поверхности этих клеток (напри­мер, при контакте с лимфоцитами CD4), другие прикрепля-

ются, занимая освободившиеся места связывания ВИЧ. По­скольку репродукция ВИЧ также идет постоянно, скопле­ния вирусов на выростах фолликулярных дендритных кле­ток сохраняются на всем протяжении бессимптомной фазы.

На ранних стадиях ВИЧ-инфекции структура гермина­тивных центров не нарушена, при электронной микроско­пии обнаруживают окруженные лимфоцитами фолликуляр­ные дендритные клетки, причем выросты последних образуют сеть, в ячейках которой и лежат лимфоциты (рис. 308.14, В). Несмотря на то что выросты фолликулярных дендритных клеток усеяны вирусами, структура этих клеток не измене­на. Даже на поздних стадиях ВИЧ-инфекции ВИЧ крайне редко заражает фолликулярные дендритные клетки, лишь в отдельных случаях удалось показать отпочковывание виру­сов от этих клеток. Захват и депонирование антигенов фол­ликулярными дендритными клетками — неотъемлемая часть нормального иммунного ответа. Эти клетки представляют де­понированный антиген В-лимфоцитам, тем самым участвуя в развитии иммунного ответа и формировании иммунологи­ческой памяти. Однако депонирование ВИЧ приводит к дли­тельной активации клеток и синтезу провоспалительных цитокинов: ИЛ-ф, ФНОа и ИЛ-6. Эти цитокины, в свою очередь, вызывают активацию зараженных лимфоцитов и, таким образом, запускают репродукцию ВИЧ (см. ниже). Вирусы, покрытые нейтрализующими антителами и при­крепившиеся к фолликулярным дендритным клеткам, со­храняют способность к заражению лимфоцитов CD4. Поэто­му лимфоциты CD4 заражаются при миграции в гермина­тивные центры лимфоидных органов для взаимодействия с В-лимфоцитами и участия в развитии гуморального иммун­ного ответа на ВИЧ. Таким образом, нормальная реакция иммунной системы на ВИЧ, направленная на формирова­ние иммунного ответа и уничтожение вируса, на самом деле способствует развитию ВИЧ-инфекции.

По мере развития ВИЧ-инфекции структура герминатив­ных центров нарушается, при этом лимфоидные органы по­степенно теряют способность к захвату и депонированию антигенов, в том числе ВИЧ. В конце бессимптомной фазы (число лимфоцитов CD4 составляет около 200 мкл"¹) в гер­минативных центрах лимфоузлов с помощью электронной микроскопии обнаруживают погибшие и морфологически измененные (содержащие набухшие органеллы) фолликуляр­ные дендритные клетки. Причины гибели этих клеток неиз­вестны. Выраженность виремии и доля зараженных лимфо­цитов CD4 (в том числе экспрессирующих гены ВИЧ) в кро­ви на этой стадии ВИЧ-инфекции обычно возрастают, а при СПИДе доля таких лимфоцитов в крови и лимфоидных ор­ганах становится примерно одинаковой. Деструктивные из­менения герминативных центров лимфоидных органов при СПИДе становятся особенно выраженными: сеть, образо­ванная выростами фолликулярных дендритных клеток, пол­ностью разрушается, значительная доля этих клеток погиба­ет (рис. 308.14, Г). Лимфоидные органы при СПИДе полно­стью утрачивают способность к захвату и депонированию ВИЧ, и вирус свободно попадает в кровь. Виремии способ­ствует и угнетение иммунного ответа на ВИЧ (см. ниже). Де­структивные изменения лимфоидных органов усугубляют иммунодефицит, возникший в результате действия ВИЧ, по­этому больные СПИДом становятся крайне восприимчивы­ми к оппортунистическим инфекциям. Последовательность событий, приводящих к поражению иммунной системы при ВИЧ-инфекции, показана на рис. 308.15.

Дата добавления: 2015-05-19 | Просмотры: 671 | Нарушение авторских прав