АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

ГЛАВА 62. ВВЕДЕНИЕ В КЛИНИЧЕСКУЮ ИММУНОЛОГИЮ

Прочитайте:
  1. A) введение антигистаминных препаратов
  2. I. Введение в анатомию.
  3. II. Внутривенное высокодозное введение иммуноглобулина гамма.
  4. IV. Введение вакцин
  5. IV. Введение системных антидотов
  6. V 1: Введение в клиническую генетику.
  7. V1: Введение в медицинскую генетику. Наследственность и патология.
  8. А) введение ложек
  9. А) Назовите клиническую форму
  10. А) Назовите клиническую форму

 

Бартон Ф. Хайнес, Антоны С. Фаучи (Barton F. Haynes, Anthony S. Fauci)

 

Фундаментальные исследования в области иммунологии способствовали большим успехам многих клинических дисциплин, таких как аллергология, ревма­тология, неврология и кардиология. Применение моноклональных антител приве­ло к революционным преобразованиям в области исследований поверхностных антигенов эффекторных и регуляторных клеток иммунной системы и дало воз­можность получать моноспецифические реагенты фактически к любым мишене-вым молекулам. Выделение, клонирование и секвенирование генов, кодирующих антигенные рецепторы на В-клетках (иммуноглобулины) и Т-клетках (a- и b-цепи Т-клеточного антигенного рецептора) и продукты главного комплекса гистосовместимости (HLA-антигены), позволили иметь в руках исследователей зонды. необходимые для понимания эффекторных функций иммунной системы: многооб­разия антигенных свойств Т- и В-клеток, индукции аутотолерантности (ареактивность к собственным антигенам организма) и регуляции роста и дифференцировки клеток иммунной системы. Технологические возможности молекулярной биологии дают возможность уже сейчас использовать различные генетические зонды для исследования и получения больших количеств секретируемых молекул (продуктов лимфоцитов — лимфокинов, продуктов моноцитов — монокинов), регулирующих функции иммунокомпетентных клеток. Наконец, открытие человеческих Т-клеточно-лимфотропных вирусов (HTLV), принадлежащих к се­мейству ретровирусов (см. гл. 293), которые вызывают некоторые формы лейко­зов (HTLV типа I — Т-клеточный лейкоз взрослых) и иммунодефицита [HTLV типа III/LAV (вирус, ассоциированный с лимфаденопатией) —синдром приобре­тенного иммунодефицита (СПИД)], а также анализ генетических механизмов изменений Т-клеточного роста под воздействием HTLV во многом способствовали пониманию некоторых аспектов нормального и патологического роста клеток иммунной системы. Представления о существовании контроля роста и дифференцировки клеток иммунной системы открыли новые подходы к разработке специ­фических методов терапии заболеваний, связанных с расстройствами иммунорегуляции, среди которых можно назвать аутоиммунные и иммунодефицитные заболевания, а также злокачественные болезни иммунной системы. Цель данной главы — дать представление об основах иммунологии с особым рассмотрением тех принципов, которые помогут с базисных позиций понять многообразные клинико-лабораторные проявления расстройств иммунитета.

Фенотип и функция клеток иммунной системы. Двойственность иммунной системы состоит в сосуществовании происходящих из тимуса (Т-) и из костного мозга или аналога фабрициевой сумки (В-) лимфоцитов, ведущих свое проис­хождение из общей стволовой клетки. Другие типы клеток, такие как моноци­ты/макрофаги, играют основную роль в осуществлении индуктивной, регуляторной и эффекторной фаз иммунного ответа. К главным эффекторным и регуляторным клеткам иммунной системы относятся Т-, В-клетки, большие гранулярные лимфоциты и моноциты/макрофаги. Такие нелимфоидные клетки, как нейтрофилы, эозинофилы и базофилы, играют значительную роль в воспалительных реакциях, которые являются результатом активации иммунной системы и поэтому должны также рассматриваться как участники процессов выполнения клетками иммунной системы их функций (табл. 62-1). Количественный состав и распре­деление иммунокомпетентных клеток в различных тканях являются отражением процессов, связанных с транспортом клеток, их хоминг-характеристик и функцио­нальных способностей. В костном мозге содержатся мультипотентные стволовые клетки, способные обеспечивать рост всем типам кроветворных клеток, а сам орган является основным депо в организме, где происходит созревание В-клеток, моноцитов/макрофагов и гранулоцитов. Т-клеточные предшественники также ве­дут свое происхождение из костно-мозговых стволовых клеток, однако покидают костный мозг незрелыми и для завершения дифференцировки мигрируют в тимус (хоминг-эффект). Зрелые Т-лимфоциты, В-лимфоциты и моноциты выходят в циркулягорное русло, а затем локализуются в периферических лимфоидных органах (лимфатические узлы, селезенка) и в ассоциированной с кишечником лимфоидной ткани (миндалины, пейеровы бляшки, аппендикс) и сохраняются там до момента активации их чужеродными антигенами. Зрелые миелоидные эффекторные клетки (нейтрофилы, эозинофилы, базофилы) покидают костный мозг и циркулируют в периферической крови или мигрируют в ткани для осущест­вления эффекторных функций, ассоциированных с ответом на чужеродные антигены (рис. 62-1).

 

 

Рис. 62-1. Модель дифференцировки гемопоэтической стволовой клетки. Из гемопоэтической полипотентной стволовой клетки (ПСК) могут происходить более рестриктированные клетки-предшественники со способностью к самообновлению. Таким образом, лимфоцит-коммитированные стволовые клетки (ЛСК) обеспечивают рост Т-и В-клеткам. Другая группа гемопоэтических клеток, для которых непосредственным предшественником является более дифференцированная миелоидная стволовая клетка (МСК), включает эритроциты, мегакариоциты и тромбоциты, а также гранулоцитарный и моноцитарно-макрофагальный ростки. Происхождение больших гранулярных лимфо­цитов изображено на схеме гипотетично (из М. D. Cooper et al.).

 

Таблица 62-1. Характеристики иммунных и воспалительных эффекторных клеток человека

Тип клеток Функциональные поверхно- Клеточные функции, опосредуемые
    стные молекулы через поверхностные молекулы
Т-лимфоцит Т3/Т-клеточный рецептор- Распознавание антигена, актива­
    ный комплекс для анти­ ция Т-клеток
    Гена    
    Рецептор для эритроцитов Активация Т-клеток
    барана (Т11-антиген)    
    Т4-антиген Маркер индукторно-хелперных
        Т-клеток и субпопуляции цито-
        токсических Т-клеток. Т4-моле-
        кула облегчает распознавание
        антигена Т4-клетками и явля­
        ется поверхностной распозна­
        вательной молекулой, через ко­
        торую вирус HTLV III/LAV
        (СПИД) инфицирует эту суб­
        популяцию
    Т8-антиген Маркер супрессорных и цито-
        токсических клеток. Т8-моле-
        кула облегчает распознавание
        антигена Т8-клетками через
        молекулы ГКСГ класса I
    Рецептор для интерлей- Имеется на активированных Т-
В-лимфоцит кина-2 (ИЛ-2) Поверхностные иммуно- клетках, присоединяет ИЛ-2 Распознавание антигена, клеточ­
    глобулины (sig) ная активация
    Fc-рецепторы для IgG Присоединяют иммунные комп­
        лексы
    СЗ-рецепторы Присоединяют иммунные комп­
        лексы
Большой грану­ Fc-рецепторы для IgG Присоединяют иммунные комп­
лярный лим­     лексы
фоцит (БГЛ)        
Моноцит/мак­ Fc-рецепторы для IgG Присоединяют и фагоцитируют
рофаг     иммунные комплексы
    СЗ-рецепторы Присоединяют и фагоцитируют
        иммунные комплексы
    Антигены ГКСГ класса II Представление антигена Т- и В-
    (1а) клеткам
    Хемотаксические рецеп­ Поляризация и хемотаксис кле­
    Торы ток
Нейтрофил Fc-рецепторы для IgG Присоединяют и фагоцитируют
        иммунные комплексы
    Хемотаксические рецеп­ Поляризация и хемотаксис кле­
    Торы ток
    СЗ-рецепторы Присоединяют и фагоцитируют
        иммунные комплексы
Эозинофил Fc-рецепторы для IgG Присоединяют иммунные комп­
        лексы
    СЗ-рецепторы Присоединяют иммунные комп­
        лексы
Базофил,тучная клетка Fc-рецепторы для IgE СЗ-рецепторы Опустошение гранул, содержа­щих медиаторы немедленной
        гиперчувствительности после
        перекрестного связывания при­
        крепленного к Fc-рецепторам
        IgE с аллергеном (антигеном)

 

Рис. 62-2. Модель внутритимусного созревания Т-клеток у человека. Незрелые Т-клетки в субкапсулярной коре (стадия I) и внутренней коре (ста­дия II) дают рост зрелым Т-клеткам в небольших уча­стках тимусной внутренней коры и мозгового вещества (стадия III). Тимоциты на стадии III мигрируют на пе­риферию (периферическая кровь, лимфатические узлы, селезенка) и после встречи с антигеном превращаются в популяции Т-эффекторных клеток памяти.

 

Т-клетки. Т-лимфоциты происходят из костномозговых клеток-предшественни­ков, которые в течение эмбрионального развития и в ранний постнатальный период мигрируют в тимус. Т-лимфоциты отличаются от других типов эффекторных клеток иммунной системы тем, что пул эффекторных Т-клеток формируется в тимусе на ранних этапах эмбриогенеза и поддерживается в течение всей жизни путем антиген-индуцируемой экспансии длительно живущих Т-клеток, которые главным образом локализуются в периферических лимфоидных органах и рециркулируют в кровь и лимфу. Зрелые Т-лимфоциты составляют 70—80% от числа всех лимфоцитов в периферической крови, 90% — в лимфе грудного протока, 30—40% — в лимфа­тических узлах и 20—30% — в селезенке. В лимфатических узлах Т-лимфоциты располагаются глубоко в паракортикальных зонах вокруг В-клеточных гермина­тивных центров, а в селезенке — в периартериолярных зонах белой пульпы (см. гл. 55). Т-клетки являются основными эффекторами клеточно-опосредованного иммунитета. Немаловажную роль в этом играет также субпопуляция Т-клеток, созревающих в цитотоксические клетки, способные лизировать вирус-инфицированные или чужеродные клетки. Т-клетки также являются и главными регуляторными клетками функций Т- и В-лимфоцитов и моноцитов, что происходит вслед­ствие продукции лимфокинов и прямого клеточного контакта; кроме того, Т-клеткн оказывают регулирующее действие на созревание эритроидных клеток в костном мозге. На клеточной поверхности человеческих Т-клеток находятся белки, слу­жащие маркерами отдельных стадий внутритимического созревания Т-клеток; многие из этих молекул опосредуют или усиливают их специфические функции (см. табл. 62-1). К самым ранним типам клеток Т-ряда относят протимоциты, располагающиеся в субкапсулярной кортикальной зоне тимуса (рис. 62-2), мно­гие из которых экспрессируют белок, обладающий способностью присоединять эритроциты барана (Т11)[1] и панспецифический (т. е. характерный для всех клеток Т-ряда) белок 3А1-р40 (стадия I). По мере своего созревания протимоциты продвигаются во внутреннюю кору тимуса, приобретают кортикальный тимоцитарный белок Т6 и коэкспрессируют молекулы Т4 и Т8 (стадия II). Более чем 90% тимоцитов, находящихся в коре на стадии II, погибает внутри тимуса, и только небольшая часть тимоцитов достигает фенотипической и функциональ­ной зрелости. Созревшие Т-клетки, локализующиеся небольшими группами во внутренней коре, при продвижении через мозговое вещество тимуса начинают экспрессировать ассоциированные с Т-клеточным антигеноспецифическим рецеп­тором молекулы Т3, которые, как полагают, имеют важное значение в селективном расселении (хоминг-эффект) Т-лимфоцитов в периферические лимфоидные органы (стадия III). На этой же стадии на клетках появляются с высокой плот­ностью антигены HLA-A, -В и -С. В процессе созревания Т-клетки теряют Т6-антиген и реципрокно экспрессируют Т-клеточно-субпопуляционные антигены Т4 и Т8. Зрелые T4+-клeтки индуцируют дифференцировку В-клеток, вызывают про­лиферацию Т8+-цитотоксических Т-клеток, продуцируют различные лимфокины и регулируют определенные стадии эритропоэза. Субпопуляция T4+-клeтoк может также функционировать в качестве цитотоксических эффекторных клеток и рас­познавать чужеродный антиген в контексте с антигенами главного комплекса гистосовместимости (ГКГС) класса II (Ia-антигены). Т8+-клетки функционируют в качестве супрессоров В-клеточного синтеза антител и в качестве эффекторных Т-клеток, которые распознают чужеродный антиген, ассоциированный с антиге­нами ГКГС класса I (см. гл. 63).

Стадии I, II и III созревания Т-клеток являются клинически значимыми с той точки зрения, что Т-клеточные злокачественные нарушения можно сгруппировать, основываясь на характеристиках одной из этих стадий. При Т-клеточных острых лимфобластозных лейкозах и лимфомах на клетках обнаруживаются сходные фенотипические маркеры, имеющиеся на стадиях I и II, вследствие чего эти злокачественные расстройства относятся к опухолям незрелых Т-клеток. Некото­рые формы кожных Т-клеточных лимфом (грибовидный лейкоз, синдром Сезари) и синдром Т-клеточного лейкоза взрослых (ассоциированный с HTLV-1-инфекцией) представляют собой преимущественную пролиферацию Т-клеток с феноти­пом, характерным для стадии III, и поэтому являются злокачественным пораже­нием зрелых Т-клеток.

Структурные основы ассоциации функциональной компетентности Т-клеток и поверхностной экспрессии Т3-антигена заключаются в том, что два из Т3-белков присоединяются к Т-клеточному рецептору для антигена. Т-клеточный рецептор для антигена, называемый Тi, является гетеродимером (мол. масса 90000), состоящим из одной a-цепи с мол. массой 50000 и одной b-цепи с мол. массой 43 000.

Следует отметить, что a- и b-молекулы Т-клеточного рецептора для анти­гена имеют гомологичные аминокислотные последовательности и структурные сходства с тяжелыми и легкими цепями иммуноглобулинов. Тi-b-цепь содержит четыре отдельно кодируемых области: V (вариабельная), D (обеспечивающая разнообразие), J (соединяющая) и С (константная), а Тi-a-цепь состоит по крайней мере из V-, J- и С-областей. Таким образом, Т-клеточный рецептор для антигена имеет константную и вариабельную области, а гены для a- и b-цепей Т-клеточного рецептора подвергаются перегруппировкам на ранних стадиях созревания Т-клеток, что заканчивается синтезом полностью собранной Тi-молекулы.

Распределение эпителиального компонента тимуса в зонах соответствует различным субпопуляциям тимоцитов (см. рис. 62-2). Тимусные эпителиальные клетки, содержащие тимусные гормоны тимопоэтин, тимулин и a1-тимозин, лока­лизуются главным образом в субкапсулярно-кортикальной и медуллярной зонах тимуса.

Считается, что гормоны тимуса играют важную роль на первых стадиях созревания Т-клеток. Специфичность зрелых Т-клеток в большой степени опре­деляется уже на уровне тимуса. Например, внутритимическнм путем происходит элиминация Т-клеток, способных реагировать с аутологичными (собственными) антигенами, в результате чего предотвращается развитие аутоиммунной реактив­ности. По-видимому, и для позитивной селекции также характерны внутритимусные процессы. Т-клетки распознают чужеродные антигены в ассоциации с поверхностноклеточными молекулами, кодируемыми генами главного комплекса гистосовместимости (ГКГС), при взаимодействии с антигенпредставляющими клетками. Так, цитотоксические Т8+ Т-клетки распознают антигены в комбинации с ГКГС-молекулами класса I ((HLA-B, -В и -С), тогда как хелперные Т4+ и цитотоксические T4+ T-клeтки распознают и отвечают на чужеродные антигены в контексте ГКГС-молекул класса II (la-подобные). Тот факт, что процессу рас­познавания способствует ассоциация поверхностных фенотипических маркеров Т-клеток с молекулами ГКГС, позволяет предположить, что сами по себе анти­гены Т4 и Т8 способствуют этому процессу или по крайней мере присоединению Т-клеток к чужеродному антигену. Эта способность к двойному распознаванию чужеродной антигенной детерминанты в комплексе с аутодетерминантами ГКГС класса I или II на моноцитах/макрофагах получила название ГКГС-рестри к-ц и и иммуноклеточных взаимодействий.

 

 

Рис. 62-3. Модель дифференцировки В-клеток. В-клетки претерпевают антигеннезависимые и антигензависимые стадии созревания, которые заканчиваются терминальной дифференцировкой либо в антителосекрсти-рующие плазматические клетки, либо в В-клетки памяти.

 

В-клетки. У человека зрелые В-клетки составляют 10—15% от числа лимфо­цитов в периферической крови, 50% — в селезенке и приблизительно 10% — в костном мозге. На своей поверхности они экспрессируют внутримембранные молекулы иммуноглобулинов, которые функционируют в качестве В-клеточных рецепторов для антигена. На В-клетках также обнаруживается экспрессия по­верхностных рецепторов для Fc-фрагментов IgG-молекул и, кроме этого, рецепто­ров для активированных компонентов комплемента (C3d, C3b). Основной функцией В-клеток является продукция антител. Зрелые В-клетки ведут свое происхождение из костномозговых клеток-предшественников, продукция которых постоянно поддерживается в течение всей жизни (см. рис. 62-1; рис. 62-3). Как миелоидные и эритроидные клетки, В-клетки постоянно замещаются посредством клеточных делений костномозговых предшественников. Однако созревание В-лим-фоцитов отличается от клеток миелоидного и эритроидного ряда тем, что В-лим-фоциты проходят в своем развитии антигензависимую и антигеннезависимую стадии созревания (см. рис. 62-3). Пре-В-клетки происходят из клеток-пред­шественников костного мозга и могут быть выявлены по наличию в цитоплазме иммуноглобулина М (cIgM) (точнее, сначала обнаруживаются тяжелые цепи IgM с последующим синтезом цитоплазматических легких цепей). Незрелые В-клетки мигрируют на периферию и продолжают свое антигеннезависимое созре­вание, экспрессируя поверхностный IgD, приобретая В-клеточные свойства для антигенов и переключая В-клеточный изотип поверхностных иммуноглобулинов таким образом, что на поверхности остается только один из них (IgM, IgG, IgA или IgE) в сочетании с IgD. Благодаря наличию по одной вариабельной области у тяжелой и легкой цепи иммуноглобулина каждой В-клеткой экспрессируется только одна антигенная специфичность. Установлено, что в лимфоидных органах В-клетки преобладают в кортикальных герминативных центрах и медуллярных шнурах лимфатических узлов, а также в первичных и вторичных герминативных центрах белой пульпы селезенки (см. гл. 55). При контакте с антигеном зрелые В-клетки в периферических лимфатических узлах и селезенке подвергаются либо конечной дифференцировке в антителосекретирующие плазматические клетки, либо пролиферации с образованием популяций долгоживущих В-клеток памяти, способных при повторной встрече с тем же самым антигеном вступать с ним во взаимодействие (см. рис. 62-3).

Большие гранулярные лимфоциты. Большие гранулярные лимфоциты (БГЛ) составляют 5—10% от числа лимфоцитов периферической крови; это неприлипающие, нефагоцитирующие клетки с большими азурофильными грану­лами в цитоплазме. БГЛ экспрессируют поверхностные рецепторы для Fc-фрагмента IgG (см. табл. 62-1), многие БГЛ экспрессируют маркеры, характерные для Т-клеток, и пролиферируют в ответ на интерлейкин-2 (фактор роста Т-клеток). У БГЛ имеется ряд общих функциональных признаков как с моноцитами/ макрофагами, так и с нейтрофиламн. Так, некоторые субпопуляции БГЛ опо­средуют антителозависимую клеточную цитотоксичность (АЗКЦ) и активность естественных киллерных клеток. Активность естественных киллерных клеток (ЕКК) — это неиммунное (т. е. эффекторные клетки никогда до этого не вступа­ли в контакт с клетками-мишенями), не опосредованное антителами уничтоже­ние мишеневых клеток, как правило, имеющих опухолевую природу. Таким обра­зом, БГЛ, которые опосредуют естественную киллерную активность, играют важную роль в иммунном надзоре и деструкции клеток, подвергающихся спон­танной злокачественной трансформации in vivo.

Моноциты/макрофаги. Моноциты происходят из клеток, находящихся в костном мозге (см. рис. 62-1), и циркулируют в крови с периодом полужизни от 1 до 3 дней. Моноциты покидают циркуляторное русло, отграничиваясь в ка­пиллярах и затем мигрируя в широко представленный экстраваскулярный бассейн. Предшественниками тканевых макрофагов служат мигрировавшие из циркуляции моноциты; также они могут образовываться в результате пролифе­рации макрофагальных предшественников в тканях. Локализуются тканевые макрофаги (а некоторые из них имеют специальное название) чаще всего в лимфатических узлах, селезенке, костном мозге, периваскулярной соединитель­ной ткани, серозных полостях (брюшной, плевральной, синовиальной), соедини­тельной ткани кожи, легких (альвеолярные макрофаги), печени (купферовские клетки), кости (остеокласты). Одним из мест их локализации является цент­ральная нервная система (микроглия).

Основное значение моноцитарно-макрофагальной системы состоит в экспрес­сии иммунореактивности путем опосредования таких функций, как представление антигена лимфоцитам и секреция таких факторов, как интерлейкин-1 (ИЛ-1), которые играют ключевую роль в активации Т-лимфоцитов. При определенных обстоятельствах моноциты могут также опосредовать иммунорегуляторные функции, в частности, супрессорную клеточную активность. Кроме этого, моно­циты/макрофаги опосредуют такие эффекторные функции, как деструкция сенси­билизированных антителами бактерий, опухолевых клеток и даже нормальных гемопоэтических клеток при определенных типах аутоиммунных цитопений. Акти­вированные макрофаги способны проявлять ЕКК-подобную активность и элими­нировать некоторые типы опухолевых клеток в отсутствие антител. На моноци­тах/макрофагах экспрессируются поверхностные рецепторы для ряда молекул, включая Fc-фрагмент IgG, активированные компоненты комплемента и различные лимфокины (факторы, ингибирующие и активирующие макрофаги; см. табл. 62-1). Помимо этого, на поверхности моноцитов/макрофагов обнаруживаются анти­гены ГКГС класса II (la-подобные) и специфические клеточные дифференцировочные антигены. И наконец, макрофагальные секреторные продукты намного разнообразнее чем те, которые известны для любого другого типа клеток иммун­ной системы. За счет этих секреторных продуктов макрофаги обладают как про-, так и антивоспалительным действием, а также оказывают регуляторные воздей­ствия на другие типы клеток. Среди продуктов, секретируемых моноцитами/мак­рофагами, следует упомянуть гидролитические ферменты, продукты оксидативного метаболизма и ИЛ-1, называемый также лейкоцитарным нирогеном и лимфоцитактивирующим фактором, действие которого распространяется на лимфо­циты, гепатоциты, фибробласты, синовиоциты и клетки гипоталамуса.

Нейтрофилы, эозинофилы и базофилы. Гранулоциты — неотъемлемая часть почти всех форм воспаления и представляют собой неспецифический амплификапионный и эффекторный компонент специфического ответа. Неконтролируемое накопление и активация нейтрофилов могут приводить к повреждениям тканей в организме, что наблюдается при нейтрофил- или эозинофилопосредованном некротизирующем васкулите. Предшественниками гранулоцитов являются стволо­вые клетки костного мозга (см. рис. 62-1). Каждый тип гранулоцитов (нейтро­фил, эозинофил, базофил) происходит из различных субклассов клеток-прароди­телей, которые стимулируются к пролиферации белками, тройными по отношению к каждому клеточному типу. На конечных стадиях созревания гранулоцитов появляются характерная для клеток каждого типа специфическая морфология ядра и гранулы в цитоплазме, что позволяет различать формы гранулоцитов гистологически. Нейтрофилы эксирессируют Fc-рецепторы для IgG и активиро­ванных компонентов комплемента (C3d, C3b) (см. табл. 62-1). При взаимодей­ствии нейтрофилов с иммунными комплексами происходит опустошение азуро(рильных гранул (содержащих миелопероксидазу, лизоцим, эластазу и другие ферменты) и специфических гранул (содержащих лактоферрин, лизоцим, коллагеназу и другие ферменты), а на поверхности нейтрофилов возникает генерация бактерицидных супероксидных радикалов (02). Считается, что генерация супер­оксидов приводит к воспалению в результате прямого повреждающего действия на клетки и ткани и изменений макромолекулярных структур, в первую очередь коллагена и ДНК.

Эозинофилы экспрессируют Fc-рецепторы для IgE и представляют собой мощные цитотоксические эффекторные клетки для различных мишеней парази­тарной природы. Содержащиеся в цитоплазме эозинофилов такие молекулы, как основной белок, эозинофильный катионный белок и происходящий из эозино­филов нейротоксин, служат причиной прямых повреждений тканей и отчасти органосистемных дисфункций при синдромах гиперэозинофилии (см. гл. 56). Благодаря локализованным в гранулах противовоспалительным ферментам (гистаминаза, арилсульфатаза, фосфолипаза D) эозинофилы могут уменьшать или прерывать начинающееся воспаление при нормальном гомеостазе.

Значение базофилов в норме неизвестно; способность базофильных медиато­ров увеличивать локальную доступность антител и комплемента за счет повыше­ния проницаемости сосудов является гипотетичной. Таким образом, функции базофилов связывают главным образом с аллергическими реакциями и с некото­рыми состояниями кожной гиперчувствительности замедленного типа. Вместе с тем несомненно, что обеспечиваемая базофилами повышенная проницаемость сосудов представляется важной в генезе воспалительных повреждений в случае некоторых васкулитных синдромов (см. гл. 269). На базофилах экспрессируются поверхностные рецепторы для IgE и при перекрестном связывании присоединен­ного к базофилам IgE с антигеном начинается опустошение базофильных гранул, содержащих гистамин. эозинофильный хемотаксический фактор анафилаксии, гепарин, тромбоцитактивирующий фактор и медленно реагирующую субстанцию анафилаксии — все медиаторы гиперчувствительности немедленного типа (ана­филаксии) (табл. 62-2). Кроме того, у базофилов имеются поверхностные рецеп­торы для активированных компонентов комплемента (С3а, С5а).

Гуморальные медиаторы иммунитета — иммуноглобулины. Иммуноглобулины—это продукты дифференцированных В-клеток, осуществляющие гумораль­ное звено иммунного ответа. Их первостепенные функции состоят в присоединении к антигену (токсину, микробу, паразиту или другому чужеродному веществу) и инактивации или удалении его из организма. Структурные основы функций молекул иммуноглобулинов и организации иммуноглобулиновых генов дали возможность по-новому взглянуть на роль антител в нормальном протективном иммунитете, при опосредовании иммунозависимых повреждений иммунными комплексами и образовании аутоантител против детерминант хозяина.

Базисная структура всех нммуноглобулинов включает две тяжелые и две легкие цепи (рис. 62-4). Изотип иммуноглобулинов определяется типом имею­щихся тяжелых и легких цепей. IgG и IgA подразделяются на субклассы (IgGI, IgG2, lgG3 и IgG4; IgAl и IgA2), что основано на существовании специфи­ческих антигенных детерминант в тяжелых цепях. Характеристики иммуногло­булинов человека в общем виде приведены в табл. 62-3. Четыре цепи соединены между собой ковалентными дисульфидными связями. Каждая цепь включает в себя вариабельную (V) и константную (С) области (также называемые доме­нами), состоящие из гомологичных единиц длиной в 110 аминокислот. У легких цепей имеется одна вариабельная (VL) и одна константная (CL) области; у тя­желых же цепей — одна вариабельная область (VH) и три или четыре констант­ные области (СН), что зависит от изотипа иммуноглобулина. Как следует из названия, константные области построены из гомологичных последовательностей и имеют одну и ту же общую структуру для всех цепей одного и того же изотипа и субкласса. Константные области вовлечены в осуществление молекулами иммуноглобулинов их биологических функций. СН2-домен IgG и СН4-домен IgM при­нимают участие в фиксации компонентов комплемента, СН-область карбоксиль­ного конца молекулы IgG, Fc-фрагмент (см. рис. 62-4), присоединяется к поверх­ностным Fc-рецепторам макрофагов, БГЛ, В-клеток, нейтрофилов и эозинофилов.

 

Таблица 62-2. Медиаторы, освобождаемые из тучных клеток и базофилов

Медиатор Действия
Гистамин Сокращения гладких мышц, повышен­ная проницаемость сосудов
Медленно реагирующая субстанция анафилаксии (SRSA) лейкотриен D4 Сокращения гладких мышц
Эозинофильный хемотаксический фак­тор анафилаксии (ECF-A) Хемоаттракция эозинофилов
Тромбоцитактивирующий фактор Активация тромбоцитов к секреции серотонина и других медиаторов
Нейтрофильный хемотаксический фак­тор (NCF) Хемоаттракция нейтрофилов
Лейкотаксическая активность (лейко­триен В4) Хемоаттракция нейтрофилов
Гепарин Антикоагулянт
Базофильный калликреин анафилак­сии (ВК-А) Расщепление кининогена для образо­вания брадикинина

 

Таблица 62-3. Характеристики иммуноглобулинов человека

 

Изотоп Молекулярная масса Тяжелая цепь Легкая цепь Средний уро­вень в сыворот­ке у взрослых. (мг/дл) Период полужиз­ни (дни) Активация комплемента Присоединение к клеткам через Fc-фрагмент Другие биологические свойства
классический путь альтернатив­ный путь
IgG   g1, g2, g3, g4 К или g 1 250±300 23,0 IgGI, IgG2, IgG3 —да; lgG4 — нет IgGI, IgG2, IgG3 — да; lgG4 — нет Макрофаги, нейтрофилы, эозинофилы, большие гранулярные лимфо­циты Переход через плаценту
IgM 190000 (950000)' m К или l 125±50 5,1 Да Нет Лимфоциты Первичный иммунный от­вет, ревматоидный фактор
IgA 160000 (385 000)2 a1 , a2 К или l 210±50 5,8 Нет Да Лимфоциты Антитела в секретах сли­зистых оболочек
  IgD   d К или l   2,8 Нет Да Не имеется Первичная поверхност­ная молекула лимфо­цитов
IgE   e К или l 0,03 2,5 Нет Да Тучные клетки, базофилы Опосредует анафилак­сию, аллергию

 

' IgM находится в циркуляции в виде пентамерной молекулы. 2 Секреторный IgA является димером.

Из: D. J. Jeske, J. D. Capra. Immunoglobulin: Structure and Function. — In: Fiindumental

 

 

 

Рис. 62-4. Схематическая структура молекулы иммуноглобулина G (IgG)

 

Антителосвязывающая область (Fab) молекулы представлена вариабельными областями (VL и VH) с расположенными в них гипервариабельнымн участка­ми с чрезмерно высоким разнообразием последовательностей, благодаря чему антигенсвязывающий участок является уникальным для каждой иммуноглобулиновой молекулы. Идиотип—это специфический регион Fab—часть молекулы иммуноглобулина, к которому происходит присоединение антигена. Антитела против идиопатического участка антительной молекулы называются антиидиотипическими. При образований антиидиотипических антител in vivo в течение раз­вития нормального В-клеточного иммунного ответа может генерироваться отри­цательный (или «выключающий») сигнал, заставляющий В-клетки прекращать их продукцию (см. ниже).

IgG составляют около 75% всех иммуноглобулинов сыворотки. Четыре IgG-субкласса нумеруются в зависимости от их содержания в сыворотке: IgG1 обнаруживается в наибольших количествах, a IgG4 — в наименьших. Клиниче­ская значимость разных субклассов IgG состоит в их различной способности присоединяться к макрофагальным и нейтрофильным рецепторам и активиро­вать комплемент (табл. 62-3). Как правило, IgG-антитела вырабатываются после повторной встречи организма с антигеном (вторичный иммунный ответ). Из всех изотипов иммуноглобулинов только IgG способен проходить через плаценту. В нормальных условиях IgM находится в циркуляции в виде центамера (мол. масса 950000), состоящего из мономеров с мол. массой 160000, соединенных между собой так называемыми j-цепями, неиммуноглобулиновыми молекулами с мол. массой 15000, которые также оказывают воздействие на полимеризацию молекул IgA. IgM — это первый иммуноглобулин, появляющийся при иммунном ответе (первичный антительный ответ), и является первоначальным типом анти­тел, вырабатываемых новорожденными. Мембранный IgM в мономерной форме также функционирует в виде главного рецептора для антигена на поверхности зрелой В-клетки. IgM — важный компонент иммунных комплексов при аутоиммунных заболеваниях. Например, IgM-антитела против IgG-молекул (ревматоид­ные факторы) выявляются в высоких титрах при ревматоидном артрите, других коллагеновых заболеваниях и некоторых инфекционных болезнях (подострый бактериальный эндокардит). IgM-антитела присоединяют С 1-компонент компле­мента через СН4-домен и, таким образом, представляют мощный активатор ком­племента. IgA составляют только 10—15% от общего содержания сывороточных иммуноглобулинов, однако это преобладающий класс иммуноглобулинов в секре­тах экзокринных желез (слезы, слюна, носовые секреты, жидкость желудочно-кишечного тракта и женское молоко). Там он находится в виде секреторного IgA (sIgA), полимера, состоящего из двух IgA-мономеров, соединенных J-цепью, и гликопротеина, обозначаемого как секреторный компонент.

В сыворотке из двух IgA-субклассов (IgAl и IgA2) обнаруживается в основ­ном IgAl, а для секретов характерно преобладание IgA2. IgA фиксирует компле­мент через альтернативный путь и у человека обладает выраженной противови­русной активностью, препятствуя прикреплению вируса к эпителиальным клеткам дыхательного и желудочно-кишечного трактов. IgD обнаруживается в сыворотке в следовых количествах (см. табл. 62-3) и наряду с IgM является главным ре­цептором для антигена на поверхности В-клеток. Имеющийся в сыворотке в очень низких концентрациях (см. табл. 62-3) IgE представляется основным классом иммуноглобулинов, который способствует армированию тучных клеток и базофилов путем присоединения к этим клеткам через IgE-Fc-область. Вызываемое антигеном перекрестное связывание IgE-молекул на поверхности базофилов и тучных клеток приводит к освобождению медиаторов реакций немедленной гипер­чувствительности (табл. 62-2).

Так же как гены для Т-клеточного антигенспецифического рецептора, тяже­лые и легкие цепи иммуноглобулинов кодируются многими генетическими эле­ментами, которые удалены друг от друга в зародышевой ДНК, но собираются вместе для создания единичного активного гена в В-клетках.

Построение вариабельных областей легких цепей (например, легких цепей типа k) осуществляется за счет двух генов, называемых Vk и Jk. Эти гены, хотя и расположены на одной хромосоме, в зародышевом состоянии находятся на зна­чительном удалении друг от друга, однако в процессе созревания В-лимфоцитов способны объединяться посредством вырезания мешающих последовательностей ДНК (перегруппировка генов). Существует примерно 300 Vk-генов и 5 Jk-генов, благодаря чему в результате их объединения образуется 1500 различных комби­наций легких цепей. Количество генерированных легких цепей типа k значительно возрастает при соматических мутациях, происходящих внутри Vk- и Jk-генов, что создает условия для образования огромного числа специфичностей из огра­ниченного набора зародышевой генетической информации.

Более сложной по сравнению с легкими цепями является перегруппировка генов тяжелых цепей. Как известно, создание VН-домена происходит в результате соединения трех типов зародышевых генов — VН, dh и jh. Как следствие этого достигается значительно большее разнообразие в вариабельной области тяжелых цепей.

 

 

Рис. 62-5. Схематическое изображение клеточных взаимодействий, вовлеченных в генерацию клеточно-опосредованного и гуморального иммунитета [из W. N. Ке1ly et at. (Eds.)].

 


Дата добавления: 2015-02-02 | Просмотры: 1105 | Нарушение авторских прав



1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 | 25 | 26 | 27 | 28 | 29 | 30 | 31 | 32 | 33 | 34 | 35 | 36 | 37 | 38 | 39 | 40 | 41 | 42 | 43 | 44 | 45 | 46 | 47 | 48 | 49 | 50 | 51 | 52 | 53 | 54 | 55 | 56 | 57 | 58 | 59 | 60 | 61 | 62 | 63 | 64 | 65 | 66 | 67 | 68 | 69 | 70 | 71 | 72 | 73 | 74 | 75 | 76 | 77 | 78 | 79 | 80 | 81 | 82 | 83 | 84 | 85 | 86 | 87 | 88 | 89 | 90 | 91 | 92 | 93 | 94 | 95 | 96 | 97 | 98 | 99 | 100 | 101 | 102 | 103 | 104 | 105 | 106 | 107 | 108 | 109 | 110 | 111 | 112 | 113 | 114 | 115 | 116 | 117 | 118 | 119 | 120 | 121 | 122 | 123 | 124 | 125 | 126 | 127 | 128 | 129 | 130 | 131 | 132 | 133 | 134 | 135 | 136 | 137 | 138 | 139 | 140 | 141 | 142 | 143 | 144 | 145 | 146 | 147 | 148 | 149 | 150 | 151 | 152 | 153 | 154 | 155 | 156 | 157 | 158 | 159 | 160 | 161 | 162 | 163 | 164 | 165 | 166 | 167 | 168 | 169 | 170 | 171 | 172 | 173 | 174 | 175 | 176 | 177 | 178 | 179 | 180 | 181 | 182 | 183 | 184 | 185 | 186 | 187 | 188 | 189 | 190 | 191 | 192 | 193 | 194 | 195 | 196 | 197 | 198 | 199 | 200 | 201 | 202 | 203 | 204 | 205 | 206 | 207 | 208 | 209 | 210 | 211 | 212 | 213 | 214 | 215 | 216 | 217 | 218 | 219 | 220 | 221 | 222 | 223 | 224 | 225 | 226 | 227 | 228 | 229 | 230 | 231 | 232 | 233 | 234 | 235 | 236 | 237 | 238 | 239 | 240 | 241 | 242 | 243 | 244 | 245 | 246 | 247 | 248 | 249 | 250 | 251 | 252 | 253 | 254 | 255 | 256 | 257 | 258 | 259 | 260 | 261 | 262 | 263 | 264 | 265 | 266 | 267 | 268 | 269 | 270 | 271 | 272 | 273 | 274 | 275 | 276 | 277 | 278 | 279 | 280 | 281 | 282 | 283 | 284 | 285 | 286 | 287 | 288 | 289 | 290 | 291 | 292 | 293 | 294 | 295 | 296 | 297 | 298 | 299 | 300 | 301 | 302 | 303 | 304 | 305 | 306 | 307 | 308 | 309 | 310 | 311 | 312 | 313 | 314 | 315 | 316 | 317 | 318 | 319 | 320 | 321 | 322 | 323 | 324 | 325 | 326 | 327 | 328 | 329 | 330 | 331 | 332 | 333 | 334 | 335 | 336 | 337 | 338 | 339 | 340 | 341 | 342 | 343 | 344 | 345 | 346 | 347 | 348 | 349 | 350 | 351 | 352 | 353 | 354 | 355 | 356 | 357 | 358 | 359 | 360 | 361 | 362 | 363 | 364 | 365 | 366 | 367 | 368 | 369 | 370 | 371 | 372 | 373 | 374 | 375 | 376 | 377 | 378 | 379 | 380 | 381 | 382 | 383 | 384 | 385 | 386 | 387 | 388 | 389 | 390 | 391 | 392 | 393 | 394 | 395 | 396 | 397 | 398 | 399 | 400 | 401 | 402 | 403 | 404 | 405 | 406 | 407 | 408 | 409 | 410 | 411 | 412 | 413 | 414 | 415 | 416 | 417 | 418 | 419 | 420 | 421 | 422 | 423 | 424 | 425 | 426 | 427 | 428 | 429 | 430 | 431 | 432 | 433 | 434 | 435 | 436 | 437 | 438 | 439 | 440 | 441 | 442 | 443 | 444 | 445 | 446 | 447 | 448 | 449 | 450 | 451 | 452 | 453 | 454 | 455 | 456 | 457 | 458 | 459 | 460 | 461 | 462 | 463 | 464 | 465 | 466 | 467 | 468 | 469 | 470 | 471 | 472 | 473 | 474 | 475 | 476 | 477 | 478 | 479 | 480 | 481 | 482 | 483 | 484 | 485 | 486 | 487 | 488 | 489 | 490 | 491 | 492 | 493 | 494 | 495 | 496 | 497 | 498 | 499 | 500 | 501 | 502 | 503 | 504 | 505 | 506 | 507 | 508 | 509 | 510 | 511 | 512 | 513 | 514 | 515 | 516 | 517 | 518 | 519 | 520 | 521 | 522 | 523 | 524 | 525 | 526 | 527 | 528 | 529 | 530 | 531 | 532 | 533 | 534 | 535 | 536 | 537 | 538 | 539 | 540 | 541 | 542 | 543 | 544 | 545 | 546 | 547 | 548 | 549 | 550 | 551 | 552 | 553 | 554 | 555 | 556 | 557 | 558 | 559 | 560 | 561 | 562 | 563 | 564 | 565 | 566 | 567 | 568 | 569 | 570 | 571 | 572 | 573 | 574 | 575 | 576 | 577 | 578 | 579 | 580 | 581 | 582 | 583 | 584 | 585 | 586 | 587 | 588 | 589 | 590 | 591 | 592 | 593 | 594 | 595 | 596 | 597 | 598 | 599 | 600 | 601 | 602 | 603 | 604 | 605 | 606 | 607 | 608 | 609 | 610 | 611 | 612 | 613 | 614 | 615 | 616 | 617 | 618 | 619 | 620 | 621 | 622 | 623 | 624 | 625 | 626 | 627 | 628 | 629 | 630 | 631 | 632 | 633 | 634 | 635 | 636 | 637 | 638 | 639 | 640 | 641 | 642 | 643 | 644 | 645 | 646 | 647 | 648 | 649 | 650 | 651 | 652 | 653 | 654 | 655 | 656 | 657 | 658 | 659 | 660 | 661 | 662 | 663 | 664 | 665 | 666 | 667 | 668 | 669 | 670 | 671 | 672 | 673 | 674 | 675 | 676 | 677 | 678 | 679 | 680 | 681 | 682 | 683 | 684 | 685 | 686 | 687 | 688 | 689 | 690 | 691 | 692 | 693 | 694 | 695 | 696 | 697 | 698 | 699 | 700 | 701 | 702 | 703 | 704 | 705 | 706 | 707 | 708 | 709 | 710 | 711 | 712 | 713 | 714 | 715 | 716 | 717 | 718 | 719 | 720 | 721 | 722 | 723 | 724 | 725 | 726 | 727 | 728 | 729 | 730 | 731 | 732 | 733 | 734 | 735 | 736 | 737 | 738 | 739 | 740 | 741 | 742 | 743 | 744 | 745 | 746 | 747 | 748 | 749 | 750 | 751 | 752 | 753 | 754 | 755 | 756 | 757 | 758 | 759 | 760 | 761 | 762 | 763 | 764 | 765 | 766 | 767 | 768 | 769 | 770 | 771 | 772 | 773 | 774 | 775 | 776 | 777 | 778 | 779 | 780 | 781 | 782 | 783 | 784 | 785 | 786 | 787 | 788 | 789 | 790 | 791 | 792 | 793 | 794 | 795 | 796 | 797 | 798 | 799 | 800 | 801 | 802 | 803 | 804 | 805 | 806 | 807 | 808 | 809 | 810 | 811 | 812 | 813 | 814 | 815 | 816 | 817 | 818 | 819 | 820 | 821 | 822 | 823 | 824 | 825 | 826 | 827 | 828 | 829 | 830 | 831 | 832 | 833 | 834 | 835 | 836 | 837 | 838 | 839 | 840 | 841 | 842 | 843 | 844 | 845 | 846 | 847 | 848 | 849 | 850 | 851 | 852 | 853 | 854 | 855 | 856 | 857 | 858 | 859 | 860 | 861 | 862 | 863 | 864 | 865 | 866 | 867 | 868 | 869 | 870 | 871 | 872 | 873 | 874 | 875 | 876 | 877 | 878 | 879 | 880 | 881 | 882 | 883 | 884 | 885 | 886 | 887 | 888 | 889 | 890 | 891 | 892 | 893 | 894 | 895 | 896 | 897 | 898 | 899 | 900 | 901 | 902 | 903 | 904 | 905 | 906 | 907 | 908 | 909 | 910 | 911 | 912 | 913 | 914 | 915 | 916 | 917 | 918 | 919 | 920 | 921 | 922 | 923 | 924 | 925 | 926 | 927 | 928 | 929 | 930 | 931 | 932 | 933 | 934 | 935 | 936 | 937 | 938 | 939 | 940 | 941 | 942 | 943 |



При использовании материала ссылка на сайт medlec.org обязательна! (0.013 сек.)