АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Подавление или модуляция IgE-ассоциированного ответа

При проведении иммунотерапии аллергенами аллерген пациентам вводят многократно в прогрессивно увеличивающихся дозах в течение нескольких лет. Эффективность терапии и уровень аллергенспецифических IgG-антител (главным образом IgG4) зависят от дозы аллергена. В конечном итоге лечение приводит к снижению уровня аллергенспецифического IgE, а в случаях аллергии на пыльцу – к снижению сезонного посталлергенного повышения IgE по сравнению с тем, которое обычно наблюдаются у нелеченых пациентов.

Когда-то считалось, что в ответ на введение этиологически значимых аллергенов в организм больных происходит «переключение» и вместо специфических антител класса IgE начинают синтезироваться специфические антитела класса IgG. Индуцированные введением аллергена антитела класса IgG «блокируют» IgE-зависимую активацию тучных клеток и базофилов посредством связывания аллергена прежде, чем он провзаимодействует с IgE, фиксированными на FcεRI эффекторных клеток. Альтернативный вариант: аллергенспецифический IgG, связываясь с FcγRII на поверхности эффекторной клетки, может подавлять аллерген-IgE-зависимую передачу сигналов через FcεRI. Однако, еще не ясно, насколько тучные клетки человека способны экспрессировать FcγRII.

Однако не было доказано, что эффективность иммунотерапии определяется ее способностью влиять на уровни IgE или IgG4. Например, некоторые пациенты демонстрируют явное клиническое улучшение от применения ИТА еще до того, как произойдут заметные изменения в уровне аллергенспецифического IgE, а в некоторых случаях даже до существенных изменений в уровне аллергенспецифических подклассов IgG.

Позже в многочисленных экспериментальных исследованиях, а также при клинических наблюдениях было установлено, что основную роль в обеспечении толерантности при ИТА играет переключение иммунного ответа с Th2 на Thl-тип.

Отмечено дозозависимое действие антигенов: низкие дозы аллергенов и аллергоидов вызывают развитие преимущественно Тh2-типа ответа; максимально высокие дозы природных аллергенов и аллергоидов, напротив, приводят к активации экспрессии IL-12 и развитию Thl-типа иммунного ответа с повышенным синтезом INF-γ как у здоровых лиц, так и у больных, сенсибилизированных к пыльце луговых трав. Параллельно происходит уменьшение индуцированной аллергеном продукции IL-4, сокращение числа тучных клеток и уменьшение миграции эозинофилов и CD4+ T-клеток в слизистые.

Несмотря на отсутствие полного понимания механизма действия, в ряде случаев иммунотерапия высоко эффективна и безопасна. Установлено, что у больных с аллергией на пчелиный яд при ИТА фосфолипазой А2 пчелиного яда в случае успеха примерно через 2 месяца после начала проведения иммунотерапии развивается состояние анергии Тh2-клеток, вероятно, связанное с изменениями в TcR-сигнальном пути, что проявляется снижением антиген-специфичной пролиферативной активности Т-клеток и выраженным повышением синтеза IL-10. И если у пациентов с анафилактическими реакциями на компоненты яда насекомого в анамнезе, риск развития повторного эпизода анафилаксии на укус составляет приблизительно от 50% до 60%, то после иммунотерапии риск становится менее 5%.

В настоящее время в качестве антигенного материала при проведении ИТА широко используются стандартизированные экстракты природных аллергенов с известной концентрацией, антигенной активностью и иммуногенными свойствами. На разных стадиях клинических испытаний находятся методы ИТА с использованием рекомбинантных аллергенов, антигенных пептидов, аллергоидов, ДНК-вакцин, адъювантов.

Рекомбинантные аллергены производятся с помощью рекомбинантных ДНК-технологий в гетерологичных клетках (чаще бактериальных). Такой генно-инженерный метод позволяет создавать также производные рекомбинантных аллергенов со значительно сниженными аллергенными свойствами, но с сохраненными свойствами иммуногенности. Благодаря этому их можно использовать в достаточно больших дозах с минимальным риском развития системных эффектов.

Антигенные (иммунные) пептиды –короткие линейные последовательности аминокислот – эпитопы аллергенов. Такие пептиды способны к индивидуальной презентации с помощью молекул МНС II класса антигенпрезентирующими клетками, они узнаются специфическими Т-клетками, но не связываются с аллергенспецифичными IgE-антителами, вследствие чего они не способны вызывать развитие аллергических реакций. Однако при этом пептиды сохраняют свойства полного аллергена по способности изменять функциональную активность Т-лимфоцитов во время проведения ИТА;В большом количестве работ, выполненных на мышах, показано, что введение некоторых антигенных пептидов, полученных из аллергенов, может стимулировать толерантность T-клетки и вызывать существенное снижение уровней специфических IgE и IgG4. В настоящее время проводится клиническая апробация пептидов этого типа, и некоторые из предварительных результатов свидетельствуют, что такой подход приводит к уменьшению проявлений АР или БА у пациентов с аллергическими реакциями на кошачий аллерген.

Химически измененные аллергены (аллергоиды) – препараты природных аллергенов, подвергнутые химической обработке формальдегидом или глутаральдегидом. Такая обработка природных аллергенов приводит к тому, что полученные вещества обладают менее выраженными аллергенными свойствами по сравнению с природными аллергенами (снижается их способность к связыванию со специфическими IgE-антителами на тучных клетках и базофилах), что дает возможность использовать их в более высоких дозах. При этом аллергоиды сохраняют свойства иммуногенности (не теряют способность вызывать синтез специфических IgE-антител). Установлено, что аллергоиды в меньшей степени стимулируют продукцию цитокинов Тh2-типа (IL-4 и IL-5), чем природные аллергены.

Многообещающие результаты получены при использовании измененных аллергенов в моделях на животных. Так, сообщалось, что разрушение дисульфидной связи между N- и C-концевыми последовательностями клещевого аллергена домашней пыли Der f 2 фактически устраняло его способность стимулировать IgE-зависимый выброс гистамина из базофилов in vitro или кожную реактивность in vivo, в то время как способность стимулировать пролиферацию T-клеток измененный аллерген сохранял.

Это открытие предполагает, что могут быть созданы безопасные аллергены (или, по крайней мере, более безопасные) на основе естественных аллергенов для использования в стандартной иммунотерапии, более эффективные, чем пептиды. В отличие от пептидов, натуральный аллерген обычно имеет большое количество различных эпитопов, которые могут быть связаны разнообразными молекулами MHC антигенпрезентирующих клеток и распознаны Т-клеточными рецепторами различных клонов T-лимфоцитов.

ДНК-вакцины представляют собой вирусные векторы, содержащие ДНК, кодирующую аллерген. При попадании в ядро антигенпрезентирующей клетки эта ДНК становится матрицей для внутриклеточного синтеза аллергена. В результате процессинга синтезируемый аллерген презентируется в ассоциации с молекулами МНС I или II класса Т-лимфоцитам, что приводит к запуску иммунного ответа. При ДНК-вакцинации развиваются достаточно выраженные ответы цитотоксических Т-клеток, так как внутриклеточный антиген в основном, представляется с помощью молекул МНС I класса. IgE-ответ при этом выражен существенно меньше, чем при иммунизации нативным аллергеном, так как при ДНК-вакцинации лишь небольшие количества аллергена представляются в ассоциации с молекулами МНС II класса Т-лимфоцитам-хелперам;

Применение адъювантов обосновано их свойством пролонгировать иммуногенность антигенов и активировать антигенпрезентирующие клетки. В настоящее время широко используется при вакцинации инфекционными антигенами. Для повышения эффективности ИТА уже используется адъювант гидроокись алюминия. Немецкая фирма «Аллергофарма» выпускает препарат аллерговит содержащий аллергоиды из пыльцевых аллергенов, адсорбированные на гидроокиси алюминия. Препарат уже зарекомендовал себя как эффективное средство для лечения сезонных проявлений аллергии.

Дата добавления: 2014-12-12 | Просмотры: 1201 | Нарушение авторских прав