АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Введение. Нормальная кишечная микрофлора играет огромную роль в метаболических процессах организма и поддержании их баланса

Нормальная кишечная микрофлора играет огромную роль в метаболических процессах организма и поддержании их баланса.

Обеспечение всасывания. Метаболизм некоторых веществ включает печёночную экскрецию (в составе жёлчи) в просвет кишечника с последующим возвратом в печень; подобный печёночно-кишечный круговорот характерен для некоторых половых гормонов и солей жёлчных кислот. Эти продукты экскретируются, как правило, в форме глюкуронидов или сульфатов, не способных в этом виде к обратному всасыванию. Всасывание обеспечивают кишечные бактерии, вырабатывающие глюкуронидазы и сульфатазы. Сульфатазы могут оказывать и неблагоприятное действие, установленное на примере искусственного подсластителя цикла-мата. Фермент конвертирует цикламат в канцерогенный продукт циклогексамин, вызывающий злокачественное перерождение эпителия мочевого пузыря. Обмен витаминами и минеральными веществами. Общепринятый факт — ведущая роль нормальной микрофлоры в обеспечении организма человека ионами Fe2+, Ca2+, витаминами К, D, группы Б (особенно В,, рибофлавин), никотиновой, фолиевой и пантотеновой кислотами.

Кишечные бактерии принимают участие в инактивации токсичных продуктов эндо- и экзогенного происхождения. Кислоты и газы, выделяющиеся в ходе жизнедеятельности кишечных микробов, оказывают благоприятное действие на перистальтику кишечника и своевременное его опорожнение.

8. Гуморальные факторы ЕР. Естественную резистентность млекопитающих к патогенным микроорганизмам и чужеродным агентам определяют неспецифические клеточные и гуморальные факторы. К этим факторам относят защитные свойства кожи и слизистых оболочек, бактерицидную активность сыворотки крови, слезной жидкости, слюны, молока и других жидкостей организма, которые обеспечиваются наличием в них неспецифических гуморальных факторов – лизоцим, комплемент, пропердин, интерферон, бета – лизин, естественные антитела и другие

Лизоцим – фермент, обладающий свойством лизировать целый ряд, в основном грамположительных, микроорганизмов. Основными продуцентами лизоцима являются гранулоциты и моноциты крови, макрофаги костного мозга и селезёнки. Много его в слёзной жидкости, секретах слизистой ротовой полости и верхних дыхательных путей, то есть в тех органах, которые являются первым барьером на пути проникновения микробов в организм животного.

Комплемент – сложный комплекс белков сыворотки крови глобулиновой природы. В его составе 9 компонентов разных по своему химическому составу, физиологическим и биологическим свойствам. Активным является весь комплемент в целом, а не отдельные его компоненты. Он способствует лизису сенсибилизированных бактерий в присутствии бактериолизинов, лизису сенсибилизированных эритроцитов и опсонизации бактерий к фагоцитозу. В отсутствие комплемента активность некоторых антител полностью утрачивается, поэтому содержание и активность комплемента служит характеристикой состояния естественной резистентности.

Интерферон – рассматривается как один из неспецифических факторов, участвующих в противовирусной защите. Он образуется в клетке сразу после проникновения в нее вируса и является продуктом клетки хозяина. Кроме того, интерферон представляет собой универсальную регуляторную молекулу, способную модулировать чуть ли не все функции мононуклеарных фагоцитов. Существуют 3 класса интерферонов – α, β и γ.

При экспозиции с интерфероном мононуклеарные фагоциты выделяют интерлейкин – 1. Это лимфоидный рострегулирующий фактор, участвующий в начальных этапах активации лимфоцитов при воздействии антигенов (Flynn A., Finke I.H., 1983)/

Пропердин – играет важную роль в ЕР животных и человека. Содержится в нормальной сыворотке крови, обладает бактерицидным действием и способен убивать большинство грамположительных и грамотрицательных бактерий.

Точнее следует говорить о действии не самого, а системы пропердина, поскольку активность его проявляется лишь в присутствии других факторов сыворотки – комплемента, а также ионов магния

Бета – лизин – является термостабильным белком с молекулярной массой 6000Д, который обеспечивает лизирующие свойства сыворотки крови в отношение грамположительных микробов. Предполагается, что продуцентами бета – лизинов являются тромбоциты, из которых он переходит в сыворотку во время свёртывания крови.

12. Иммунная система это совокупность органов, тканей и клеток, работа которых направлена непосредственно на защиту организма от различных заболеваний и на истребление уже попавших в организм чужеродных веществ.

К первичным (центральным) относят вилочковую железу и сумку Фабрициуса, обнаруженную только у птиц. У человека роль сумки Фабрициуса выполняет костный мозг, поставляющий стволовые клетки-предшественники лимфоцитов. Оба центральных органа иммунной системы являются местами дифференцировки популяций лимфоцитов. Вилочковая железа поставляет Т-лимфоциты (тимусзависимые лимфоциты), а в костном мозге образуются В-лимфоциты.

К периферическим лимфоидным органам относятся селезенка, лимфатические узлы, миндалины, а также ассоциированная с кишечником и бронхами лимфоидная ткань. К моменту рождения они еще практически не сформированы, поскольку не контактировали с антигенами. Лимфопоэз осуществляется лишь при наличии антигенной стимуляции.

Периферические органы иммунной системы заселяются В- и Т-лимфоцитами из центральных органов иммунной системы, причем каждая популяция мигрирует в свою зону - тимусзависимую и тимуснезависимую. После контакта с антигеном в этих органах лимфоциты включаются в рециркуляцию, поэтому ни один антиген не остается незамеченным лимфоцитами.

Иммунная система обеспечивает защиту организма от инфекций, а также удаление поврежденных, состарившихся и генетически измененных клеток и молекул собственного организма.

Красный костный мозг — центральный орган кроветворения и иммуногенеза. Содержит самоподдерживающуюся популяцию стволовых клеток. Красный костный мозг находится в ячейках губчатого вещества плоских костей и в эпифизах трубчатых костей. Здесь происходит дифференцировка В-лимфоцитов из предшественников. Содержит также Т-лимфоциты.

Тимус — центральный орган иммунной системы. В нем происходит дифференцировка Т-лимфоцитов из предшественников, поступающих из красного костного мозга.

Лимфатические узлы — периферические органы иммунной системы. Они располагаются по ходу лимфатических сосудов. В каждом узле выделяют корковое и мозговое вещество. В корковом веществе есть В-зависимые зоны и Т-зависимые зоны. В мозговом есть только Т-зависимые зоны.

Селезёнка — паренхиматозный зональный орган. Является самым крупным органом иммунной системы, кроме того, выполняет депонирующую функцию по отношению к крови. Селезёнка покрыта капсулой из плотной соединительной ткани, которая содержит гладко-мышечные клетки, позволяющие ей при необходимости сокращаться. Паренхима представлена двумя функционально различными зонами: белой и красной пульпой. Белая пульпа составляет 20 %. Представлена лимфоидной тканью. Здесь имеются В-зависимые и Т-зависимые зоны. И также здесь есть макрофаги. Красная пульпа составляет 80 %. Она выполняет следующие функции:

·Депонирование зрелых форменных элементов крови.

·Контроль состояния и разрушения старых и повреждённых эритроцитов и тромбоцитов.

·Фагоцитоз инородных частиц.

·Обеспечение дозревания лимфоидных клеток и превращение моноцитов в макрофаги.

Кровь и лимфа составляют циркуляторное звено иммунной системы. По кровотоку происходит рециркуляция лимфоцитов и миграция клеток из кроветворных в периферические органы. В лимфу лимфоциты проникают из лимфатических узлов и лимфоидной ткани слизистых оболочек, а из лимфы клетки поступают в кровоток. Таким образом, несмотря на анатомическую разобщенность, отдельные компоненты иммунной системы связаны в единую систему посредством крово- и лимфотока, где происходит постоянный процесс миграции и рециркуляции клеток.

Итак, можно сказать, что основной принцип организации иммунной системы органно-циркуляторный. Это означает, что клетки иммунной системы постоянно рециркулируют между органами иммунной системы и нелимфоидными тканями. Такая организация оптимальна для реализации функции иммунологического надзора.

13. Центральными органами иммунной системы называют органы, где происходит формирование и созревание иммуноцитов. К ним относят костный мозг, вилочковую железу (тимус) и сумку Фабрициуса. Периферические органы иммунной системы содержат зрелые лимфоциты. Здесь после антигенного воздействия происходит их дальнейшая пролиферация и дифференцировка, продуцируются антитела и эффекторньш лимфоциты.

Сумка Фабрициуса — своеобразный коллектор лимфоидной ткани. Этот орган располагается на задней поверхности клоаки. Удаление у цыплят сумки Фабрициуса приводит к избирательному выключению способности птиц синтезировать антитела, т. е. блокирует В-систему иммунитета. Способность развивать клеточные иммунные реакции (осуществляемые Т-лимфоцитами) при этом полностью сохраняется.
Таким образом, сумка Фабрициуса — второй центральный орган лимфоидной системы, который производит В-лимфоциты.
Существует весьма обоснованное предположение, что у млекопитающих вообще отсутствует какой-либо аналог сумки Фабрициуса и что В-система лимфоидных клеток возникает из кроветворных стволовых клеток непосредственно в костном мозге. Это подкрепляется тем, что все костномозговые лимфоциты относятся к В-лимфоцитам и могут выполнять функции предшественников антителообразующих клеток.
Даже если это предположение не подтвердится и будет точно установлен аналог сумки Фабрициуса, в котором формируются В-лимфоциты перед тем как заселить костный мозг, этот орган все равно необходимо рассматривать как центральный орган иммунной системы.
Дело в том, что в костном мозге находится самоподдерживающая популяция так называемых стволовых клеток — родоначальниц всех остальных клеток крови (эритроцитов, гранулоцитов, моноцитов, тромбоцитов, лимфоцитов).
Важнейшим этапом в изучении стволовых клеток стало открытие канадскими учеными Т. Тиллом и Е. Маккуллохом в 1961 г. колониеобразующей способности кроветворных стволовых элементов. Ими было показано, что трансплантация клеток костного мозга смертельно облученным мышам, т. е. мышам с подавленным кроветворением, приводит к появлению в селезенке видимых на глаз кроветворных колоний, состоящих из белых, красных кровяных клеток и тромбоцитов.

тимус, или вилочковая железа, - лимфоэпителиальный орган. Он состоит из долек, каждая из которых содержит корковый и мозговой слой. Клетки-предшественники тимоцитов формируются в костном мозге и через кровь попадают в кору тимуса. Основным элементом коры являются фолликулы Кларка, в которых вокруг приводящего кровеносного сосуда концентрируются эпителиальные и дендритные клетки, макрофаги и лимфоциты. Клетки и их гуморальные продукты (цитокины, гормоны) стимулируют деление незрелых лимфоцитов, поступивших в кору. В процессе деления они созревают. На их поверхности появляются новые структуры, а некоторые стадиоспецифические структуры утрачиваются. Структуры, определяющие особенности клеток иммунной системы, обладают антигенными свойствами. Они получили название «Cluster of differentiation» (показатель дифференцировки) и обозначение CD. Лимфоциты, созревающие в тимусе, - Т-лимфоциты обладают характерными для них молекулами CD2, определяющими их адгезивные свойства и молекулами CD3, являюиимися рецепторами для антигенов. В тимусе Т-лимфоциты дифференцируются на две субпопуляции, содержащие антигены CD4 либо CD8. Лимфоциты CD4 обладают свойствами клеток-помощников - млперов (Тх), лимфоциты CD8 - цитотоксическими свойствами, а также супрессорным эффектом, заключающимся в их способности повалять активность других клеток иммунной системы.

За одни сутки в тимусе образуется 300-500 млн. лимфоцитов. При тгом на клетках формируются рецепторы как к чужеродным, так и к собственным антигенам. В ходе созревания Т-лимфоциты проходят позитивную селекцию - отбор клеток, обладающих рецепторами для молекул главного комплекса тканевой совместимости (МНС), обеспечивающих возможность последующих контактов Т-лимфоцитов с клетками, представляющими им чужеродный антиген. В корковом слое тимуса происходит и негативная селекция: клетки с рецепторами для собственных антигенов, вступающие в контакт с ними погибают. В результате в мозговой слой тимуса поступает 3-5% клеток сформировавшихся в корковом слое. Это лимфоциты с рецепторами к чужеродным антигенам способны впоследствии после контакта с соответствующим антигеном реализовать специфическую иммунную реакцию. В мозговом слое дифференцировка лимфоцитов завершается формированием CD⁴⁺- и С0⁸⁺-лимфоцитов. Созревание клеток в тимусе длится 4-6 сут., после чего лимфоциты поступают в кровь, лимфу, ткани, во вторичные органы иммунной системы.

Эпителиальные клетки тимуса образуют пептидные гормоны и гормоноподобные пептиды: тимулин, альфа и бета-тимозин, тимопоетин, способствующие созреванию и дифференцировке Т-лимфоцитов в тимусе и вне него. Выделение этих гормонов и создание их синтетических аналогов производится для создания лекарственных средств, регулирующих иммунологические функции. Тимус начинает функционировать у шестинедельного эмбриона человека, к рождению его масса достигает 10-15 г, к началу полового созревания - 30-40 г. Далее происходит постепенная инволюция тимуса с утратой до 3% активной ткани ежегодно. Инволюция тимуса сопровождается снижением продукции Т-лимфоцитов. Их уровень в организме поддерживается за счет долгоживущих клеток, внетимусного созревания части клеток под действием цитокинов. Предполагают, что последствия инволюции тимуса входят в число причин старческой патологии и определяют продолжительность жизни человека.

Костный мозг, общая масса которого у человека достигает 3 кг, выполняет несколько иммунологических функций. Как уже упоминалось, костный мозг служит местом происхождения всех клеток иммунной системы. Здесь же происходит созревание и дифференцировка В-лимфоцитов. Костный мозг функционирует и как вторичный орган иммунной системы. Макрофаги костного мозга обладают фагоцитарной активностью, а В-лимфоциты дифференцируются в плазматические клетки, которые продуцируют антитела. Направления дифференцировки стволовых клеток костного мозга определяются клетками стромы костного мозга, макрофагальными клетками, лимфоцитами и образуемыми ими цитокинами. Клетки костного мозга продуцируют гормоноподобный пептидный фактор, способствующий активации В-лимфоцитов.

16. К периферическим органам относятся селезенка, лимфатические узлы, скопления лимфоидной ткани под слизистыми поверхностями желудочно-кишечного, дыхательного, мочеполового трактов (групповые лимфатические фолликулы, тонзиллы, пейеровы бляшки)..

Селезёнка. Клетки селезенки отвечают на антигены, поступающие через кровоток, и осуществляют преимущественно адаптивный гуморальный иммунный ответ (антителообразование). Удаление данного органа в связи с ее травмой, в итоге обычно приводит к очень серьезным имунным нарушениям у пациентов, поэтому здоровье селезенки и забота об этом здоровье весьма и весьма важны.

Формирование гуморального ответа на антигены, содержащиеся в крови, связано главным образом с селезенкой. Она расположена в левом верхнем квадрате брюшной полости и покрыта капсулой, от которой в паренхиму отходят трабекулы, несущие сосуды. Размеры селезенки у взрослого человека составляют приблизительно 10x15 см. Масса селезенки составляет 200-250 г. В эмбриогенезе данный орган выявляют после 2-го месяца развития, и вначале она представлена стромой, которую затем заселяют клетки иммунной системы. В селезенке плода происходит гемопоэз, который прекращается после рождения. У грызунов после рождения гемопоэтическая функция органа сохраняется.

Рассматривая селезенку как периферический орган иммунной системы, следует иметь в виду, что она состоит из красной и белой пульпы с совершенно разными иммуноопосредованными свойствами.

Белая пульпа данного органа представлена лимфоидной тканью, связанной с артериолами селезенки, обозначаемой как периартериальные лимфоидные муфты с Т- и В-клеточными зонами.

Т-клетки окружают центральную артериолу и формируют тимусзависимую зону селезенки. В-клеточные фолликулы расположены ближе к краю муфты и образуют скопления первичных или вторичных фолликулов с зародышевыми центрами и клетками памяти.

По данным анатомии человека красная пульпа состоит из венозных синусов и клеточных тяжей. В синусах наряду с форменными элементами крови расположены губчатые скопления ткани, в которой имеются макрофаги, Т-лимфоциты, покидающие селезенку через венозные синусы, и плазматические клетки — конечная стадия дифференцировки В-лимфоцитов, вышедших из зародышевых центров белой пульпы. В селезенке создаются оптимальные условия для развития адаптивного гуморального иммунного ответа (антителогенез).

Особую роль в реализации иммунных функций данного органа играет так называемая маргинальная зона, окружающая белую пульпу и содержащая уникальные оседлые клетки (В-лимфоциты, ДК, макрофаги).

Помимо выполнения иммунных функций, селезенка депонирует тромбоциты, эритроциты и гранулоциты. В красной пульпе разрушаются старые тромбоциты и эритроциты, которые затем фагоцитируются макрофагами.

Лимфатические узлы - скопления лимфоидной ткани, расположенные по ходу лимфатических и кровеносных сосудов. У человека имеется 500-1000 лимфатических узлов, а также более мелкие скопления лимфоидной ткани под слизистыми поверхностями и в коже. Лимфатические узлы обеспечивают неспецифическую резистентность организма, выполняя функции барьеров и фильтров, удаляющих из лимфы и крови чужеродные частицы. Вместе с тем лимфатические узлы служат местом формирования антител и клеток, осуществляющих клеточные иммунные реакции.

Кожа, эпителиальные и паренхиматозные органы содержат многочисленные лимфатические капилляры, собирающие тканевую жидкость, именуемую лимфой. Лимфа поступает далее в лимфатические сосуды, по ходу которых последовательно располагается множество лимфатических узлов, строма которых служит фильтром, удаляющим из лимфы практически все чужеродные частицы, в том числе и вирусы, и до 2% растворимых антигенных молекул. В лимфоузлах иммунного организма задерживаются практически все водорастворимые антигены.

Лимфатический узел покрыт соединительнотканной капсулой, от которой внутрь узла отходят трабекулы, разделяющие его на доли, в которых содержится корковое и мозговое вещество, а между ними лежит паракортикальный слой. Основной структурой коркового вещества являются скопления лимфоидных фолликулов, содержащих лимфоциты, преимущественно В-группы, дендритные клетки и макрофаги. Лимфоидные фолликулы могут быть первичными и вторичными. Первичные фолликулы преобладают в покоющемся лимфоузле, содержащиеся в них клетки малоактивны, митозы встречаются редко. В случаях формирования реакции на антиген первичные фолликулы превращаются во вторичные фолликулы, называемые также зародышевыми центрами.

Функции периферических органов иммунной системы выполняют также лимфоидные структуры глоточного кольца, кишечника, мочеполовых органов, кожи, бронхов и легких. Структуры, обеспечивающие защиту слизистых, получили название - лимфоидная ткань, ассоциированная со слизистыми - MALT (Mucosa-associated lymphoid tissue). В состав MALT входят GALT, BALT - лимфоидные ткани, «ссоциированные с кишечником, с бронхолегочной системой. К ним примыкают лимфоидные структуры кожи-SALT (Skin associated lymphoid tissue). Клеточные структуры этих лимфоидных образований, а также лимфоциты, находящиеся в тканях, имеют то же происхождение, что и структуры других периферических органов иммунной системы.

22.Т- лимфоциты.

Локализация.

Обычно локализуются в так называемых Т- зависимых зонах периферических лимфоидных органов (периартикулярно в белой пульпе селезенки и паракортикальных зонах лимфоузлов).

Функции.

Т- лимфоциты распознают процессированный и представленный на поверхности антиген- представляющих (А) клеток антиген. Они отвечают за клеточный иммунитет, иммунные реакции клеточного типа. Отдельные субпопуляции помогают В- лимфоцитам реагировать на Т- зависимые антигены выработкой антител.

Происхождение и созревание.

Родоначальницей всех клеток крови, в том числе лимфоцитов, является единая стволовая клетка костного мозга. Она генерирует два типа клеток- предшественников- лимфоидную стволовую клетку и предшественника клеток красной крови, от которой происходят и клетки- предшественники лейкоцитов и макрофагов.

Образование и созревание иммунокомпетентных клеток осуществляется в центральных органах иммунитета (для Т- лимфоцитов- в тимусе). Клетки- предшественники Т- лимфоцитов попадают в тимус, где пре- Т- клетки (тимоциты) созревают, пролиферируют и проходят дифференцировку на отдельные субклассы в результате взаимодействия с эпителиальными и дендритными клетками стромы и воздействия гормоноподобных полипептидных факторов, секретируемых эпителиальными клетками тимуса (альфа1- тимозин, тимопоэтин, тимулин и др.).

При дифференцировке Т- лимфоциты приобретают определенный набор мембранных CD- маркеров. Т-клетки разделяют на субпопуляции в соответствии с их функцией и профилем CD- маркеров.

Т- лимфоциты распознают антигены с помощью двух типов мембранных гликопротеинов- Т- клеточных рецепторов (семейство Ig- подобных молекул) и CD3, нековалентно связанных между собой. Их рецепторы, в отличие от антител и рецепторов В- лимфоцитов, не распознают свободно циркулирующие антигены. Они распознают пептидные фрагменты, представляемые им А- клетками через комплекс чужеродных веществ с соответствующим белком главной системы гистосовместимости 1 и 2 класса.

Выделяют три основные группы Т- лимфоцитов- помощники (активаторы), эффекторы, регуляторы.

Первая группа- помощники ( активаторы ), в состав которых входят Т- хелперы1, Т- хелперы2, индукторы Т- хелперов, индукторы Т- супрессоров.

1. Т- хелперы1 несут рецепторы CD4 (как и Т- хелперы2) и CD44, отвечают за созревание Т- цитотоксических лимфоцитов (Т- киллеров), активируют Т- хелперы2 и цитотоксическую функцию макрофагов, секретируют ИЛ-2, ИЛ-3 и другие цитокины.

2. Т- хелперы2 имеют общий для хелперов CD4 и специфический CD28 рецепторы, обеспечивают пролиферацию и дифференцировку В- лимфоцитов в антителпродуцирующие (плазматические) клетки, синтез антител, тормозят функцию Т- хелперов1, секретируют ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-6.

3. Индукторы Т- хелперов несут CD29, отвечают за экспрессию антигенов HLA класса 2 на макрофагах и других А- клетках.

4. Индукторы Т- супрессоров несут CD45 специфический рецептор, отвечают за секрецию ИЛ-1 макрофагами, активацию дифференцировки предшественников Т- супрессоров.

Вторая группа- Т- эффекторы. В нее входит только одна субпопуляция.

5. Т- цитотоксические лимфоциты (Т- киллеры). Имеют специфический рецептор CD8, лизируют клетки- мишени, несущие чужеродные антигены или измененные аутоантигены (трансплантант, опухоль, вирус и др.). ЦТЛ распознают чужеродный эпитоп вирусного или опухолевого антигена в комплексе с молекулой класса 1 HLA в плазматической мембране клетки- мишени.

Третья группа- Т-клетки- регуляторы. Представлена двумя основными субпопуляциями.

6. Т- супрессоры имеют важное значение в регуляции иммунитета, обеспечивая подавление функций Т- хелперов 1 и 2, В- лимфоцитов. Имеют рецепторы CD11, CD8. Группа функционально разнородна. Их активация происходит в результате непосредственной стимуляции антигеном без существенного участия главной системы гистосовместимости.

7. Т- контсупрессоры. Не имеют CD4, CD8, имеют рецептор к особому лейкину. Способствуют подавлению функций Т- супрессоров, вырабатывают резистентность Т- хелперов к эффекту Т- супрессоров.

23. Антигенраспознающие Рц Т-лимфоцитов — TCR принадлежат к надсемейству иммуноглобулинов. Выступающий над поверхностью клетки Аг-распознающий участок TCR — гетеродимер (т.е. состоит из двух разных полипептидных цепей) — аналог одного Fab-фрагмента Ig. Известны два варианта TCR, обозначаемые как TCRaP и TCRyb; эти варианты различаются составом полипептидных цепей Аг-распознающего участка. Каждый Т-лимфоцит несёт только один вариант Рц. ТаB стали известны раньше и изучены подробнее, чем Туb; поэтому строение Рц Т-лимфоцитов для Аг удобнее описывать на примере TCRap. Полностью трансмембранно расположенный TCR состоит из 8 или 10 (одна или две пары a + (3 плюс комплекс «2е + 5 + у + 2С») полипептидных цепей.• Трансмембранные цепи аир TCR. Это 2 примерно равновеликие полипептидные цепи — а (молекулярная масса 40-60 тыс., кислый гликопротеин) и р (молекулярная масса 40—50 тыс., нейтральный или основный гликопротеин). Каждая из этих цепей имеет по два гликозилированных домена во внеклеточной части Рц, гидрофобную (положительно заряженную за счёт остатков лизина и аргинина) трансмембранную часть и короткий (из 5—12 остатков АК) цитоплазматический участок. Внеклеточные части обеих цепей соединены одной дисульфидной связью.

♦ У-область. Наружные внеклеточные (дистальные) домены обеих цепей имеют вариабельный АК-состав. Они гомологичны V-области молекул Ig, это V-область TCR. Именно V-области а- и Р-цепей вступают в связь с комплексом «МНС-I/II—пептид».
♦ С-область. Проксимальные домены обеих цепей гомологичны константным областям Ig, это С-области TCR.
♦ Короткий цитоплазматический участок (как а-, так и B-цепи) не может самостоятельно обеспечить проведение сигнала внутрь клетки. Для этого служат 6 дополнительных полипептидных цепей: у, 5, две s и две С.
• Комплекс CD3. Цепи у, b, e (вместе их называют комплексом CD3) необходимы для экспрессии а- и B-цепей, их стабилизации и, вероятно, проведения сигнала внутрь клетки. Комплекс CD3 состоит из внеклеточной, транс мембранной (отрицательно заряженной ипотому электростатически связанной с трансмембранными участками а- и В-цепей) и цитоплазматической частей.
♦ C-Цепи соединены между собой дисульфидным мостиком и, будучи по большей частью расположены в цитоплазме, осуществляют проведение сигнала внутрь клетки.
♦ ITAM-последовательности. Цитоплазматические участки полипептидных цепей у, b, е и С, содержат АК-последовательности ITAM (1 в у- и b8-цепях, 2 в e-цепях, 3 в каждой C-цепи), которые взаимодействуют с тирозинкиназами цитозоля (активация этих ферментов и составляет начало биохимических peaкций по проведению сигнала).

В связывании Аг участвуют ионные, водородные, ван-дер-вааль-совы и гидрофобные силы, конформация Рц при этом существенно изменяется. Каждый TCR потенциально способен связывать порядка 105 разных Аг, причём не только родственные по строению (перекрёстно реагирующие), но и не имеющие гомологии в структуре.

24. Корецепторные молекулы CD4 и CD8
Помимо самого TCR, каждый зрелый Т-лимфоцит экспрессирует одну из так называемых корецепторных молекул — CD4 или CD8, которые также вступают в связь с молекулами МНС на АПК или клетках-мишенях. Каждая из них имеет цитоплазматический участок, связанный с тирозинкиназой Lck, и, вероятно, вносит свой вклад в проведение сигнала внутрь клетки при состоявшемся распознавании Аг.

• CD4 вступает в связь с инвариантной частью (Р2-доменом) молекулы MHC-II. CD4 имеет молекулярную массу 55 тыс. и 4 домена во внеклеточной части. При активации Т-лимфоцита одну молекулу TCR «обслуживают» две молекулы CD4 (вероятно, происходит димеризация молекул CD4).
• CD8 связывается с инвариантной частью (а3-доменом) молекулы MHC-I. CD8 — гетеродимер цепей аиB, соединённых дисульфиднойсвязью. В некоторых случаях обнаруживают гомодимер из 2-х а-цепей, который также может взаимодействовать с MHC-I. Во внеклеточной части каждая из цепей имеет по одному иммуноглобулиноподобному домену.

Иммуноглобулины всех изотипов бифункциональны. Это означает, что иммуноглобулин любого типа

·распознает и связывает антиген, а затем

·усиливает киллинг и/или удаление иммунных комплексов, сформированных в результате активации эффекторных механизмов.

Одна область молекулы антител (Fab) определяет ее антигенную специфичность, а другая (Fc) осуществляет эффекторные функции: связывание с рецепторами, которые экспрессированы на клетках организма (например, фагоцитах); связывание с первым компонентом (C1q) системы комплемента для инициации классического пути каскада комплемента.

· IgG является основным иммуноглобулином сыворотки здорового человека (составляет 70-75 % всей фракции иммуноглобулинов), наиболее активен во вторичном иммунном ответе и антитоксическом иммунитете. Благодаря малым размерам (коэффициент седиментации 7S, молекулярная масса 146 кДа) является единственной фракцией иммуноглобулинов, способной к транспорту через плацентарный барьер и тем самым обеспечивающей иммунитет плода и новорожденного. В составе IgG 2-3% углеводов; два антигенсвязывающих F_ab-фрагмента и один F_C-фрагмент. F_ab-фрагмент (50-52 кДа) состоит из целой L-цепи и N-концевой половины H-цепи, соединённых между собой дисульфидной связью, тогда как F_C-фрагмент (48 кДа) образован C-концевыми половинами H-цепей. Всего в молекуле IgG 12 доменов (участки, сформированные из β-структуры и α-спиралей полипептидных цепей Ig в виде неупорядоченных образований, связанных между собой дисульфидными мостиками аминокислотных остатков внутри каждой цепи): по 4 на тяжёлых и по 2 на лёгких цепях.

· IgM представляют собой пентамер основной четырехцепочечной единицы, содержащей две μ-цепи. При этом каждый пентамер содержит одну копию полипептида с J-цепью (20 кДа), который синтезируется антителообразующей клеткой и ковалентно связывается между двумя соседними F_C-фрагментами иммуноглобулина. Появляются при первичном иммунном ответе B-лимфоцитами на неизвестный антиген, составляют до 10 % фракции иммуноглобулинов. Являются наиболее крупными иммуноглобулинами (970 кДа). Содержат 10-12% углеводов. Образование IgM происходит ещё в пре-B-лимфоцитах, в которых первично синтезируются из μ-цепи; синтез лёгких цепей в пре-B-клетках обеспечивает их связывание с μ-цепями, в результате образуются функционально активные IgM, которые встраиваются в поверхностные структуры плазматической мембраны, выполняя роль антиген распознающего рецептора; с этого момента клетки пре-B-лимфоцитов становятся зрелыми и способны участвовать в иммунном ответе.

· IgA сывороточный IgA составляет 15-20 % всей фракции иммуноглобулинов, при этом 80 % молекул IgA представлено в мономерной форме у человека. Секреторный IgA представлен в димерной форме в комплексе секреторным компонентом, содержится в серозно-слизистых секретах (например в слюне, слезах, молозиве, молоке, отделяемом слизистой оболочки мочеполовой и респираторной системы). Содержит 10-12% углеводов, молекулярная масса 500 кДа.

· IgD составляет менее одного процента фракции иммуноглобулинов плазмы, содержится в основном на мембране некоторых В-лимфоцитов. Функции до конца не выяснены, предположительно является антигенным рецептором с высоким содержанием связанных с белком углеводов для В-лимфоцитов, еще не представлявшихся антигену. Молекулярная масса 175 кДа.

· IgE в свободном виде в плазме почти отсутствует. Способен осуществлять защитную функцию в организме от действия паразитарных инфекций, обуславливает многие аллергические реакции. Механизм действия IgE проявляется через связывание с высоким сродством (10⁻¹⁰М) с поверхностными структурами базофилов и тучных клеток, с последующим присоединением к ним антигена, вызывая дегрануляцию и выброс в кровь высоко активных аминов (гистамина и серотонина - медиаторов воспаления). 200 кДа.

·Иммунодефициты — это нарушения нормального иммунного статуса, обусловленные дефектом одного или нескольких механизмов иммунного ответа.
Различают первичные, или врожденные (генетические), и вторичные, или приобретенные, иммунодефициты.
В качестве первичных выделяют такие состояния, при которых нарушение иммунных гуморальных и клеточных механизмов связано с генетическим блоком, т. е. генетически обусловлено неспособностью организма реализовывать то или иное звено иммунологической реактивности. Расстройства иммунной системы могут затрагивать как основные специфические звенья в функционировании иммунной системы, так и факторы, определяющие неспецифическую резистентность. Возможны комбинированные и селективные варианты иммунных расстройств. В зависимости от уровня и характера нарушений различают гуморальные, клеточные и комбинированные иммунодефициты.
Причинами врожденных иммунодефицитов могут быть удвоение хромосом, точечные мутации, дефектферментов обмена нуклеиновых кислот, генетически обусловленные нарушения мембран, повреждения генома в эмбриональном периоде и др. Как правило, первичные иммунодефициты проявляются на ранних этапах постнатального периода и наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Проявляться первичные иммунодефициты могут в виде недостаточности фагоцитоза, системы комплемента, гуморального иммунитета (В-системы), клеточного иммунитета (Т-системы) или же в виде комбинированной иммунологической недостаточности.
Вторичные иммунодефициты в отличие от первичных развиваются у лиц с нормально функционировавшей от рождения иммунной системой. Они формируются под воздействием окружающей среды на уровне фенотипа и обусловлены нарушением функции иммунной системы в результате различных заболеваний или неблагоприятных воздействий на организм. При вторичных иммунодефицитах могут поражаться Т- и В-системы иммунитета, факторы неспецифической резистентности, возможны также их сочетания. Вторичные иммунодефициты встречаются значительно чаще, чем первичные. Вторичные иммунодеф, как правило, преходящие и поддаются иммунокоррекции, т. е. восстановлению нормальной деятельности иммунной системы.
Вторичные иммунодефицита могут быть: после перенесенных инфекций (особенно вирусных) и инвазий (протозойные и гельминтозы); при ожоговой болезни; при уремии; при опухолях; при нарушении обмена веществ и истощении; при дисбиозах; при тяжелых травмах, обширных хирургических операциях, особенно выполняемых под общим наркозом; при облучении, действии химических веществ; при старении, а также медикаментозные, связанные с приемом лекарств.
По клиническому течению выделяют компенсированную, субкомпенсированную и декомпенсированную формы вторичных иммунодефицитов. Компенсированная форма сопровождается повышенной восприимчивостью организма к инфекционным агентам, вызывающим оппортунистические инфекции. Субкомпенсированная форма характеризуется склонностью к хронизации инфекционных процессов. Декомпенсированная форма проявляется в виде генерализованных инфекций, вызванных условно-патогенными микробами (УПМ) и злокачественными новообразованиями.
Известно разделение вторичных иммунодефицитов на:
Физиологические, новорожденные, пубертатного периода, беременности и лактации, старения, биоритмичности, экологические, сезонные, эндогенные интоксикации, радиационные, СВЧ, патологические, постинфекционные, стрессовые, регуляторно-метаболические, медикаментозные, онкологические.

65. Опухоли (новообразования) возникают, когда по каким-либо причинам наблюдается неконтролируемая избыточная пролиферация клеток. Обычно во всех органах и тканях поддерживается баланс между процессами гибели клеток и их новообразованием.

Главной отличительной особенностью опухолевых клеток от нормальных является способность к неограниченному росту и потеря механизмов аутокринной и паракринной регуляции. Для злокачественных клеток также характерна инвазия окружающих тканей и метастазирование в отдаленные участки организма. Распространение опухолевых клеток происходит по лимфатическим путям и через кровоток.

Опухоли способны возникать спонтанно, без видимых на то причин, а также могут быть индуцированы. У человека, как правило, появляющиеся опухоли – это спонтанные, хотя отличить спонтанно возникшую опухоль от индуцированной чрезвычайно трудно.Индуцировать канцерогенез способны различные химические вещества (метилхолантрен, бензпирен, афлатоксин В1), физические факторы (ультрафиолетовый свет, ионизирующая радиация), вирусы (папова-, герпес-, адено- и ретровирусы). У человека 3 типа вирусов тесно связаны с опухолями, это вирус Эпштейна-Барр (лимфома Беркита), цитомегаловирус (саркома Капоши) и вирус папилломы. Опухолеспецифические антигены являются уникальными молекулами для организма и не присутствуют ни в один из периодов развития, в том числе и эмбриональный, на нормальных клетках организма. Полагают, они являются результатом мутаций в геноме опухолевых клеток, приводящих к формированию новых клеточных белков, которые, подвергаясь процессингу в цитозоле клетки, дают начало опухолевым пептидам, представленным на клеточной поверхности в комплексе с молекулами HLA-1 класса. Опухолеассоциированные белки (антигены), в свою очередь, не являются строго специфическими для опухолевых клеток, и, как правило, являются белками, которые были экспрессированы на нормальных клетках в эмбриональный период или являются молекулами, которые экспрессированы обычно на нормальных клетках, но в очень малых количествах, а при злокачественной трансформации клеток экспрессируются в высокой плотности. Реэкспресия эмбриональных генов или чрезмерная активация регуляторных генов в нормальных зрелых клетках, вероятно, является результатом тех изменений, которые происходят в геноме при злокачественной трансформации клеток.

Опухолеассоциированные белки (антигены) не являются уникальными для опухолевых клеток. Они представлены антигенами двух типов. Представителями первого типа являются раково-эмбриональные антигены. Из них наиболее изучены альфа-фетопротеин (АФП) и раковоэмбриональный антиген (РЭА). Эти антигены (белки) появляются в норме в эмбриональном периоде развития индивидуума и участвуют как регуляторные белки в дифференцировке тканей и развитии органов.

Альфа-фетопротеин впервые был обнаружен в фетальной сыворотке теленка. Он вырабатывается преимущественно гепатоцитами, а также клетками желудочно-кишечного тракта. Представляет собой гликопротеин м.м. 70 кD. У плода человека его концентрация составляет 3000 мкг/мл, у взрослого 0,02 мкг/мл. Повышение содержания АФП в сыворотке больного в 80 % случаев свидетельствует о первичном раке печени.

Раково-эмбриональный антиген (РЭА) является мембранным гликопротеином. Экспрессируется в норме на гастроинтестинальных клетках и клетках печени плода на 2-6 месяце внутриутробного развития. У взрослых в норме не выявляется. Его появление в сыворотке свидетельствует с 90% вероятностью о карциноме толстой кишки, а также карциноме поджелудочной железы.

66. Аутоиммунные заболевания — это класс разнородных по клиническим проявлениям заболеваний, развивающихся вследствие патологической выработки аутоиммунных антител или размножения аутоагрессивных клонов киллерных клеток против здоровых, нормальных тканей организма, приводящих к повреждению и разрушению нормальных тканей и к развитию аутоиммунного воспаления. Возможные причины: 1. инфицирование организма таким инфекционным агентом, антигенные детерминанты (эпитопы) важнейших белков которого напоминают антигенные детерминанты нормальных тканей организма хозяина. 2. вызванной инфекционным агентом деструкцией или некрозом тканей, или изменением их антигенной структуры так, что патологически изменённая ткань становится иммуногенной для организма хозяина. 3. нарушение целостности тканевых (гисто-гематических) барьеров, в норме отделяющих некоторые органы и ткани от крови и, соответственно, от иммунной агрессии лимфоцитов хозяина. При этом, поскольку в норме антигены этих тканей в кровь вообще не попадают, тимус в норме не производит негативной селекции (уничтожения) аутоагрессивных лимфоцитов против этих тканей. Но это не мешает нормальному функционированию органа до тех пор, пока цел тканевой барьер, отделяющий данный орган от крови. 4. гипериммунное состояние (патологически усиленный иммунитет) или иммунологический дисбаланс с нарушением «селекторной», подавляющей аутоиммунитет, функции тимуса или со снижением активности T-супрессорной субпопуляции клеток и повышением активности киллерных и хелперных субпопуляций.

Оглавление

Оглавление.. 1

Список сокращений.. 3

Введение.. 4

Основные определения, причины, механизмы развития и виды аллергических реакций.. 5

Основные понятия. 5

Аллергены.. 7

Причины аллергенности. 8

Клиническая классификация аллергенов. 10

Аэроаллергены.. 11

Пищевые аллергены.. 11

Яды насекомых. 12

Фармацевтические препараты.. 13

Механизмы, обуславливающие предрасположенность к аллергическим реакциям.. 13

Причины повышенной продукции IgE.. 13

Рестриктированность иммунного ответа на аллергена по DP и DR.. 17

Генный контроль продукции IgE.. 17

Факторы, увеличивающие риск развития аллергии. 18

Механизмы развития аллергических реакций. 18

Острые аллергические реакции. 20

Отсроченные аллергические реакции. 21

Хроническое аллергическое воспаление. 22

Основные положения раздела. 24

Клиника и лечение аллергических заболеваний.. 26

Бронхиальная астма. 26

Ключевые положения, определение. 26

Патогенез. 27

Классификация БА.. 31

Диагностика. 33

Осложнения. 37

Программа ведения больных бронхиальной астмой. 37

Препараты для контроля заболевания. 41

Симптоматические средства. 48

Нетрадиционные методы лечения. 51

Ступенчатый подход к медикаментозной терапии БА.. 53

Астматический статус. 60

Особые случаи. 62

Обучение больного БА.. 71

Аллергический ринит. 73

Патогенез. 73

Классификация. 75

Клиническая картина. 75

Обследование. 76

Лечение. 78

Осложнения. 81

Атопический дерматит. 82

Триггеры атопического дерматита. 82

Патогенез. 84

Диагностические критерии и классификация атопического дерматита: 87

Клиническая картина. 89

Методы специфической диагностики. 90

Лечение. 91

Атопический марш.. 99

Контактный дерматит. 100

Общие принципы и перспективы терапии аллергических заболеваний 103

Изменение предрасположенности к аллергическим заболеваниям.. 103

Уменьшение воздействия аллергена. 105

Подавление или модуляция IgE-ассоциированного ответа. 105

Воздействие на эффекторные клетки. 110

Воздействие на клетки-мишени. 112

Приложения.. 115

1. Медиаторы, участвующие в аллергических реакциях. 115

2. Метаболиты арахидоновой кислоты и их действие. 116

3. Основные пищевые добавки. 116

4. Календарь цветения аллергенных растений в Беларуси (Н.С.Гурина) 121

5. Препараты для лечения аллергических заболеваний. 122

5.1. Глюкокортикостероиды (ГКС) 122

5.2. b₂-адреномиметики. 124

5.3. Комбинированные ингаляционные препараты на основе ГКС и пролонгированного b2-агониста 124

5.4. М-холиноблокаторы.. 124

5.5. Комбинированные ингаляционные препараты на основе М-холиноблокатора и b2-агониста 125

5.6. Антигистаминные препараты.. 125

5.7. Препараты кромоглициевой кислоты.. 129

5.8. Антилейкотриеновые препараты.. 130

5.9. Метилксантины.. 130

5.10. Селективные цитостатики (для лечения атопического дерматита) 131

6. Иммунотерапия аллергенами (ИТА) 131

7. Лечение гистаглобулином.. 136

8. Тестовые вопросы по разделу «Аллергология». 137

Ответы к тестовым вопросам по разделу «Аллергология». 148

9. Программа элективного курса «Клиническая аллергология». 149

План лекций. 149

План практических занятий. 149

Литература 151

Список сокращений

АДАИР – Ассоциации детских аллергологов и иммунологов России

АР – аллергический ринит

AT – антитела

АтД – атопический дерматит

БА – бронхиальная астма

БДП – беклометазона дипропионат

ГКС – глюкокортикостероиды

ИТА – иммунотерапия аллергенами

ИФА – иммуноферментный анализ

кД – килодальтон

ЛС – лекарственные средства

МКАТ – моноклональные антитела

МКБ – Международная (статистическая) классификация болезней

НПВС – нестероидные противовоспалительные средства

ОО – остаточный объем

ОФВ – объем форсированного выдоха

ПСВ – пиковая скорость выдоха

РАСТ – (РАС-тест) радиоаллергосорбентный тест

ФЖЕЛ – форсированная жизненная емкость легких

EAACI – Европейская академия аллергологии и клинической иммунологии

FcγR – рецептор для Fc-фрагмента IgG

FcεRI – высокоафинный рецептор для Fc-фрагмента IgE

FcεRII – низкоафинный рецептор для Fc-фрагмента IgE

FEV (ОФВ) – объем форсированного выдоха (the forced expiratory volume)

IgA – иммуноглобулин класса A

IgE – иммуноглобулин класса Е

IgG – иммуноглобулин класса G

IgM – иммуноглобулин класса M

IL – интерлейкин (interleukin)

IFN-γ –интерферон-гамма (interferon)

MHC – главный комплекс гистосовместимости (Major Histocompatibility Complex), у человека носит название HLA (Human Leucocyte Antigens)

PAF – фактор активации тромбоцитов (platelet activating factor)

Th0 – наивные Т-лимфоциты хелперы

Th1 – Т-лимфоциты хелперы 1^го типа

Th2 – Т лимфоциты хелперы 2^го типа

TLR – Toll-подобный рецептор (Toll-like receptor)

TNF-α –фактор некроза опухолей альфа (tumor necrosis factor)

Введение

В последние десятилетия во всем мире наблюдается неуклонный рост распространенности заболеваний, в основе которых лежит хроническое аллергическое воспаление. В августе 2006 года был опубликован отчет по результатам одного из самых массовых эпидемиологических исследований, проведенного по программе ISAAC (International Study of Asthma and Allergies in Childhood). На первом этапе программы было обследовано около 700000 детей в возрасте 6–7 и 13–14 лет из 156 населенных пунктов 56 стран мира. Через 5–10 лет в тех же населенных пунктах было проведено повторное обследование, которым было охвачено 498083 ребенка того же возраста. По данным первого этапа (1991–1998 гг.) у детей старшей возрастной группы симптомы бронхиальной астмы (БА) выявлялись в разных странах с частотой от 4,3% (Китай) до 35,1% (Нормандские острова). Белоруссия не принимала участие в исследовании, но у наших ближайших соседей доля детей с такой симптоматикой составила: в России – 9,9%, Украине – 12,9%, Польше – 7,8%. Частота проявлений аллергического ринита (АР) колебалась от 4,0% в Албании до 34,5% в Парагвае (в России – 7,8%, Украине – 11,2%, Польше – 8,8%). Признаки атопического дерматита (АтД) у 13–14-летних детей определялись наиболее редко на Тайване (1,4%), наиболее часто – в Эфиопии (19,9%), в России – у 4,9%, в Украине – у 5,3%, в Польше – у 5,0%. По результатам повторного обследования (1999–2004 гг.) в большинстве стран наблюдался рост заболеваемости. У наших соседей частота БА увеличивалась в среднем на 0,22–2,01% в год, АР – на 0–1,35% в год, АтД – на 0,11–0,44% в год.

По данным официальной статистики показатели заболеваемости детей данной патологией по Гродненской области на протяжении последних четырех лет практически не меняются. Они составляют по БА и АтД – около 0,6%, по АР около 0,25%. Для взрослых и подростков эти показатели еще ниже и составляют по АР и АтД 0,03–0,05%, по БА – 0,4–0,5%. Республиканские данные мало отличаются от областных. Эти цифры вероятнее всего свидетельствуют о низком уровне диагностики указанных заболеваний, недостастаточном знании медицинскими работниками проявлений аллергических заболеваний, недоступности специализированной помощи больным. Например, в Гродненской области всего 4 детских и 4 взрослых штатных аллерголога и практически все из них работают в областном центре. В большинстве случаев выявление и амбулаторное ведение (нередко и стационарное лечение) больных БА, АР и АтД осуществляется не аллергологами (в лучшем случае внештатными аллергологами), а терапевтами и педиатрами. Поэтому врачи должны иметь достаточное представление об этих заболеваниях.

Предлагаемое пособие адресовано студентам для углубленного изучения этиопатогенеза, принципов диагностики и методов лечения БА, АР и АтД по программе элективного курса «Клиническая аллергология», будет полезно практикующим врачам любой специальности.

Дата добавления: 2014-12-12 | Просмотры: 906 | Нарушение авторских прав