АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Причины повышенной продукции IgE

В 1921 Prausnitz и Kustner продемонстрировали, что введение сыворотки, полученной у больного с аллергией к рыбе, под кожу индивидууму, не имеющему аллергии, приводит к развитию у последнего сенсибилизации. Через 24 часа после внутривенного введения рыбного антигена у сенсибилизированного возникает аллергическая реакция на участке кожи, куда ранее была введена сыворотка больного. Сывороточный фактор, ответственный за передачу аллергии, был назван реагином.

В 1966 году Ишизака установил, что реагины – это иммуноглобулины нового, неизвестного до того времени класса, названные впоследствии IgE (рисунок 4).

Рисунок 4. Строение молекулы IgE

Концентрация IgE в сыворотке крови здорового взрослого человека составляет 87–350 нг/мл, тогда как у лиц с атопическими заболеваниями она может быть на несколько порядков выше. IgE практически отсутствует у новорожденных, с 2–3 месяцев его концентрация постепенно возрастает, но у здоровых годовалых детей содержание IgE не превышает 40 нг/мл и только к 10 годам жизни приближается к уровню взрослых. В секретах содержание IgE примерно в 10 раз выше, чем в сыворотке крови; особенно много его в молозиве. Даже в моче оно выше, чем в крови. Установлено, что бóльшая часть IgE секретируется в лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистыми оболочками. Сывороточный IgE имеет короткий срок полужизни, измеряемый несколькими сутками. В результатах лабораторного обследования концентрация IgE приводится либо в весовых единицах (нг/мл), либо в единицах активности (МЕ/мл); 1 МЕ равна 2,42 нг.

Индукция синтеза IgE обеспечивается цитокинами, продуцируемыми CD4+ лимфоцитами (Th). Эти лимфоциты подразделяются на Th1 и Th2 на основании профиля цитокинов, которые они производят. Th1 являются главным источником IL-2, IFN-γ и TNF-b, т.е. цитокинов, имеющих большое значение в развитии клеточного компонента иммунного ответа. Th2 секретируют IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 и IL-13, которые важны для развития гуморальных реакций, в том числе IgE-опосредованных (рисунок 5).

Большинство иммунных болезней трудно классифицировать в зависимости от преобладающего типа реакции (Th1 или Th2), но при аллергических заболеваниях, также как и при IgE-ассоциированном противопаразитарном ответе явно преобладают Th2-зависимые реакции.

Почему наивные Т-лимфоциты (Th0) превращаются в Th2 не до конца понятно, однако известно, что способствует этому ряд факторов:

· тип антигенпрезентирующей клетки – В-лимфоцит,

· высокое количество антигена,

· низкая «активность» презентации антигена наивной Т-клетке,

· микроокружение слизистых,

· повышенная концентрация цитокинов, вырабатываемых Th2 и низкое содержание продуктов, секретируемых Th1.

Рисунок 5. Сигналы, регулирующие образование Th1 и Th2

B-лимфоциты усваивают, обрабатывают аллерген и представляют его в комплексе с молекулами MHC II класса Th2-клеткам. Th2-клетки, распознавшие комплекс пептид–MHC-II активируются и обеспечивают B-клетки двумя критическими для синтеза IgE сигналами:

· первый – секреция IL-4 (и/или 13) активированными Th2;

· второй – взаимодействие CD40L, экспрессированных на поверхности Th2, и CD40, экспрессированных на поверхности B-клеток.

То, что В-лимфоцит играет основную роль в презентации аллергенов в первую очередь обусловлено тем, что аллергены обладают высокой растворимостью. При контакте со слизистой они быстро растворяются в слизи, легко диффундируют в межклеточную среду и быстро накапливаются в высокой концентрации, а захват и презентация растворимых антигенов является прерогативой В-лимфоцитов.

Среди многих факторов, под влиянием которых на ранней стадии иммунного ответа осуществляется индуцированная аллергеном дифференцировка Th0 в Th2, основным является IL-4. Наличие в среде этого цитокина в дебюте процесса дифференцировки является необходимым условием. Клеточный источник этого «раннего IL-4» пока не ясен, но, возможно, им являются T-клетки с фенотипом CD1+CD4+. Было показано, что эти клетки сразу после активации in vivo начинают производить большие количества IL-4. Другие потенциальные кандидаты – тучная клетка, базофил и эозинофил.

IL-4 вырабатывается активированными T-лимфоцитами, тучными клетками, базофилами, имеет много сходных биологических свойств с IL-13. Эти цитокины индуцируют активацию B-клеток, обеспечивают переключение синтеза иммуноглобулинов с класса M на IgE и стимулируют продукцию последнего. Переключение происходит через промежуточную фазу – продукцию IgG4. Производство IgG4 и IgE подчиненно одинаковым регулирующим сигналам, таким образом, изменение их уровня обычно происходит параллельно.

Стимулируют синтез IgE IL-5, IL-6, IL-9, TNF-α и MIP-1α (макрофагальный воспалительный протеин). Подавляют его синтез, по крайней мере, при некоторых обстоятельствах IFN-γ, IFN-α, IL-8, IL-10, IL-12 и трансформирующий фактор роста-β.

Хотя и IL-4, и IL-13 могут стимулировать транскрипцию генов, кодирующих IgE, но продукция зрелого mRNA и IgE B-клетками требует физического взаимодействия с другими клетками. Это реализуется при взаимодействии CD40 на B-клетках с его лигандом CD40L, который экспрессируется на активированных T-лимфоцитах, а также некоторых других клетках: базофилах, эозинофилах, тучных клетках. Последние в результате активации аллергеном могут экспрессировать CD40L и производить IL-13 и IL-4 и теоретически способны «подменять» T-клетки в развитии IgE-ассоциированных иммунных реакций (рисунок 6). Такие эффекты наблюдаются в тканях, избыточно обеспеченных тучными клетками, базофилами и эозинофилами. Вероятно, по этой причине микроокружение слизистых является идеальной средой, поддерживающей IgE-ответ.

Рисунок 6. Активированные тучные клетки продуцируют IL-4 и экспрессируют CD40L, что позволяет им стимулировать продукцию IgE.

Нарушать соотношение Th1/Th2 в сторону преобладания Th2 и таким образом способствовать IgE-ответу, могут некоторые вирусные антигены. Так, например, известно, что при инфицировании респираторно-синцитиальным вирусом образуются IgE-антитела, специфичные к антигенам данного вируса. Вероятно, свойством респираторно-синцитиального вируса подавлять активность Th1 объясняется высокая заболеваемость бронхиальной астмой среди лиц перенесших на первом году жизни бронхиолит респираторно-синцитиальной этиологии.

С другой стороны установлено, что конституционно повышенная экспрессия Toll-подобных рецепторов (Toll-like receptors – TLR) 2 и 4 типов на лейкоцитах «препятствует» возникновению аллергических заболеваний. Связывание этих рецепторов с гликопротеинами и липополисахаридами, являющимися компонентами стенок соответственно Гр+ и Гр– бактерий, вызывает активацию транскрипционного фактора NF-kb, который запускает синтез ряда цитокинов и в первую очередь интерферонов. Таким образом, у лиц с повышенной экспрессией TLR 2 и 4 типов контакты с бактериальной инфекцией (а эти контакты происходят постоянно) способствуют подавлению активности Th2 и уменьшают вероятность возникновения IgE-опосредованных реакций.

Дата добавления: 2014-12-12 | Просмотры: 1033 | Нарушение авторских прав