АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Кинг К. Холмс (King К. Holmes). Определение. Гонорею, инфекцию цилиндрического и переходного эпителия, вызывают гонококки рода нейссерий

Определение. Гонорею, инфекцию цилиндрического и переходного эпителия, вызывают гонококки рода нейссерий. Это наиболее известное инфекционное заболе­вание в США. К анатомическим структурам, которые могут служить непосред­ственной мишенью для гонококков, относятся мочеиспускательный канал, прямая кишка, конъюнктива, глотка и слизистая оболочка шейки матки. Локальные ослож­нения проявляются эндометритом, сальпингитом, перитонитом и бартолинитом у женщин, периуретральным абсцессом и эпидидимитом у мужчин. Из системных гонококковых заболеваний вследствие гонококкемии следует иметь в виду арт­риты, дерматиты, эндокардиты, менингиты, а также миоперикардиты и гепатиты.

Этиология. Гонококки представляют собой грамотрицательные кокки, обычно располагающиеся парами с несколько уплощенными, обращенными друг к другу поверхностями. Микроорганизм растет в виде оксидазоположительных колоний и отличается от других представителей рода нейссерий способностью утилизировать глюкозу и неспособностью утилизировать мальтозу, сахарозу и лактозу. Гонококк вызывает специфические иммунологические реакции.

В колониях, выросших в течение 20 ч после посева клинического материала, обнаруживаются микроорганизмы, покрытые фимбриями (волоски). По мере роста внешний вид колоний изменяется в связи с утратой волосков. Микроорганизмы, покрытые волосками, у мужчин-добровольцев вызывают инфекцию и уретрит после их введения в мочеиспускательный канал, тогда как микроорганизмы, не покрытые волосками, инфекцию не вызывают. С помощью волосков микроорганизм прикреп­ляется к эпителиальным клеткам, волоски же препятствуют его фагоцитозу нейтро­филами. Процесс отталкивания покрытых волосками гонококков от непокрытых ими называется фазой вариации и опосредуется хромосомной перестройкой. Каждый волосок состоит из цепочки повторяющихся белковых субъединиц, относительная молекулярная масса которых составляет 20000. Эти субъединицы состоят из постоянных и изменяющихся участков. Последние склонны к быстрым антигенным вариациям in vitro и in vivo. Антигенные вариации субъединиц позволяют гоно­коккам быстро прикрепляться к различным типам эпителиальных клеток и ук­лоняться от ответной реакции на них антител макроорганизма.

Трехслойная наружная мембрана гонококков содержит несколько классов протеинов, в том числе классы I, II, III и липополисахарид (рис. 104-1). Считает­ся также, что протеин II класса, подобно субъединицам, функционирует как связующая субстанция, опосредуя прикрепление гонококков к различным типам эпителиальных клеток человека. Как и субъединицы, отдельные штаммы гонококков могут выбирать или не выбирать передачу протеина II в разное время тем же штаммом. Присутствие или отсутствие протеина II также влияет на морфологию колоний. Протеин II может влиять на объединение групп гонококков, что четко определяется в окрашенных по Граму мазках отделяемого из мочеиспускательного канала.

Рис. 104-1. Схематическое изображение оболочки гонококка, в которой представ­лены структуры, влияющие, как полагают, на патогенетические и антигенные свойства, чувствительность к противобактериальпым препаратам.

Непрозрачность колоний свидетельствует о том, что гонококки выделяют про­теин II. Они преобладают среди штаммов, выделяемых из содержимого мочеиспус­кательного канала у мужчин и из отделяемого шеечного канала матки у женщин в середине менструального цикла. В прозрачных колониях гонококки не содер­жат протеин II. Они преобладают среди штаммов, выделенных из отделяемого поло­вых путей у женщин во время менструации, из крови, синовиальной жидкости и маточных труб.

Протеин I (относительная молекулярная масса 32 000—36 000) — это ос­новной в количественном отношении протеин наружной мембраны, представленный в ней в виде тримера, агрегированного с протеином III. Молекулы протеина 1 действуют как поры, образуя трансмембранные каналы, через которые осуществля­ется обмен гидрофильных молекул с наружной мембраной. Установлено, что молекулы протеина I быстро передвигаются от наружной мембраны гонококка к более жидкой цитоплазматической мембране клеток человека. Этот процесс может инициировать эндоцитоз гонококков, представляя собой первый этап их внедрения в эпителий.

Липополисахарид гонококков содержит липид А и ядро олигосахарида, но не имеет повторяющихся боковых полисахаридных цепей. До настоящего времени в гонококках не обнаружены капсульные полисахариды, но выявлены высокомоле кулярные поверхностные полифосфаты, выполняющие функции, присущие в других микроорганизмах полисахаридам капсулы.

Типирование гонококков. Штаммы гонококков можно типировать на основании их потребности г питательных веществах (ауксотипирование) или вариаций протеина i в поверхностном антигене. В отличие от волосков и про­теина II экспрессируемый любым штаммом гонококка протеин I антигеностабилен, хотя выделенные различными штаммами протеины I отличаются значительной анти­генной гетерогенностью. Существуют два вида протеина I, известные как IA и IB, причем отдельные штаммы содержат либо протеин IA, либо протеин IB, но не оба протеина одновременно. Для классификаций гонококков могут использоваться многоклональные антитела к различным эпитопам протеина IA и IB. С их по­мощью гонококки можно классифицировать на большое количество серовариантов, известных под названием сероваров от IA1 до IB18 и от IB1 до IB28.

Эпидемиология. Единственным естественным хозяином гонококков служит человек. В США ежегодная возрастно-специфическая заболеваемость гонореей утраивалась с 1963 по 1978 г., когда число зарегистрированных случаев достиг­ло 1 млн и, вероятно, то же число осталось незарегистрированным. На протя­жении этого периода заболеваемость гонореей быстрее всего увеличивалась сре­ди молодых женщин европеоидной популяции. После 1978 г. уровень заболевае­мости ежегодно постепенно снижался вплоть до 1984 г., когда было зарегистри­ровано 879000 больных. В 1985 г. он вновь неожиданно повысился на 5%. Это повышение было зарегистрировано только среди гетеросексуалистов, среди гомо­сексуалистов заболеваемость гонореей (я сифилисом) продолжает быстро сни­жаться из-за боязни заражения СПИДом и уменьшения числа беспорядочных половых связей. Повышение уровня заболеваемости гонореей среди гетеросексуа­листов необъяснимо, но в некоторой степени на него может влиять перераспре­деление усилий здравоохранения от борьбы с гонореей к борьбе с другими пере­дающимися половым путем заболеваниями, такими как СПИД.

Известно, что уровень заболеваемости гонореей и ее распространенность зависят от возраста, пола, способа полового сношения, расовой принадлежности, социально-экономического статуса, супружеского статуса, места проживания в городе и уровня образования. Все эти факторы из группы риска и влияют на сек­суальное поведение, поведение во время болезни и возможность оказания ме­дицинской помощи Из числа сексуально активных лиц чаще всего заболевают подростки, лица не европеоидной популяции, мало обеспеченные, с низким уров­нем образования, проживающие в больших городах, а также холостые, т. е. практи­чески одинокие. Все они составляют «стержневую группу» «эффективных распро­странителей», которые играют непропорционально активную роль в распростране­нии гонореи. Наиболее высока заболеваемость среди мужчин, но среди заболевших превалируют женщины. Частота заболевания женщин в США настолько высока, что для выявления больных в возрасте 30 лет и младше без очевидной симптомати­ки, но относящихся к группам высокого риска в силу их сексуального поведения или перечисленных демографических факторов широко пропагандируется рутинное культуральное исследование отделяемого из шеечного канала матки. Однако зна­чительно более достоверным следует считать метод выявления контактов, кото­рый значительно более эффективен в борьбе с гонореей, чем метод рутинных по­севов шеечного содержимого. Этот метод дорогостоящ и не позволяет установить наиболее вероятного переносчика инфекции. Единственная наиболее важная аксиома в эпидемиологии этого заболевания заключается в том, что гонорея обыч­но распространяется носителями, у которых отсутствуют выраженные симптомы болезни или которые не придают им значения. Мужчины или женщины, у которых заболевание проявляется симптоматикой, как правило, имели контакт с носителем в недавнем прошлом. Последних необходимо выявить и подвергнуть лечению в целях предупреждения реинфекции.

Известно, что существуют интересные регионарные различия в устойчивости гонококков к антибиотикам. В 1976 г. в двух разных регионах Земного шара почти одновременно появились штаммы гонококков, продуцирующие пенициллиназу и полностью устойчивые к пенициллину и ампициллину. Они были выделены в кли­никах Англии, куда они, но всей вероятности, были импортированы из Западной Африки, и в США, куда больные попали с Филиппин. Продуцируемые этими штаммами b-лактамазы закодированы на малых плазмидах, идентичных плазмидам палочки инфлюэнцы. Штаммы гонококков, продуцирующие пенициллиназу, были впервые обнаружены, а затем распространились в тех регионах, в которых исклю­чительно широко распространена проституция и возможно проведение лечения не­достаточно эффективными дозами антибиотиков. В настоящее время штаммы гоно­кокков, продуцирующие пенициллиназу, составляют 50% и более от всех гонокок­ков, выделяемых у больных многих регионов Африки и Азии, а также США (штаты Майами, Нью-Йорк, Лос-Анжелес) и Европы. Столь же важно распростра­нение гонококков с опосредованной хромосомами лекарственной устойчивостью к пенициллину и тетрациклину. Их относят к хромосомно-опосредованным ус­тойчивым штаммам гонококков. С помощью ауксо- и серотипирования с применени­ем моноклинальных антител показано, что у больных, проживающих в городе сред­них размеров, обычно определяют 60—100 штаммов гонококков к ним постоянно присоединяются новые штаммы. На этом фоне выявляются очаговые вспышки забо­левания, вызванные штаммами гонококков, продуцирующими пенициллиназу, и штаммами с хромосомно-опосредованной лекарственной устойчивостью, принад­лежащими к одному ауксотицу-серовару. Именно на борьбе с этими штаммами иногда с успехом сосредоточиваются усилия здравоохранения.

Клинические проявления. Клинический спектр гонококковых инфекций за­висит от места внедрения инфекции, ее продолжительности, вирулентности штам­ма, наличия или отсутствия локального или системного распространения микроорганизма. Не установлено влияние на клинику заражающей дозы, особен­ностей чувствительности макроорганизма, а также сопутствующей инфекции, вызванной хламидиями и другими генитальными возбудителями.

Гонорея у мужчин. Инкубационный период при гонококковом уретрите у мужчин составляет обычно 2—7 дней с момента заражения, хотя нередко он бы­вает более продолжительным, а в некоторых случаях симптоматика отсутствует. Так, при проведении одного из исследований был выделен особо «привередли­вый» ауксотип возбудителя, отличавшийся повышенными требованиями к питатель­ным веществам. Этот ауксотип гонококка был выделен у 96% больных, у которых симптомы заболевания отсутствовали, и у 40%, у которых они были развернуты. К симптомам гонорейного уретрита относятся гнойные выделения из мочеиспус­кательного канала обычно на фоне дизурии, учащенного мочеиспускания и эри­темы вокруг наружного отверстия. Несмотря на то что типичные гнойные выделе­ния появляются приблизительно у 90—95% мужчин с гонококковым уретритом, большинство из них проходят курс лечения и, таким образом, исключаются из числа лиц, являющихся резервуаром инфекции. Из всех инфицированных мужчин у 2/3 симптоматика болезни отсутствует или они не принимают ее во внимание и слу­жат основным источником передачи инфекции женщинам. С момента заражения до начала лечения симптомы уретрита сохраняются в среднем около 8 нед, а у 5—10% нелеченых мужчин выявляют односторонний эпидидимит. В настоящее время больные с ним встречаются редко (см. далее), а больные с гонококковым простатитом почти не встречаются. К другим редко встречающимся местным ослож­нениям относятся паховый лимфаденит, отек полового члена в результате дор­сального лимфангита или тромбофлебита, подслизистый «мягкий» воспалитель­ный инфильтрат стенки мочеиспускательного канала, периуретральный абсцесс или свищ, одностороннее воспаление или абсцесс куперовой железы (бульбоуретральная железа, которая при пальпации определяется между I и II паль­цами, если II палец введен в анальный канал, а I находится спереди на области промежности) и совсем редко—воспаление семенных пузырьков (везикулит).

У мужчин-гомосексуалистов распространена гонококковая инфекция прямой кишки и глотки. Гонококки, выделяемые от гомосексуалистов, более устойчивы к противобактериальным препаратам, чем обнаруживаемые у гетеросексуалис­тов. Вероятно, это можно объяснить тем, что у последних некоторые высокочув­ствительные типы возбудителя быстро погибают при воздействии желчных солей и жирных кислот, содержащихся в фекалиях, тогда как гонококки, выделяемые от гомосексуалистов и обладающие геном множественной лекарственной устойчивос­ти, резистентны к желчным солям и жирным кислотам. Процесс в прямой кишке может с самого начала протекать бессимптомно или появляются боли в области заднего прохода и прямой кишки, зуд, тенезмы и кровянистые слизисто-гнойные выделения из прямой кишки. Для исключения других заболеваний, вызывающих аналогичные симптомы (см. гл. 90), важны данные ректоскопии и соответствую щих лабораторных исследований. Эти симптомы могут ослабевать и исчезать без лечения, после чего сохраняется состояние хронического бессимптомного бактерионосительства. Гонококковая инфекция глотки регистрируется примерно у 20% гомосексуалистов и у гетеросексуальных женщин при орогенитальных контактах с мужчинами, страдающими гонококковым уретритом, и реже — у гете­росексуальных мужчин. Глоточная инфекция может сопровождаться экссудативным тонзиллитом, но чаще протекает бессимптомно. Обычно бессимптомная ин­фекция разрешается спонтанно через несколько недель даже без лечения.

Гонорея у женщин. У женщин острая неосложненная гонорея часто сопро­вождается дизурией, учащенным мочеиспусканием, увеличением количества выде­лений из влагалища за счет экссудативного эндоцервицита (воспаление шейки матки), нарушением менструального цикла, неприятными ощущениями в области прямой кишки и заднего прохода. В то время как у молодых мужчин дизурия и учащенное мочеиспускание вызывают подозрение на гонококковый уретрит, у мо­лодых женщин эти симптомы часто автоматически расцениваются как проявления цистита. На самом же деле некоторые больные, у которых не определяется бактериурия, страдают гонококковым или хламидиозным уретритом. Молодых женщин, предъявляющих жалобы на дизурические явления, необходимо тщательно обсле­довать, обращая внимание на состояние тазовых органов. При надавливании на мочеиспускательный канал через переднюю стенку влагалища в области лобкового сочленения из мочеиспускательного канала может появиться отделяемое, из ко­торого следует приготовить окрашенный по Граму мазок и произвести его культуральное исследование. Молодых женщин со стерильной пиурией [(10 нейтрофилов и более в поле зрения при х 100) в мазке из отцентрифугированного осадка средней порции мочи при отсутствии уропатогенной флоры] необходимо обследовать на предмет выявления гонококковой или хламидиозной инфекции. Острые симптомы гонококкового уретрита у женщин могут купироваться спон­танно или в результате применения недостаточно эффективных доз сульфаниламидных препаратов или мочевых антисептиков. Процент больных гонореей жен­щин, у которых никогда не проявлялись симптомы заболевания, остается не­установленным.

При бессимптомной гонококковой инфекции в процесс чаще всего бывает вовлечена шейка матки, реже мочеиспускательный канал, область заднего про­хода, глотка. Инфекция шейки матки на маточные трубы распространяется не менее чем у 15% женщин, обычно вскоре после заражения или во время менструации. Это сопровождается развитием острого эндометрита с нарушением менструаль­ного цикла, болями в нижних отделах живота по средней линии как самостоя­тельных, так и при пальпации, впоследствии развитием острого сальпингита, основного осложнения гонореи. Предполагается, что примерно у половины жен­щин вскоре после заражения развиваются признаки воспаления тазовых органов. Сопутствующая хламидиозная инфекция может способствовать увеличению его частоты. Распространение инфекции может привести к развитию пельвиоперитонита, сопровождающегося тошнотой и рвотой, а также к развитию абсцесса в по­лости малого таза. При раннем начале (до развития воспалительной гонорей­ной опухоли яичников) лечения противобактериальными средствами нормали­зуется функция маточных труб и восстанавливается способность к зачатию почти у всех женщин с гонококковым сальпингитом. Однако, если до начала лечения успевает развиться заметная припухлость придатков, у 15—25% женщин отме­чается двустороннее воспаление маточных труб.

Распространение гонококков или хламидий в верхние отделы брюшной полости может вызвать перигепатит (синдром Фитц-Хью—Куртиса), проявляющийся болями и болезненностью при пальпации в правом верхнем квадранте живота или дву­сторонними болями, а иногда и шумом трения печени.

Острое воспаление больших (бартолиновые) желез влагалища обычно бывает односторонним и чаще всего обусловлено гонококковой инфекцией. При острой инфекции проток железы окружен красным ореолом и в задней трети большой половой губы заметно выделение гноя. Закупорка протока приводит к абсцедированию железы. Активная гонококковая инфекция редко заканчивается ее хро­ническим кистозом.

Гонорея у детей. В процессе прохождения плода по родовым путям больной женщины гонококк может инфицировать его конъюнктиву, глотку, дыхательные пути или анальный канал. Риск заражения повышается при затянувшемся разрыве околоплодных оболочек. Профилактика гонококкового офтальмита с помощью глаз­ных капель в виде 1% нитрата серебра привела к тому, что наиболее распро­страненной его формой у новорожденных стал конъюнктивит, вызванный хламидиями. Поскольку у новорожденных и детей грудного возраста недостаточно количество бактерицидных IgM-антител к гонококку, они могут быть особенно подвержены риску бактериемии. В течение первого года жизни гонококковая инфекция обычно бывает результатом случайного заражения взрослым, причем ее входными воротами служат глаза или влагалище. У девочек в возрасте от 1 года до наступления периода полового созревания гонорея часто проявляется в виде вульвовагинита, нередко в результате развратных действий со стороны больного родственника. В таких случаях возникает необходимость в судебно-медицинском процессе и консультативной оценке состояния здоровья ребенка. Ауксо- и серотипирование штаммов возбудителя, выделенных от жертвы сексуаль­ного нападения и от обвиняемого в его совершении, используются как доказа­тельство имевшего место насилия.

Диссеминированная гонококковая инфекция. Частота случаев заболевания варьирует в зависимости от времени и места и особенно от частоты встречаемости в конкретном регионе штаммов гонококка, способных вызывать бактериемию. При­близительно 2/3, больных диссеминированной гонококковой инфекцией составляют женщины, а симптомы бактериемии часто проявляются у них впервые во время мен­струации. У большинства больных гонококкемией мужчин и женщин симптомы урогенитальной, аноректальной или фарингеальной гонококковой инфекции от­сутствуют.

Опосредованная комплементом бактерицидная активность (см. далее) обес­печивает достаточно эффективную защиту от гонококковой бактериемии.

Для больных типичны симптомы и признаки либо гонококкемии, либо гной­ного артрита (один или два сустава). Начало гонококкемии характеризуется повышением температуры тела, полиартралгиями и папулезными, петехиальными, пустулезными, геморрагическими или некротическими кожными высыпаниями. Обычно на коже дистальных отделов рук и ног появляется 3—20 подобных участков. Гонококки можно выявить с помощью иммунофлюоресцирующей окраски примерно в 2/3 из них.

Первоначально поражение суставов характеризуется ограниченным воспале­нием сухожильного влагалища, вовлекающим в процесс несколько асимметрич­ных суставов. Чаще это бывают лучезапястные суставы, суставы пальцев, коленные и голеностопные. Иногда в этот период в организме выявляют циркулирующие иммунные комплексы. Уровни сывороточного комплемента находятся в пределах нормы (за исключением лиц с дефицитом комплемента), а роль иммунных комп­лексов остается неустановленной. Продолжительность гонококкемии при отсутст­вии лечения может варьировать. Системные ее проявления могут спонтанно купироваться в течение недели. Вместо них может развиться септический артрит, часто даже без предшествующих повышения температуры тела, полиартралгий или кожных высыпаний. Затем в области одного или очень часто нескольких суставов усиливаются боли и отечность, в суставной полости синовиальная жидкость ста­новится гнойной, и, если лечение откладывается, деструкция сустава прогрес­сирует.

Циркулирующие в сыворотке здорового человека IgM-антитела к гонококко­вому липополисахариду проявляют в присутствии комплемента бактерицидную активность в отношении большинства штаммов гонококков. В то же время гоно­кокки, выделенные от больных с диссеминированной гонококковой инфекцией, стабильно устойчивы к воздействию сыворотки здорового человека. Гонококки этих штаммов обычно содержат в своем составе протеин IA и высокочувствительны к пенициллину. Для их роста часто требуются аргинин, гипоксантин и урацил, поэтому их относят к AHU ауксотипу. Больные с дефицитом С5, С6, С7 и С8 ком­понентов комплемента чрезвычайно подвержены гонококк- и менингококкемии, потому что у них невозможно поддержание в сыворотке бактерицидной концен­трации в отношении гонококков и менингококков. Гонококки, выделенные от боль­ных с воспалением сухожильных влагалищ и кожными высыпаниями, более устой­чивы к воздействию пула сывороток здоровых лиц, чем штаммы, выделенные от боль­ных с гнойным артритом. Все это позволяет предположить, что эти два отличаю щиеся по клиническим проявлениям синдрома диссеминированной гонококковой инфекции обусловлены возбудителями с разными свойствами.

Вероятность выделения возбудителя из крови методом посева через 48 ч с момента начала заболевания уменьшается, а возможность его выделения из сино­виальной жидкости увеличивается по мере удлинения срока заболевания. Так, из выпотов, полученных на ранних этапах болезни, в которых определяется менее 20•10⁹/л лейкоцитов, гонококки высеваются редко, тогда как из выпотов, в кото­рых число лейкоцитов превышает 80•10⁹/л, их высевают с большим постоянством. В то же время у одного и того же больного гонококки редко высеваются из крови и синовиальной жидкости.

К другим частым проявлениям диссемипированной гонококковой инфекции относятся вялые миопс-рикардиты и токсические гепатиты, к редким, но тяжелым — эндокардит и менингит. Развитие эндокардита можно предположить при появ­лении патологических или изменяющихся сердечных шумов, выраженных прояв­лениях эмболии, тяжелом миокардите, нарушении функции почек или необычно большом количестве кожных высыпаний.

Патогенез. Патогенез гонореи был определен быстро. Эпидемиологические данные позволяют предположить, что после однократной экспозиции инфицируются всего /з мужчин. В эксперименте установлено, что для развития гонококковой инфекции мочеполовых путей у 50% мужчин потребовалось 10³ микробных тел. Факторы, усиливающие устойчивость к инфекции, неизвестны. Естественные обита­тели мочевых путей и влагалища, такие как Candida albicans, эпидермальные стафилококки и определенные типы молочнокислых бактерий, могут угнетать рост гонококков in vitro и могут обеспечить некоторую резистентность in vivo. На по­верхности слизистых оболочек присутствует лактоферрин, необходимый для роста гонококков как источник железа. Штаммы гонококка AHU мало используют лактоферрин. Этим можно объяснить их тенденцию вызывать бессимптомные пора­жения слизистых оболочек. Гонококки повреждают эпителиальные клетки, секретирующие слизь; последняя может служить физическим препятствием для гоно­кокков или оказывать на них конкурирующее угнетающее действие, что препятст­вует их воздействию на рецепторы клеток-мишеней.

Прикрепление гонококков к клеткам слизистых оболочек частично опосредуется их волосками и протеином Н. Специфические местные антитела к волос­кам могут частично блокировать прикрепление гонококков. Волоски препятст­вуют также фагоцитозу гонококков нейтрофилами, а антитела к ним обладают свой­ствами опсонинов. Продуцируемый патогенными нейссериями фермент IgAl-протеаза, инактивирующий sIgAl, может препятствовать проявлению опосредованной IgA активности, направленной против адгезии, что приводит к усилению прикреп­ления микроорганизма к клетке.

После прикрепления к цилиндрическому или переходному эпителию гонококки проникают через его клетки или между ними в расположенную под ним соедини­тельную ткань. Перенос гонококкового протеина I в клетки макроорганизма может вызывать начало их эндоцитоза. Гонококковые липополисахарид и пептидогликан оказывают токсическое воздействие на культуру клеток маточных труб. Кроме того, гонококки продуцируют протеазы, фосфолипазы и эластазы, которые могут играть роль в патогенезе инфекции. В подэпителиальных тканях и в крови гонококки, вероятно, взаимодействуют с сывороточными антителами, включая ес­тественные IgM-антитела к липополисахаридным антигенам, с хемотаксическим фактором С5а и атакующим бактерицидным комплексом С5b—С9. Включение ата­кующего комплекса в наружную мембрану чувствительных к сыворотке гонококков приводит к их клеточному лизису. Несмотря на то что атакующий комплекс обра­зуется и в тех случаях, когда взаимодействие гонококков с сывороткой харак­теризуется ее стабильной резистентностью, внедрение комплекса в наружную мем­брану, которая имеет необычную конфигурацию, не приводит к быстрому лизису кле­ток. Более того, оказывается, что в сыворотке человека также содержатся IgG-антитела, направленные против протеина III, блокирующего бактерицидные свойства IgM-антител в отношении штаммов гонококка со стойкой резистентностью к сыво­ротке. Гибель гонококков внутри фагоцитировавших их нейтрофилов спорна. Во время размножения in vivo гонококки, по-видимому, вырабатывают фенотипическую сывороточную резистентность и устойчивость к опосредованному нейтрофилами киллингу. Механизмы, ответственные за эти фенотипические изменения, практи­чески не известны.

Распространение гонококков из шейки матки в эндометрий и маточные трубы может в значительной мере интенсифицироваться у женщин, пользующихся внутриматочными и принимаемыми внутрь противозачаточными средствами. К дру­гим факторам, увеличивающим риск восходящего интраканаликулярного распро­странения инфекции с шейки матки, и, по всей вероятности, предрасполагающим к бактериемии, относится менструация. Следовательно, предрасположенность к гонорее, восходящей воспалительной инфекции органов малого таза и гонококкемии зависит от комплекса взаимодействующих факторов макроорганизма и ви­рулентности микроорганизма.

Дифференциальная диагностика. Гонококковая инфекция проявляется некото­рыми синдромами, которые отмечаются и при других инфекциях или стимулируют за­болевание другой этиологии. Это особенно относится к инфекциям, вызываемым возбудителями трахомы, по эпидемиологии и клиническим проявлениям очень напоминающим гонококковую инфекцию. Дифференциальная диагностика при уретрите, эпидидимите и проктите у мужчин, при вагините и цервиците у женщин, а также остром артрите у лиц молодого возраста приведена в гл. 90, а при вос­палительных заболеваниях тазовых органов— в гл. 91.

Данные лабораторных исследований. Диагноз гонореи, основанный на ре­зультатах исследования окрашенного по Граму мазка из отделяемого уретры или шеечного канала матки, считается установленным при выявлении типичных по мор­фологии грамотрицательных диплококков внутри лейкоцитов. Он сомнителен, если в мазке обнаруживаются атипичные по морфологии грамотрицательные диплококки или если они располагаются только вне клетки. При отсутствии в мазке грамотрицательных диплококков диагноз гонореи не подтверждается. Чувствительность и специфичность метода окраски по Граму мазков из отделяемого уретры дости­гает 100%, если этими критериями пользуется опытный микробиолог. Однако, если ожидается, что в процессе участвуют устойчивые к препаратам гонококки, следует произвести посев, чтобы иметь возможность в последующем определить лекарственную устойчивость возбудителя. Специфичность метода окраски по Граму при исследовании гнойного отделяемого из шейки матки также высока, но его чувствительность составляет только 50%. Для выделения гонококка из шейки матки, прямой кишки и глотки, обширно загрязненных смешанной бактериальной флорой, наиболее подходит питательная среда Тайера—Мартина, содержащая антибиотики, избирательно действующие на другие микроорганизмы. Концентра­ция ванкомицина в среде не должна превышать З.мкг/мл, так как даже эта кон­центрация может подавлять рост небольшой части гонококковой популяции. Для поддержания роста гонококков среду после засева необходимо поместить в атмо­сферу, содержащую 3—10% двуокиси углерода. Эти условия можно создать в кон­тейнерах, в которые помещают зажженную свечу, кроме того, двуокись углерода химическим путем получают при использовании специальных пакетов, которые после посева исследуемого материала герметически закрывают, или в специальных инкубаторах. Засеянные среды инкубируют при 36°С в течение 48 ч. При росте колоний, предположительно содержащих гонококки, необходимо доказать их при­сутствие. С этой целью проводят оксидазную реакцию, окрашивают мазки по Граму, определяют способность утилизировать сахара или ставят реакцию аг­глютинации со специфическими для гонококков антисыворотками. Два послед­них метода особенно важны для идентификации микроорганизмов, выделенных из глотки и прямой кишки, а также от лиц, редко болеющих гонореей, в част­ности от беременных.

При обследовании мужчин, находящихся в инкубационном периоде или страдающих хроническим бессимптомным уретритом, а также для определения эффективности лечения после его завершения, содержимое мочеиспускательного канала, полученное с помощью очень тонкого тампона, который вводят в канал на глубину 2 см, сеют на среду Тайера—Мартина. Посевы содержимого глотки и прямой кишки производят при подозрении на гонорею у гомосексуалистов.

Наиболее эффективным методом выявления гонореи у женщин служит культуральное исследование отделяемого из шейки матки. При заболевании положи­тельный результат при однократном посеве получают в 80—90% случаев. Диагно­стическую ценность этого метода можно повысить с помощью повторного посева и одновременного посева содержимого прямой кишки, мочеиспускательного ка­нала и глотки.

Для бактериологического исследования крови и синовиальной жидкости используют стандартный бульон для крови в атмосфере 3—10% двуокиси угле­рода. В гное, полученном из кожных очагов поражения, гонококки чаще вы­являются с помощью иммунофлюоресцентной окраски, нежели при посеве. Иммунологические методы, позволяющие диагностировать гонококковую инфекцию при однократном исследовании сыворотки, имеют ограниченное значение, так как с их помощью невозможно дифференцировать антитела, образовавшиеся в резуль­тате ранее перенесенной гонореи, от антител, образовавшихся при реинфекции, а также из-за ложноположительных результатов, обусловленных антителами, перекрестие реагирующими с менингококковыми. В связи с этим серологические методы имеют очень небольшое прогностическое значение и обычно не применяются в клинической практике.

Другой диагностический подход заключается в обнаружении гонококкового антигена в отделяемом из уретры и шейки матки с помощью иммуноферментного метода. У мужчин с уретритом специфичность метода окраски по Граму мазков, приготовленных из содержимого уретры та же и, кроме того, этот метод более дешев и позволяет быстро получить результаты. При обследовании женщин эти методы можно использовать как дополнительные, альтернативные к культуральным методам исследования, когда последние не могут быть выполнены. Однако диагностическая ценность методов при обследовании лиц, редко заболевающих гонореей, не установлена. Медико-юридические и психосоциальные аспекты полу­чения ложноположительных результатов могут причинить беспокойство.

Лечение. В течение ряда лет для лечения больных с гонококковой инфекцией применяли предпочтительно пенициллин G, ампициллин или амоксициллин, гид­рохлорид тетрациклина и спектиномицин. Препараты пенициллина, замедленно действующие (например, бициллин) и с успехом используемые при сифилисе, не получили распространения при гонорее. Пенициллин V и изоксазолилпенициллины не рекомендуются для лечения больных с гонококковой инфекцией, как и цефалоспорины первого поколения. В 1985 г. в Центре по борьбе с заболеваниями были изданы новые рекомендации по лечению в связи с получением новых данных. Уровень заболеваемости гонореей, вызываемой продуцирующими пенициллиназу микроорганизмами, повысился, зарегистрированы ее вспышки, обусловленные гоно­кокками с хромосомно-опосредованной лекарственной устойчивостью. Выявлены большая частота развития у гетеросексуальных больных сочетанной хламидиозной и гонококковой инфекции, а также значение серьезных осложнений хламидиозной инфекции. Появились новые, более дорогостоящие b-лактамовые антибиоти­ки, эффективные при гонококковой инфекции. Среди них особого внимания заслу­живает цефтриаксон. Гонококки, устойчивые к спектиномицину, часто выявляются у лиц, проживающих в Англии и Корее, и эпизодически у жителей других регионов. В изданных рекомендациях по лечению больных с гонококковой инфекцией предпринята попытка учесть все эти новые данные, однако они не исчерпывающи. В этих рекомендациях приводятся выдержки из руководства, подготовленного консультативным комитетом Центра по борьбе с заболеваниями в 1985 г. Как следует из табл. 104-1, при неосложненной гонококковой инфекции у гетеросек­суальных взрослых больных рекомендуется схема лечения, которая заключается в однократном приеме амоксициллина или ампициллина с пробенецидом или внутримышечного введения цефтриаксона без добавления пробенецида, после чего проводят 7-дневный курс лечения тетрациклином или доксициклином. Можно думать, что эти схемы обеспечивают адекватное лечение больного гонореей любой локализации, в том числе гонореей глотки, и позволяют купировать сопутствую­щую инфекцию, вызванную возбудителем трахомы. Больным не переносящим тет­рациклин, однократный прием ампициллина или амоксициллина с пробенецидом можно дополнить 7-дневным курсом лечения основанием стеарата эритромицина (500 мг внутрь четыре раза в день) или этилсукцинатом эритромицина (800 мг внутрь четыре раза в день). У небольшого, но все увеличивающегося числа больных, особенно женщин, неэффективен ни один из препаратов тетрациклина при однократном приеме в сутки даже в течение 7 дней.

Мужчин-гомосексуалистов с неосложненной гонококковой инфекцией следует лечить цефтриаксоном внутримышечно в дозе 250 мг. Альтернативой служит введение 4,8 млн ЕД водного раствора новокаиновой соли пенициллина G в сочетании с 1 г пробенецида. Мужчинам с аллергией к пенициллину следует ввести одно­кратно внутримышечно 2 г спектиномицина. Любая из схем лечения эффективна при уретральной и аноректальной гонорее, но спектиномицин неэффективен при ее фарингеальной форме. Сопутствующая хламидиозная инфекция у мужчин-гомо­сексуалистов встречается значительно реже, чем у гетеросексуалистов, поэтому при лечении гомосексуалистов дополнительный 7-дневный курс лечения тетра­циклином часто не проводится. У лиц без аллергии к пенициллину риск развития анафилаксии при парентеральном введении пенициллина G составляет приблизи­тельно 0,04%, риск же реакций на новокаин, обусловленных его транзиторными нейротоксическими концентрациями в сыворотке, составляет 0,1—1%.

Таблица 104-1. Рекомендуемое лечение при гонококковой инфекции

После установления диагноза гонореи необходимо провести серологическое обследование больного на сифилис. Находящиеся в инкубационном периоде боль­ные серонегативным сифилисом без клинических проявлений излечиваются при проведении любой из упомянутых схем лечения (кроме той, в которую включен спектиномицин) и не нуждаются в дальнейшем обследовании на сифилис. Однако боль­ные гонореей, у которых одновременно диагностирован сифилис или установлен контакт с больными сифилисом, должны пройти курс специфического противосифилитического лечения в соответствии со стадией заболевания. Через 3—7 дней пос­ле завершения курса лечения в качестве теста на излеченность производят бакте­риологическое исследование отделяемого из шейки матки, прямой кишки и других очагов у женщин и отделяемого из мочеиспускательного канала и других очагов у мужчин.

Больной, у которого после завершения лечения (за исключением схемы с ис­пользованием спектиномицина) возбудитель заболевания продолжает выделяться, должен пройти повторный курс лечения цефтриаксоном (250 мг внутримышечно) или спектиномицином (2 г внутримышечно). Спектиномицин используется для ле­чения больных с локализацией, при которой отсутствует устойчивость к нему. Наиболее стойкие рецидивы гонококковой инфекции после завершения лечения обычно обусловлены реинфекцией и указывают на необходимость точно установить половых партнеров больного и повысить уровень его санитарного просвещения. В связи с тем что причиной неудачного лечения могут быть возбудители, про­дуцирующие пенициллиназу, все выделенные по его завершении штаммы гонококков должны быть исследованы на способность продуцировать ее.

При доказанности, что заболевание вызвано продуцирующими пенициллина­зу или хромосомно-опосредованными резистентными штаммами гонококка или что больной проживает в регионе, в котором распространены эти штаммы (Африка, Азия, некоторые относящиеся к метрополии регионы, например Майами), заболевшему и его половым партнерам следует ввести однократно внутримышечно 250 мг цефтриаксона или 2,0 г спектиномицина. Для лечения больного с сопутствую­щей хламидиозной инфекцией можно использовать тетрациклин или доксициклин. Другие более новые b-лактамовые антибиотики (цефотаксим, цефуроксим) и не­которые оксихинолоны также высокоэффективны в отношении лекарственноустойчивых штаммов гонококка, но из-за большого периода полураспада и высокой противобактериальной активности in vitro цефтриаксон считается в настоящее время оп­тимальным препаратом при лекарственноустойчивой гонорее. При инфекции штам­мами, продуцирующими пенициллиназу, эффективен также цефокситин внутримы­шечно в дозе 2,0 г в сочетании с приемом 1,0 г пробенецида. При воспалительных процессах тазовых органов широко применяется цефокситин (с доксициклином), так как наряду с непосредственным воздействием на гонококки он подавляет рост сопутствующей флоры.

Постгонорейный уретрит обычно проявляется примерно через 2—3 нед после окончания лечения пенициллином или цефалоспорином. Он часто бывает обуслов­лен возбудителем трахомы, инфицирование которым может произойти одновре­менно с инфицированием гонококком, но его клинические симптомы проявляются позднее, так как при хламидиозной инфекции инкубационный период более про­должителен. Больного можно лечить по схеме, предусмотренной для лечения больных с менингококковым уретритом (0,5 г тетрациклина 4 раза в день в тече­ние не менее 7 дней). Аналогичным образом после лечения пенициллином у них часто присоединяется или персистирует слизисто-гнойное воспаление шейки матки, часто вызываемое хламидиями. Больного в этом случае можно лечить так же, как при постгонорейном уретрите, т. е. 0,5 г тетрациклина 4 раза в день на протя­жении 7 дней. Мужчин и женщин, заболевших гонореей, необходимо обследовать с проведением бактериологического контроля и лечения по одной из рекомендо­ванных схем.

У всех беременных при их первом визите к врачу необходимо получить от­деляемое из шейки матки для бактериологического исследования с целью не про­пустить возможной инфекции. Повторно его проводят в III триместре, если бере­менная относится к группе риска.

Беременных целесообразно лечить ампициллином или амоксициллином в со­четании с пробенецидом (см. ранее) или цефтриаксоном. При аллергии к пени­циллину им назначают цефалоспорины или пробенецид, иногда спектиномицин в дозе 2,0 г внутримышечно. При сопутствующей хламидиозной инфекции можно до­бавлять эритромицин в рекомендованных ранее дозах. Тетрациклин не следует назначать беременным из-за потенциального токсического воздействия на орга­низм беременной и плода.

Лечение при воспалительных заболеваниях тазовых органов обсуждается в гл. 91. Женщин с воспалительными процессами в полости малого таза необходи­мо госпитализировать. Адекватное лечение женщин с острыми воспалительными заболеваниями тазовых органов должно обязательно предусматривать обследо­вание и лечение их половых партнеров в силу высокой вероятности у них бессимптомной гонококковой или хламидиозной инфекции мочеполовых путей. Не­удачи в лечении половых партнеров могут привести к развитию у женщины рецидивирующего сальпингита.

Лечение при гонококковом артрите может быть эффективным при проведении разных схем. Гонококки, выделяемые от этих больных, значительно менее устой­чивы к пенициллину или тетрациклину, чем выделяемые от больных с неослож­ненной гонорейной инфекцией. В то же время всех больных с диссеминированной инфекцией из-за опасности развития у них эндокардита, менингита или сустав­ного сепсиса желательно госпитализировать и лечить в условиях стационара внутривенными инъекциями водного раствора кристаллического пенициллина G в дозе 10 млн ЕД/сут в течение по крайней мере 3 дней до наступления кли­нического улучшения. Затем лечение можно продолжить в амбулаторных условиях ампициллином или амоксициллином по 2 г/сут внутрь до завершения 7—10-днев­ного курса. При диссеминированной гонококковой инфекции эффективен также прием ампициллина (3,5 г ежедневно) в сочетании с 1 г пробенецида первые 3 дня, а затем 0,5 г антибиотика 4 раза в день до завершения 7-дневного курса. Неудачи при этом лечении относятся к веским основаниям для предположения о том, что диагноз ошибочен. Для уменьшения воспаления у больных с большим коли­чеством лейкоцитов в синовиальной жидкости производят повторные аспирации содержимого суставных полостей или закрытые их орошения стерильным изотони­ческим раствором хлорида натрия. Открытое дренирование суставов при гоно­кокковых артритах проводят редко, за исключением детей в возрасте до 2 лет с поражением тазобедренного сустава. Временная иммобилизация сустава может уменьшить неприятные ощущения и может быть весьма полезной на начальных этапах амбулаторного лечения больных, у которых персистирует выпотевание жидкости в коленный или голеностопный сустав. Антибиотики не следует вво­дить непосредственно в сустав. Если диагноз гонококковой инфекции подтверж­ден, то полезными могут оказаться противовоспалительные средства в сочетании с противобактериальными препаратами. Однако, если гонококковая этиология не доказана, а лишь подозревается, противовоспалительные средства могут помешать процессу мониторинга, который при гонококковых артритах основывается на быстром наступлении эффекта после начала лечения противобактериальными средствами.

При гонококковых менингите и эндокардите требуется лечение пеницилли­ном в больших дозах. Его вводят внутривенно в течение 10—14 дней при менингите и 1 мес при эндокардите. При аллергии к нему и диссеминированной гонококко­вой инфекции практикуется внутривенное введение 1,0 г цефтриаксона или 500 мг цефотаксима 4 раза в день в течение 2 нед. В тех же дозах их можно вводить при аллергии к пенициллину у больных артритом и в больших дозах — при ме­нингите и эндокардите. Однако следует отметить, что опыт подобного лечения невелик, и иногда отмечается перекрестная аллергическая реакция с пеницилли­ном.

При гонококковом конъюнктивите у взрослого и у новорожденного тре­буется неотложная медицинская помощь. Лечение заключается в орошении конъ­юнктивы изотоническим раствором хлорида натрия в сочетании с внутривенным введением пенициллина G или цефтриаксона.

Гонококковая инфекция у детей. Ребенок, рожденный больной гонореей жен­щиной, относится к группе высокого риска инфекции, которого следует обяза­тельно лечить. Лечение проводят введением водного раствора кристаллического пенициллина G внутривенно или внутримышечно в дозе 50 000 ЕД доношенным де­тям, родившимся в срок, или 20 000 ЕД недоношенным новорожденным с малой мас­сой тела. Местная профилактика гонореи глаз не исключает развития инфекции другой локализации. При клинических проявлениях заболевания требуется до­полнительное лечение.

Новорожденных с гонококковым офтальмитом необходимо госпитализировать и.изолировать на 24 ч с момента начала лечения, курс которого продолжается 7 дней и состоит из 4-кратного внутривенного введения в сутки водного раст­вора кристаллического пенициллина G. Его доза составляет 100000 ЕД/кг в сутки. Орошение глаз изотоническим или буферными растворами следует прово­дить немедленно, а затем повторять по мере необходимости с тем, чтобы свое­временно удалять отделяемое. Только местное применение антибиотиков недоста­точно, оно необходимо как соответствующее дополнение к системному лечению противобактериальными средствами. Того и другого родителя новорожденного с го­нококковым офтальмитом необходимо лечить по поводу гонореи.

Новорожденных с артритами и бактериемией необходимо госпитализировать и лечить водными растворами кристаллического пенициллина G, который вводят по 100000 ЕД/кг в сутки внутривенно, разделив на 4 равные дозы. Лечение проводят в течение 7 дней, а при менингите—не менее 10 дней.

При неосложненных вульвовагините, уретрите, проктите или фарингите ре­бенка более старшего возраста можно лечить 50 мг/кг амоксициллина внутрь однократно с 25 мг/кг пробенецида (максимальная доза 1,0 г) или внутримы­шечным введением 125 мг цефтриаксона. Эта схема рекомендуется для лечения детей с проктитом и фарингитом. Одновременно больных необходимо обследовать на сопутствующую хламидиозную инфекцию.

Местное и/или системное лечение фолликулином неэффективно при гонококко­вых вульвовагинитах. У всех детей необходимо провести в последующем бакте­риологическое исследование. Обязательно выявить источник инфекции, обследо­вать его и лечить. Все злоупотребления по отношению к детям должны быть тща­тельно учтены и оценены.

Детей с аллергией к пенициллину можно лечить спектиномицином в дозе 40 мг/кг внутримышечно, в возрасте старше 8 лет они могут принимать тетрациклин внутрь из расчета 40 мг/кг в день. Эту дозу принимают в 4 приема, лечение про­водят в течение 5 дней. При осложненных формах заболевания у детей лечение может проводиться по альтернативной схеме, рекомендованной ранее для лечения взрослых больных, но с пересчетом доз.

Новорожденных с инфекцией, вызванной продуцирующими пенициллиназу штаммами гонококков, следует лечить цефтриаксоном в дозе 125 мг внутримышечно, однако опыт в этой области ограничен.

Лечение больных гонореей в развивающихся странах. Парадоксально, что в большинстве случаев больные с гонококковой инфекцией, вызванной штаммами, продуцирующим пенициллиназу и проявляющими хромосомно-опосредованную лекарственную устойчивость, встречаются в развивающихся странах, в которых практически невозможно использовать спектиномицин, цефтриаксон и другие новые эффективные противобактериальные препараты. Недорогостоящие препараты, ис­пользуемые как заменители пенициллина G и тетрациклина и составляющие основу противогонорейной терапии, как правило, неэффективны. Например, сочетание сульфаниламида с триметопримом (бактрим), с помощью которого в странах Аф­рики вначале излечивали более 95% больных гонореей, спустя 2 года после ее распространения в Кении, стало эффективно менее чем в 75% случаев. Один из вновь предложенных подходов заключается во внутримышечном введении 4,8 млн ЕД новокаиновой соли пенициллина G в сочетании с приемом 1,0 г пробенецида. Это стандартная схема лечения при гонококковой инфекции, вызванной гонокок­ками, не продуцирующими пенициллиназу. Ее дополняют одномоментным приемом 125 мг клавулановой кислоты (в форме одной капсулы клавуланата амоксицилли­на) с целью подавления активности (3-лактамазы гонококков. Это недорогостоя­щее лечение оказалось эффективным в клиниках Кении при проведении испытаний на небольших контингентах больных гонореей даже при инфицировании гонокок­ками, продуцирующими пенициллиназу. Установлена также эффективность одно­кратного внутримышечного введения 280 мг гентамицина. В то же время в целях снижения стоимости лечения не следует применять новые производные цефалоспоринов в меньших, чем рекомендуется, дозах.

Профилактика и борьба с инфекцией. По всей вероятности, не существует более яркого, чем гонорея, примера несостоятельности только специфического лечения. Методов вакцинации при ней не существует. Результаты полевых испы­таний очищенной гонококковой вакцины у солдат США в Корее свидетельствуют о ее неэффективности. Использование презервативов может предотвратить пере­дачу инфекции. Вероятно, небольшая частота случаев заболевания гонореей в некоторых странах (например, в Японии) объясняется широким использованием презервативов в целях контрацепции. Применяемые в сочетании с диафрагмой спермицидные (губительно действующие на сперматозоиды) препараты могут обеспечить некоторую защиту от гонореи и хламидиозной инфекции, хотя это не доказано убедительно. Профилактическое лечение антибиотиками (например, при­ем 200 мг миноциклина или диоксициклина вскоре после полового контакта) снижает риск заражения, но не рекомендуется для широкого применения или для лиц, у которых установлен контакт с больным гонореей и которые должны пройти один из рекомендуемых при установленной гонорее курсов лечения.

С целью ограничения увеличивающегося распространения устойчивых к пре­паратам гонококков прибегают к помощи разнообразных мероприятий: 1) диагно­стическое бактериологическое исследование и определение устойчивости выде­ленных штаммов к противобактериальным препаратам или их способности проду­цировать b-лактамазу; 2) при неэффективности обычного лечения назначают спек­тиномицин или цефтриаксон; быстрое выявление полового партнера, больного го­нореей, особенно при неэффективности лечения лиц, инфицированных лекарственно-устойчивыми гонококками; 3) рутинное использование спектиномицина или цеф­триаксона в регионах, в которых число больных, зараженных продуцирующими пенициллиназу штаммами гонококков, превышает некоторую пороговую пропорцию (более 5%) среди всех больных гонореей. Наиболее эффективно в настоящее время выявление половых контактов больных. Опытные интервьюеры способны выявить и убедить в необходимости лечения в среднем одного человека, кроме за­болевшего.

Дата добавления: 2015-02-02 | Просмотры: 983 | Нарушение авторских прав