АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

ГЛАВА 186. РЕВМАТИЗМ

Прочитайте:
  1. II. Ревматизм, полиартриты, диффузные заболевания соединительной ткани, пороки сердца, подострый септический эндокардит (бактериальный эндокардит)
  2. А) ревматизма
  3. Артрит, ревматизм
  4. Болезни ССС. ВПС, ревматизм.
  5. Виды псевдоревматизма
  6. Возвратно-бородавчатый эндокардит при ревматизме
  7. Вторичная профилактика ревматизма
  8. ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ РЕВМАТИЗМА
  9. Динамика лабораторных показателей в зависимости от степени активного ревматизма.

 

Джин X. Столлерман (Gene H. Stollerman)

 

Определение. Ревматизм представляет собой воспалительное заболевание возникающее как отсроченное следствие инфекционного поражения глотки стрептококками группы А. Оно поражает главным образом сердце, суставы, централь­ную нервную систему, кожу и подкожные ткани. Острая форма обычно проявля­ется мигрирующим полиартритом, лихорадкой и кардитом. Другими типичными проявлениями служат хорея Сиденхема, подкожные узелки и краевая эритема Ни один клинический симптом, признак или лабораторный тест, взятый в отдель­ности, не может выступать в качестве патогномоничного критерия ревматизма Диагноз ставится на основании их комбинации. Несмотря на то что термин острый ревматизм подразумевает прежде всего поражение суставов главная опасность ревматизма заключается в вовлечении в процесс сердца что может окончиться фатально уже на острой стадии течения болезни или привести к рев­матическому поражению сердца, хроническому состоянию, вызванному фиброз­ным перерождением и деформацией клапанов.

Этиология и патогенез. Этиологическая связь стрептококков группы А с рев­матизмом коротко может быть подтверждена следующими фактами. Во-первых, многочисленные клинические и эпидемиологические исследования продемонстри­ровали тесную связь инфекции, вызванной стрептококками группы А, с ревма­тизмом. Во-первых, в острой фазе ревматизма практически всегда обнаружива­ются иммунологические признаки перенесенной ранее стрептококковой инфекции (повышенные титры антител к стрептококковым антителам). Более того, в проспективных длительных исследованиях было показано, что ревматизм обостряется только вслед за интеркуррентной стрептококковой инфекцией. В-третьих, как первичные, так и повторные атаки ревматизма можно предотвратить адекватным лечением или профилактикой стрептококковой инфекции с помощью антибактери­альной терапии. Воротами инфекции при начале ревматического процесса служит глотка. Стрептококковые поражения кожи или горла, вызванные некоторыми штаммами группы А, видимо, практически никогда не вызывают ревматизма.

Механизм, в соответствии с которым стрептококки группы А запускают патологический процесс, остается неизвестным. Ревматизм развивается у относи­тельно небольшого процента лиц, перенесших стрептококковое заболевание горла. После того как через несколько дней или недель после острой стрепто­кокковой инфекции развивается ревматизм, в пораженных органах микро­организмы уже не обнаруживаются. Не было установлено причинной связи какой-либо из составных частей стрептококка с последующим развитием заболевания. Ни одна из них не выступает в качестве прямого тканевого токсина или антигена, вызывающего реакцию гиперчувствительности. Была выявлена пере­крестная реактивность нескольких стрептококковых антигенов с тканями сердца и других органов. Однако их непосредственное отношение к патогенезу ревма­тизма не доказано, и аутоиммунный ответ, вызванный стрептококком, остается единственной популярной, но недоказанной патогенетической концепцией, объясня­ющей механизм ревматического процесса.

Частота встречаемости и распространение. Несмотря на то что ревматизм у человека может развиться в любом возрасте, он очень редко встречается в раннем детстве. Наиболее подвержены ревматизму дети в возрасте от 5 до 15 лет, когда стрептококковая инфекция наиболее активна. В соответствии с вышесказанным, географическое распространение, частота встречаемости и тя­жесть ревматизма в целом отражают частоту и выраженность стрептокок­ковых фарингитов. В случае эпидемий ревматические атаки после экссудативных стрептококковых фарингитов встречаются в среднем у 3 % больных. Если стрептококковые фарингиты возникают спорадически, протекают легко и вызваны штаммами с малым ревматогенным потенциалом, то частота ревматических атак может быть значительно меньшей. Имеются данные о том, что наибольшей ревматогенностью обладают стрептококки штаммов группы А, вызывающие эпи­демии стрептококковых фарингитов. Частота ревматических приступов прямо пропорциональна выраженности иммунного ответа. Анализ сообщений об эпиде­миях острого ревматизма, вызванного различными серотипами стрептококков, свидетельствует о том, что некоторые из них, например тип 5, выделяли доста­точно часто, в то время как другие практически полностью отсутствовали. У населения некоторых стран, например Тринидада, штаммы, вызывающие рев­матизм и острый гломерулонефрит, серотипически отличаются от других.

Развитие ревматизма зависит от факторов окружающей среды, особенностей микро- и макроорганизма. Выраженность этой зависимости определяется прежде всего их взаимосвязью с частотой и тяжестью предшествующих стрептокок­ковых инфекционных заболеваний. Уровень заболеваемости ревматизмом опреде­ляется географическим положением места проживания человека, климатом (в част­ности, влажностью), экономическими факторами, возрастом человека, поскольку все эти условия влияют на распространение стрептококковой инфекции в целом. Скученность населения является, видимо, наиболее важным из всех факторов внешней среды, влияющих на распространение ревматизма, поскольку, неза­висимо от других, он способствует передаче наиболее вирулентных штаммов стрептококков А от больных людей здоровым. Подобная скученность, приводя­щая к повышению заболеваемости ревматизмом, наблюдается среди военнослужащих, проживающих в бараках; лиц, находящихся в закрытых помещениях; в больших семьях, проживающих в маленьких квартирах, а также городских центрах, где велика плотность населения.

Частота приступов ревматизма после стрептококковой инфекции у лиц, ранее перенесших ревматизм, повышается на 5—50 % и также зависит от вирулент­ности реактивирующейся инфекции. Более того, частота обострений ревматизма после стрептококковой инфекции значительно выше у больных, страдающих ревматическим поражением сердца, по сравнению с теми, у кого кардиальные осложнения отсутствуют. Тенденция к обострению ревматизма после повторных стрептококковых заболеваний снижается со временем. Вероятно, однако, что изменение некоторых свойств макроорганизма, а также возможные количест­венные и качественные сдвиги первоначально поразившей пациента стрепококковой инфекции в свою очередь сказываются на развитии ревматического про­цесса. Насколько эти изменения обусловлены генетически или являются резуль­татом влияния внешних факторов, до настоящего времени не установлено. В свя­зи с этим у лиц, страдающих ревматизмом, необходимо собрать семейный анамнез, а также исследовать ближайших родственников в одной семье с целью обнаружения у них ревматизма. Однако одновременное поражение ревматизмом близнецов наблюдается не более чем в 20 % случаев, что свидетельствует лишь о незначительной генетической предрасположенности к ревматизму. В не­многочисленных исследованиях, посвященных изучению распределения гаплотипов у больных ревматизмом, не было выявлено устойчивой связи между собст­венно ревматизмом или одним из его основных проявлений с каким-либо доминирующим локальным антигеном (возможно, вследствие ограниченного чис­ла участников).

За последние 30 лет смертность при остром ревматизме прогрессивно снижалась. В то же время он остается основной причиной смерти и инвалидизации детей и подростков, проживающих в социально-экономически неразвитых регионах мира. В странах, где жилищные и экономические условия жизни в последние годы постоянно улучшались, частота ревматизма заметно снизилась. Возможно, что этому снижению способствовало широкое использование анти­микробных препаратов. Оно может быть также следствием изменения чувстви­тельности штаммов ревматогенных стрептококков. Тем не менее ревматизм оста­ется широко распространенным в мире заболеванием, преобладающим там, где существуют плохие экономические условия, скученное и неправильное жилищное строительство.

Патологические изменения. Морфологические изменения при ревматизме затрагивают весь организм. При этом отмечается избирательная тропность к сое­динительной ткани. Локальные воспалительные очаги возникают главным обра­зом вокруг мелких кровеносных сосудов.

Изменения сердечно-сосудистой системы. Поражение сердца — наиболее характерная черта ревматизма. При этом в патологический процесс могут вовлекаться все его слои — эндокард, миокард и перикард. Генерализованное поражение сердца получило название ревматический панкардит. Наиболее типичной и специфической чертой ревматического воспаления миокарда являются узелки Ашоффа, субмилиарные гранулемы, которые можно считать патогномоничным признаком ревматизма. Воспаление сопровождается отеком и фрагментацией коллагеновых волокон, что приводит к потере поддерживающих свойств основного вещества соединительной ткани. Этот процесс получил название фибриноидной дегенерации коллагена, однако его химическая сущность остается неизвестной. Узелки Ашоффа с менее выраженным экссудативным и большим продуктивным ком­понентом могут сохраняться многие годы после исчезновения клинических приз­наков ревматизма, оставаясь признаком хронического процесса у больных с ревматическим поражением сердца. Подобные изменения наиболее часто встре­чаются у больных со сформировавшимся тяжелым стенозом левого атриовентри­кулярного отверстия (митральным стенозом). Иногда узелки Ашоффа транс­формируются в веретенообразный или треугольный рубец, находящийся между мышечными слоями и окружающими кровеносными сосудами.

Острый ревматизм, сопровождаясь ревматическим эндокарди­том, приводит к бородавчатому вальвулиту, представляющему собой наиболее тяжелое, неизлечимое поражение сердца. Заживление оканчивается фиброзным утолщением и слипанием клапанных швов и сухожильных хорд, что вызывает недостаточность клапанов или стеноз различной степени выраженности. Дефор­мация с последующим функциональным расстройством чаще всего затрагивает левый предсердно-желудочковый (митральный) клапан и клапан аорты, реже — правый предсердно-желудочковый (трехстворчатый) клапан, и практически никогда не встречается ревматического поражения клапанов легочного ствола. Ревмaтический перикардит (гл. 194) сопровождается появлением серо-фибринозного выпота с наложением на поверхности сердца волокнистых элементов фибрина. Может возникнуть кальцификация перикарда, не сопровождающаяся, однако, его. слипанием.

Внесердечные поражения. Поражение суставов характеризуется в большей степени экссудативными, чем пролиферативными, изменениями. Заживление не сопровождается образованием грубых рубцов или деформацией суставов. Подкожные узелки, возникающие в острой фазе болезни, состоят из гранулематозной ткани с островками «фибриноидного» набухания под­кожных коллагеновых пучков и периваскулярным накоплением крупных клеток с бледными ядрами и заметными на их фоне ядрышками. Сопутствующий синовит имеет неспецифическую природу и обычно протекает в легкой форме. Поражения легких и плевры нехарактерны и менее заметны. Фиб­ринозный плеврит и ревматический пневмонит характеризуются экссудативными и пролиферативными процессами, но не сопровождаются образованием четких узелков Ашоффа. Активная хорея у больного редко заканчивается летальным исходом. Выявленные морфологические изменения центральной нервной системы непостоянны, и ни одно из них не может объяснить наблюдаемые клинические симптомы. При активной хорее спинномозговая жидкость, остается нормальной, в ней отсутствует патологическое накопление клеток, не повышается общая концентрация белка и относительное содержание отдельных протеинов.

Клинические признаки. К основным клиническим проявлениям ревматизма относятся полиартрит, кардит, хорея, краевая эритема и подкожные узелки.

Артрит. Классическая атака ревматизма проявляется в виде острого мигрирующего полиартрита, сопровождаемого симптомами острого лихорадочного состояния. Наиболее часто поражаются крупные суставы конечностей, но ни один из них не вовлекается в воспалительный процесс. Возможно поражение суставов кистей и стоп, суставы позвоночника, грудиноключичные сочленения или височно-нижнечелюстные суставы поражаются редко. Иногда артриты сопровождаются суставным выпотом. По мере того как боль и припухлость одного сустава уменьшаются, появляются признаки вовлечения в процесс другого сустава. Не­смотря на то что такая «миграция» характерна для ревматизма, она не является его обязательным признаком. В ряде случаев поражение одновременно охваты­вает несколько крупных суставов. Для того чтобы полиартрит можно было рас­сматривать как диагностический критерий ревматизма, поражение не менее -двух суставов должно сочетаться по меньшей мере с двумя малыми признаками ревматизма, такими как лихорадка и увеличение скорости оседания эритроцитов, а также с высоким уровнем антистрептолизина О или какого-либо другого стрептококкового антитела (табл. 186-1). Поражения суставов при ревматизме не отличаются от артритов'другой этиологии, в связи с этим необходимо исклю­чить иные причины, способные привести к мигрирующему полиартриту и лишь случайно сочетающиеся с высокими уровнями стрептококковых антител.

Острый ревматический кардит. Острый ревматический кардит впервые проявляется шумами митральной или аортальной регургитации. Недо­статочность левого предсердно-желудочкового (митрального) клапана встречает­ся чаще, чем клапана аорты. В более тяжелых случаях на первый план могут выйти симптомы перикардита или застойной сердечной недостаточности. Сердеч­ная недостаточность, развившаяся в острой фазе болезни, может привести к смерти больного. Возникшее острое' поражение клапанов может приобрести хро­ническую форму и привести в конечном итоге к серьезной инвалидизации пациента. Клиническая картина кардита может варьировать от стремительного фатального течения до вялого, незаметного воспаления. Следует иметь в.виду, что у подавляющего большинства больных, с кардитами симптомы со стороны сердца могут отсутствовать. Они возникают лишь в тяжелых случаях при развитии сердечной недостаточности или накоплении перикардиального выпота. В связи с этим, если нет внесердечных проявлений ревматизма, таких как полиартрит и хорея, ревматический кардит часто остается недиагностированным, а это в свою очередь приводит к тому, что в подобных случаях ревматическое поражение сердца у больного может быть обнаружено без очевидных или анамнестических ука­заний на перенесенный ревматизм.

 

Таблица 186-1 Критерии ревматизма Джонса (пересмотренные)

 

Большие проявления Малые проявления
Кардит Полиартрит Хорея Краевая эритема Подкожные узелки Лихорадка Артралгия Ревматизм или ревматическое поражение сердца в анамнезе Ускоренная СОЭ или положительный С-РБ Увеличение интервала Р—R

 

Наличие у больного двух больших проявлений или одного большого и двух малых с большой долей вероятности указывает на ревматическое поражение. Это может подтверждаться признаками стрептококковой инфекции: недавняя перенесенная скарлатина; положительные посевы из глотки, в которых выделены стрептококки группы А; повышенный титр антистрептолизина О или других стрептококковых антител.

Из: American Heart Association, 1965.

 

Клинически кардит проявляется тахикардией, выраженность которой не соот­ветствует выраженности лихорадки. Часто выслушивается ритм галопа. Сердеч­ные сокращения могут приобретать маятникообразный, или эмбриональный, ритм. В ряде случаев выявляют нарушения ритма сердца или шум трения перикарда. Замедление проводимости может привести к блокаде сердца различной степени и выпадению сердечных сокращений. На ЭКГ нередко можно обнаружить увели­чение интервала Р—R, а также другие изменения, которые, однако, при отсут­ствии клинических признаков кардита имеют благоприятный прогноз. Таким образом, изолированные электрокардиографические изменения, не сопровождаю­щиеся шумами сердца или расширением его границ, сами по себе еще не представляют надежного диагностического критерия ревматизма. При перикарди­те возникают прекардиальные боли. Одновременно выслушивается шум трения.

Однозначно клинический диагноз кардита может быть поставлен при наличии одного или более из следующих условий: 1) появление новых или изменение характера старых органических шумов сердца; 2) заметное увеличение размеров сердца, подтвержденное при рентгенографии или флюороскопии; 3) выслуши­вание шума трения перикардита или появление перикардиального выпота, что лучше всего выявляется с помощью эхокардиографии; 4) возникновение симпто­мов застойной сердечной недостаточности. Ревматический кардит практически всегда сопровождается появлением грубых шумов сердца.

Подкожные узелки. Как правило, они небольших размеров, не более булавочной головки; представляют собой безболезненную припухлость в области костных образований, вследствие чего часто остаются незамеченными. Подвиж­ность кожи в этой области сохранена. Характерна их локализация над сухожи­лиями разгибателей кистей и стоп, локтей, по краям лодыжек, кожи головы, над лопаткой и вдоль остистых отростков позвонков.

Хорея (хорея Сиденгама, малая хорея, пляска Свя­того Витта). Это расстройство центральной нервной системы характеризуется внезапными, бесцельными, беспорядочными движениями, мышечной слабостью, эмоциональной нестабильностью. Хорея представляет собой позднее проявление ревматизма, поэтому она не всегда сопровождается другими его проявлениями.

Будучи составным элементом одной и той же атаки ревматизма, полиартрит всег­да исчезает к тому времени, когда хорея только появляется. В то время, когда хорея становится ведущим проявлением ревматизма, у больного впервые можно обнаружить кардит. Латентный период при хорее длится до нескольких месяцев, и болезнь становится клинически выраженной спустя продолжительное время после предшествующей стрептококковой инфекции, тогда как другие клини­ческие проявления ревматизма уже исчезли. В том числе, если не отмечали ни­каких предшествовавших ранее признаков ревматизма, говорят о чистой хорее.

Клинические признаки хореи нарастают постепенно. Пациенты становятся необычно нервозными и суетливыми, у них возникают трудности при письме, рисовании и выполнении работ руками. Они спотыкаются или падают при ходьбе, роняют вещи, на лице появляются гримасы. По мере того как болезнь прогрессирует, спазматические движения распространяются на все туловище. Мышечная слабость может стать настолько выраженной, что больной теряет способность передвигаться, говорить или сидеть. Нередко развиваются параличи. Беспорядочные, резкие спазматические движения могут стать такими сильными, что для предотвращения травм больного носилки и кровати необходимо обло­жить мягкими подушками. Симптомы усиливаются при возбуждении, напряжении или утомлении, но стихают во время сна. Типична эмоциональная нестабильность. Стимуляторы центральной нервной системы усугубляют, а седативные препараты подавляют хореиформную активность.

Краевая эритема. Для ревматизма характерна розовая быстро исче­зающая сыпь. Эритематозные области часто имеют четкие центры и круглые или звездчатые края. Размеры их существенно варьируют. Эритематозные области локализуются главным образом на туловище и проксимальных отделах конеч­ностей. На лице они практически не встречаются. Эритема носит транзиторный, мигрирующий характер, может возникнуть под действием тепла; не сопровожда­ется зудом или уплотнением кожи; Эритематозные участки при надавливании бледнеют.

Малые клинические проявления ревматизма. К ним от­носятся клинические признаки, часто встречающиеся у больных с ревматизмом, но выявляемые и при других заболеваниях, в связи с чем их диагностическая ценность значительно снижается. Это лихорадка, артралгия, боли в области жи­вота, тахикардия и носовые кровотечения.

Лабораторные исследования. Специфических лабораторных тестов, подтвер­ждающих наличие ревматизма, нет. Однако на основании результатов лабора­торных исследований можно оценить активность ревматического процесса, по­скольку различные тесты позволяют выявить сохраняющееся ревматическое вос­паление даже тогда, когда клинические симптомы болезни уже не так отчет­ливы..

Идентификация стрептококковых антител для диаг­ностики предшествующей стрептококковой инфекции. Титры стрептококковых антител позволяют дифференцировать острую стрептокок­ковую инфекцию от других видов инфекционного поражения дыхательных путей. Они повышаются после перенесенной стрептококковой инфекции независимо от того, сопровождалась ли она клиническими проявлениями или протекала бес­симптомно. Уровни этих антител возрастают уже на ранних стадиях острого ревматизма. Они могут иметь тенденцию к понижению или быть достаточно низкими, если интервал между острой стрептококковой инфекцией и диагностикой ревматизма превышает 2 мес. Подобная ситуация чаще всего наблюдается у тех больных, у которых в качестве клинического проявления ревматизма выступает хорея. Низкие титры антител при первичном исследовании могут быть также у лиц с ревматическим кардитом. В этих случаях ревматическая атака может длиться в течение нескольких месяцев прежде, чем появятся симптомы болезни, и может быть осуществлена диагностика. За исключением этих двух ситуаций, следует воздерживаться от постановки диагноза остро­го ревматизма при отсутствии серологического подт­верждения недавно перенесенной стрептококковой ин­фекции. Наиболее широко используемым и хорошо стандартизированным тестом исследования уровня стрептококковых антител является определение уровня антистрептолизина О (антистрептолизиновый тест). При однократном исследо­вании повышенными считаются титры не менее 250 единиц Тодда у взрослых и 333 единицы у детей в возрасте старше 5 лет. В зависимости от общей распро­страненности стрептококковой инфекции изменение процента здорового населения может указать на долю лиц, имеющих аналогичный титр.

Приблизительно у 20 % пациентов, заболевание у которых находится на ранних стадиях развития, а также у большинства пациентов, страдающих хореей, титры в антистрептолизиновом тесте низки или находятся на границе нормы. В этих случаях рекомендуют провести тесты для выявления других стрепто­кокковых антител, например антидезоксирибонуклеазы В или антигиалуронидазы. Антистрептозимовый тест представляет собой реакцию гемагглютинации, в ре­зультате которой происходит концентрация внеклеточных стрептококковых анти­генов, абсорбирующих на эритроцитах, и служит достаточно чувствительным индикатором недавно перенесенной стрептококковой инфекции. Фактически у всех больных, у которых ревматизм находится в острой фазе, титры антител превы­шают 200 единиц в 1 мл. Истинная ценность антистрептозимового теста заклю­чается в том, что он позволяет исключить ревматизм у пациентов с изолиро­ванным полиартритом, если титр антител у них невысок. К настоящему времени, однако, специфические антигены, задействованные в этом тесте, остаются неус­тановленными, что не позволяет адекватно стандартизировать его. Повышение титра в двух или более разведениях может иметь место по меньшей мере для од­ного из стрептококковых антител практически при всех повторных или первичных атаках ревматизма (табл. 186-2). Повышенный уровень стрептококковых антител, однако, сам по себе еще не отражает активность ревматического процесса, и скорость их понижения не зависит от течения ревматической атаки.

Выделение стрептококков группы А. В некоторых случаях больные продолжают оставаться носителями стрептококков группы А уже после развития острой фазы ревматизма, однако их число невелико. Поэтому выде­ление стрептококков только путем взятия посевов из глотки бывает затруд­нено. Применение пенициллина или введение пациентам различных антител также делает невозможным выделение инфекционного агента. Кроме того, у большого числа здоровых лиц, в частности детей, стрептококки группы А могут населять верхние дыхательные пути. В связи с этим взятие посевов из дыхательных путей при необходимости подтверждения недавно перенесенной стрептококковой инфекции позволяет получить менее удовлетворительные результаты, чем тесты по определению уровней антител.

Таблица 186-2 Результаты серологических исследований, проведенных у лиц с различными заболеваниями стрептококковой этиологии

 

Нозологическая группа (число больных) Больные с «положительной» сывороткой (%)
антистрептолизиновый тест антигиалуронидазный тест антидезоксирибонуклеазный тест по мень­шей ме­ре один из трех антистрептозимовый тест
Острый ревматизм (20)          
Острый гломерулонефрит (22)          
После перенесенного фарингита (11)          
После перенесенной пиодермии (23)          
Всего (76)          

 

Гематологические признаки острой фазы ревматизма. Вышеназванные тесты дают объективное, хотя и неспецифическое, под­тверждение наличия в организме пациента воспалительного процесса. Наиболее часто определяют скорость оседания эритроцитов (СОЭ) и активность С-реактивного белка (СРБ) в сыворотке крови. Если больной, у которого имеется клиническая картина полиартрита или острого кардита, не получал кортикосте­роидов или препаратов салициловой кислоты, то значения этих показателей у него почти всегда будут выходить за пределы нормы. В то же время они часто оста­ются нормальными у больных с хореей. К другим гематологическим пара­метрам, отражающим наличие в организме воспалительного процесса, относятся лейкоцитоз, повышение в сыворотке крови уровней комплемента, мукопротеинов, a2- и g-глобулинов. В 25 % случаев в острой фазе ревматизма можно обнаружить увеличение интервала Р—R на ЭКГ, а также другие неспецифи­ческие изменения, которые, однако, не могут быть использованы для диагностики серьезных поражений сердца. Другим признаком ревматизма является анемия, возникающая как закономерное следствие угнетения эритропоэза при хроническом воспалительном процессе.

Течение и прогноз. Течение ревматизма может быть очень разнообразным, и его невозможно предсказать в момент начала заболевания. В Целом, однако, у 75 % больных острые ревматические атаки стихают в течение 6 нед, у 90 % — в течение 12 нед, и лишь в 5 % случаев их продолжительность превышает 6 мес. Именно для этих больных характерны тяжелые, трудно поддающиеся лечению формы ревматического кардита или упорные, длительные атаки хореи Сиденгама, продолжающиеся в течение нескольких лет. После затухания острого ревма­тизма, по истечении 2 мес после прекращения лечения препаратами салициловой кислоты и кортикостероидами, при отсутствии новых стрептококковых инфекций обострения ревматизма может не произойти. Обострение чаще всего возникает в первые 5 лет после первичной атаки, и с течением времени вероятность его снижается. Частота обострений зависит от частоты и тяжести повторных стрептококковых инфекций, наличия или отсутствия ревматического поражения сердца после первичной атаки и продолжительности ремиссии после последнего обострения.

В 1-ю неделю заболевания кардит развивается приблизительно у 70 % паци­ентов, в течение 12 нед — у 85 %, а через 6 мес после начала острой фазы рев­матизма кардит развивается практически у всех больных. Впоследствии, если не появляются грубые сердечные шумы и удается предотвратить обострение забо­левания, то прогноз благоприятный.

Хронический ревматический кардит и течение ревма­тического поражения сердца. Многообразие вариантов и форм те­чения ревматического кардита и ревматического поражения клапанов сердца — следствие нескольких факторов: 1) продолжительности и тяжести ревматического воспаления; 2) объема остаточного рубцового повреждения клапанов сердца и миокарда после ослабления острого воспаления; 3) локализации и выраженности гемодинамических расстройств, вызванных недостаточностью или другими пора­жениями клапанов; 4) частоты повторных обострений кардита; 5) прогрессиро­вания кальцификации и склерозирования клапанов, возникающих вторично на фоне их деформации или повреждения вне сохраняющегося или повторного ревматического воспаления (как, например, при врожденном поражении клапанов или после затухания острого бактериального эндокардита). Эти, а возможно, и другие, не установленные к настоящему времени, факторы обусловливают большое разнообразие клинических синдромов ревматического поражения сердца.

Хронический ревматический миокардит. Хронический рев­матический миокардит характеризуется хронической сердечной недостаточностью, значительным расширением границ сердца и митральной регургитацией. Диф­ференцировать его от других форм хронического миокардита достаточно сложно, если вообще возможно при отсутствии сопутствующих внесердечных проявлений ревматизма (хорея, полиартрит и т. д.) (гл. 192). Несмотря на то что при ревматизме миокардит почти всегда представляет собой составной элемент пан-кардита, воспаление перикарда может не быть явным, а митральный вальвулит бывает трудно отличить от недостаточности левого предсердно-желудочкового клапана, вызванной расширением митрального кольца. В подобных случаях необходимо выявить затухающий шум трения перикарда, признаки перикарди­ального выпота, возникающий тихий шум аортальной регургитации, а также внесердечные симптомы, такие как лихорадка, исчезающая вскоре после назна­чения препаратов салициловой кислоты, артралгии, периодически появляющиеся подкожные узелки, преходящая краевая эритема, едва заметные симптомы хореи.

Лечение при хроническом ревматическом кардите может быть неэффектив­ным, и болезнь может привести к смерти больного через несколько лет или даже месяцев. Чаще, однако, пациенты довольно быстро выздоравливают и даже вос­станавливают исходную работоспособность сердца, исчезают и системные прояв­ления воспалительного процесса. Размеры сердца могут оставаться увеличен­ными, может наблюдаться их некоторое уменьшение, а в ряде случаев — нормализация. Однако признаки остаточной деформации клапанов различной степени выраженности сохраняются. Подобное течение болезни свидетельствует об окончании «токсической» фазы ревматического процесса.

Дифференциальная диагностика. На ранних стадиях ревматизм имеет много общих черт с другими патологическими состояниями, также начинающимися с острого полиартрита. Путем взятия посевов крови целесообразно исключить бактериемию, поскольку многие инфекционные болезни могут изменять свое течение под влиянием лечения пенициллином при ошибочной диагностике острого ревматизма. Полиартрит, вызванный инфекционным эндокар­дитом у больного, перенесшего ранее острый ревматизм, может быть оши­бочно принят за обострение ревматизма. Если не удается выявить повышения уровней стрептококковых антител, следует искать другую, неревматическую причи­ну полиартрита. Гонококковый полиартрит отличается от ревматизма быстрым угасанием под влиянием пробного назначения пенициллина. При ревматоидном артрите сохраняются изменения со стороны суставов, суставы деформируются, чего не наблюдается при ревматизме. Ревматоидный фактор, являющийся ха­рактерным признаком ревматоидного артрита, при ревматизме отсутствует, также как и не удается выделить антитела против ядерных компонентов и другие аутоантитела. Как ревматический перикардит, так и ревматический миокардит сопровождаются увеличением размеров сердца и развитием сердечной недо­статочности, а также поражением клапанов, что проявляется грубыми шу­мами.

Следует избегать гипердиагностики ревматизма. Если неотчетливые фебриль­ные синдромы не сопровождаются явными большими проявлениями ревматизма, такой диагноз ставить не следует. Распространенной ошибкой является раннее назначение больших доз кортикостероидов или препаратов салициловой кислоты прежде, чем будет однозначно установлена ревматическая природа выявленных клинических симптомов. Лечение следует назначать только после установления окончательного диагноза.

Наиболее спорным моментом при дифференциальной диагностике ревматизма является повышенная медикаментозная чувствительность, включающая лихорад­ку и полиартрит, что может быть связано с лечением пенициллином ранее перенесенного фарингита. Одновременное появление крапивницы или ангионевротического отека помогает идентифицировать повышенную чувствительность к пенициллину в этих случаях. Боли в брюшной полости при ревматизме можно спутать с аппендицитом, а кризис серповидно-клеточной анемии также может сопровождаться болями в суставах, расширением сердца и появлением сердечных шумов. Быстрота, с которой симптомы артрита при ревматизме исчезают при лечении препаратами салициловой кислоты, является характерным признаком этого заболевания. Однако такая реакция на введение этих препаратов сама по себе еще не позволяет ставить диагноз ревматизма.

С целью облегчения диагностики ревматизма Американская Кардиологи­ческая Ассоциация приняла и модифицировала критерии, которые затем полу­чили название критерии Джонса (см. табл. 186-1). Они не могут заме­нить квалифицированного врачебного мышления, их рекомендуется использовать лишь в качестве руководства при разборе спорных случаев. Обнаружение двух больших проявлений или одного большого и двух малых проявлений с высокой долей вероятности указывает на наличие ревматизма при условии, что у паци­ента есть доказательства перенесенной ранее стрептококковой инфекции. При отсутствии последнего диагноз всегда остается сомнительным, за исключением тех случаев, когда ревматизм впервые проявляется после длительного латент­ного периода предшествующей инфекции (хорея Сиденхема или вялотекущий кардит). Поскольку прогноз заболевания может варьировать в зависимости от основного клинического синдрома, которым оно проявляется, с исследовательской целью диагноз ревматизма должен сопровождаться перечнем присутствующих у больного его больших проявлений, например ревматизм, проявляющийся поли­артритом и кардитом. Целесообразно также указывать тяжесть кардита, отмечая наличие или отсутствие застойной сердечной недостаточности и кардиоме­галии.

Лечение. В настоящее время отсутствуют специфические средства лечения ревматизма, а также меры, способные изменить течение его приступа. Однако адекватно подобранная поддерживающая терапия может снизить смертность и инвалидизацию при этом заболевании.

Химиотерапия. После того как впервые поставлен диагноз ревматизма, следует провести курс лечения пенициллином, что позволит удалить из организма стрептококки группы А. Этот курс лечения следует провести даже в том случае, если получены отрицательные результаты бактериологического исследования смы­вов из глотки на присутствие стрептококков, так как микроорганизмы могут находиться в областях, недоступных смывам. Предпочтительно парентеральное введение пенициллина. Эффективным считается курс, включающий однократное внутримышечное введение 1 200 000 ЕД пенициллина или 600 000 ЕД новокаино­вой соли бензилпенициллина 1 раз в сутки в течение 10 дней. Попытки умень­шить выраженность повреждения сердца ранним назначением пенициллина в острой фазе ревматизма оказались безуспешными. После окончания лечения пенициллином дальнейшая профилактика стрептококковой реинфекции должна осуществляться с применением одной из представленных ниже профилакти­ческих схем.

Супрессивная терапия. Назначать кортикостероиды больным, у которых нет признаков кардита, не обязательно. Боли при остром артрите можно облегчить введением кодеина или препаратов салициловой кислоты, при­чем последние предпочтительнее, так как позволяют уменьшить выраженность лихорадки и воспаления суставов. Если при ревматизме лечение проводится препаратами салициловой кислоты, то их дозу следует увеличивать до тех пор, пока не будет получен клинический эффект или не появятся признаки системной токсичности — звон в ушах, головная боль или гиперпноэ. В качестве стартовой дозы детям рекомендуют назначить 100—125 мг/кг в сутки, взрослым — 6—8 г. Общее количество препарата больной получает в 4—5 приемов. Из много­численных препаратов салициловой кислоты наиболее эффективна и дешева ацетилсалициловая кислота.

Несмотря на то что в контролируемых клинических исследованиях не было выявлено преимуществ кортикостероидов перед препаратами салициловой кисло­ты, многие врачи предпочитают именно их назначать больным с кардитами. Кортикостероиды — более сильные противовоспалительные препараты, однако их применение чаще сопровождается синдромом отмены по окончании лечения. Другим недостатком этих препаратов являются частые побочные эффекты, в частности появление угрей, гирсутизм и другие признаки, характерные для синд­рома Кушинга. По этой причине лечение больных с кардитами предпочтительно начинать с помощью препаратов салициловой кислоты. Однако если не удается понизить температуру тела или добиться улучшения функции сердца, следует начинать лечение кортикостероидами. Преднизон назначают в дозах 60— 120 мг в сутки или более при необходимости, разделив общее количество на 4 приема. После того как с помощью препаратов салициловой кислоты или кортикостероидов удастся подавить активность воспалительного процесса, лече­ние следует продолжать до тех пор, пока СОЭ не достигнет значений, близких к физиологической норме, и проводить далее в течение еще нескольких не­дель. Во избежание развития синдрома отмены по окончании приема кортикосте­роидов за 2 нед до полного прекращения лечения следует начать принимать препараты салициловой кислоты. Эффективный метод прекращения приема сте­роидных гормонов описан в гл. 325. Прием препаратов салициловой кислоты затем может продолжаться в течение 2—3 нед. Длительность повторных обострений ревматизма обычно невелика, и при легком течении возобновления противовоспалительной терапии не требуется, так как последующие обострения могут возникать уже по окончании супрессивной терапии. Приблизительно в 5 % случаев ревматические атаки продолжаются в течение 6 мес или более, протекая в форме спонтанных острых вспышек или обострений по окончании курса лечения. Подобные «хронические» атаки чаще всего возникают у больных с поражением сердца, у которых ранее уже были эпизоды ревматизма. Еженедельное исследование содержания в крови С-реактивного белка и СОЭ помогает контролировать процесс выздоровления, в частности по мере того, как прекращается лечение кортикостероидами или препаратами салициловой кислоты.

Лечение при хорее. Хорея довольно плохо поддается лечению проти­воревматическими препаратами. Поскольку больные, страдающие хореей, как правило, эмоционально нестабильны, а проявления болезни могут усугубляться под влиянием психических травм, важным элементом лечения является полный психический и физический покой. Подобные больные должны находиться в тихих помещениях; обслуживать их должен доброжелательный персонал. Кортикосте­роиды и препараты салициловой кислоты при хорее практически неэффективны или эффективны незначительно. Целесообразно использовать седативные пре­параты и транквилизаторы, в частности диазепам и аминазин, так как неза­висимо от степени выраженности хореи ее проявления исчезают во время сна. Во избежание травм пациента его кровать следует обложить мягкими подуш­ками. При отсутствии других проявлений острого ревматизма рекомендуется разрешить пациенту постепенно восстанавливать свою привычную физическую активность, как только наметится тенденция к улучшению его состояния, а не ждать полного исчезновения хореиформных движений, так как для этого может потребоваться длительное время.

Поскольку течение хореи очень разнообразно, оценка эффективности различ­ных терапевтических средств затруднена. Важно помнить о том, что хорея представляет собой заболевание, редко сопровождающееся тяжелыми ослож­нениями или выраженными неврологическими последствиями. При этом терпели­вый и внимательный уход в сочетании с консервативным лечением практически всегда приводит к хорошим результатам.

Профилактика рецидивов. Наиболее эффективным методом длительной про­филактики заболеваний, вызванных стрептококками группы А, является еже­месячное внутримышечное введение 1 200 000 ЕД бициллина. Недостатки этого метода и дискомфорт, связанный с его осуществлением, следует оценивать с учетом индивидуальной подверженности пациента рецидивам заболевания. Боль­ным с ревматическим поражением сердца, недавно перенесшим острый рев­матизм и проживающим в условиях, благоприятных для развития стрепто­кокковой инфекции, необходимо проведение наиболее энергичных профилакти­ческих мероприятий. Наряду с инъекциями бициллина эффективен также одно­кратный пероральный прием 1 г сульфазина 1 раз в сутки или 200 000 ЕД пенициллина 2 раза в сутки на голодный желудок. Продолжительность профилактики не может быть строго фиксирована. Естественно, что лица в воз­расте моложе 18 лет должны получить постоянное профилактическое лечение. Минимальный период профилактики у пациентов старше 18 лет, у которых рев­матизм не сопровождался развитием кардита, должен быть не менее 5 лет. Решение об увеличении продолжительности профилактического приема лекарст­венных средств должно приниматься с учетом ряда факторов. Больные с рев­матическим поражением сердца более подвержены обострению ревматизма в том случае, если у них имеется хроническая стрептококковая инфекция. Более того, у больных, перенесших кардит при первой атаке, высока вероятность его реци­дива при повторном приступе ревматизма. Климат, возраст, профессия, жилищ­ные условия, состояние функции сердца, величина интервала времени после последней атаки ревматизма — все эти факторы оказывают существенное вли­яние на риск повторной атаки. Уменьшение риска развития рецидивов забо­левания с возрастом обусловлено: 1) уменьшением количества случаев стрепто­кокковой инфекции; 2) снижением частоты обострений ревматизма после стрепто­кокковой инфекции у пациентов с хроническим ревматизмом. Несмотря на это, однако, риск обострения ревматизма у взрослых остается довольно высоким, особенно если стрептококковая инфекция протекает тяжело или принимает форму эпидемии.

Профилактика первичных ревматических атак. Раннее и адекватное лечение при инфекционном поражении глотки, вызванном стрептококками группы А, поз­воляет избежать первичной атаки ревматизма. При своевременной диагностике клинических форм стрептококковых инфекций путем взятия посевов из глотки и адекватном лечении предотвращается распространение болезни в ограниченной популяции населения, существенно меняется эпидемиология заболеваний, выз­ванных стрептококками, и снижается частота возникновения новых случаев ревматизма. В группах населения, в которых осуществляется раннее выявление стрептококковых инфекций и проводится соответствующее лечение больных, а социально-экономические условия жизни находятся на высоком уровне, виру­лентность стрептококков группы А, высеваемых из глотки детей дошкольного возраста, относительно низка, и они значительно реже вызывают развитие ревматизма, чем более вирулентные штаммы, приводящие к эпидемиям.

Лечение детей в возрасте моложе 10 лет при стрептококковых фарингитах заключается в однократном внутримышечном введении 600 000 ЕД бициллина, а детей более старшего возраста и взрослых — во введении 1200000 ЕД препарата. Затем в течение 10 дней следует продолжать профилактику — разно­образные варианты парентерального или комбинированого (парентерального и перорального) введения лекарственных препаратов. При пероральном приеме пенициллина его доза должна быть не менее 800000 ЕД в сутки. Общая суточная доза делится на 4 части, лечение продолжается не менее 10 дней. Эффективность подобного лечения сравнима с эффективностью однократной инъекции пенициллина. При повышенной чувствительности к пенициллину его можно заменить эритромицином в дозе 1 f в сутки в течение 10 дней. Тетра­циклин использовать не рекомендуется, так как некоторые штаммы стрептокок­ков группы А обладают приобретенной резистентностью к нему, тогда как к пенициллину все стрептококки группы А всегда сохраняют высокую чувстви­тельность.

 


Дата добавления: 2015-02-02 | Просмотры: 1314 | Нарушение авторских прав



1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 | 25 | 26 | 27 | 28 | 29 | 30 | 31 | 32 | 33 | 34 | 35 | 36 | 37 | 38 | 39 | 40 | 41 | 42 | 43 | 44 | 45 | 46 | 47 | 48 | 49 | 50 | 51 | 52 | 53 | 54 | 55 | 56 | 57 | 58 | 59 | 60 | 61 | 62 | 63 | 64 | 65 | 66 | 67 | 68 | 69 | 70 | 71 | 72 | 73 | 74 | 75 | 76 | 77 | 78 | 79 | 80 | 81 | 82 | 83 | 84 | 85 | 86 | 87 | 88 | 89 | 90 | 91 | 92 | 93 | 94 | 95 | 96 | 97 | 98 | 99 | 100 | 101 | 102 | 103 | 104 | 105 | 106 | 107 | 108 | 109 | 110 | 111 | 112 | 113 | 114 | 115 | 116 | 117 | 118 | 119 | 120 | 121 | 122 | 123 | 124 | 125 | 126 | 127 | 128 | 129 | 130 | 131 | 132 | 133 | 134 | 135 | 136 | 137 | 138 | 139 | 140 | 141 | 142 | 143 | 144 | 145 | 146 | 147 | 148 | 149 | 150 | 151 | 152 | 153 | 154 | 155 | 156 | 157 | 158 | 159 | 160 | 161 | 162 | 163 | 164 | 165 | 166 | 167 | 168 | 169 | 170 | 171 | 172 | 173 | 174 | 175 | 176 | 177 | 178 | 179 | 180 | 181 | 182 | 183 | 184 | 185 | 186 | 187 | 188 | 189 | 190 | 191 | 192 | 193 | 194 | 195 | 196 | 197 | 198 | 199 | 200 | 201 | 202 | 203 | 204 | 205 | 206 | 207 | 208 | 209 | 210 | 211 | 212 | 213 | 214 | 215 | 216 | 217 | 218 | 219 | 220 | 221 | 222 | 223 | 224 | 225 | 226 | 227 | 228 | 229 | 230 | 231 | 232 | 233 | 234 | 235 | 236 | 237 | 238 | 239 | 240 | 241 | 242 | 243 | 244 | 245 | 246 | 247 | 248 | 249 | 250 | 251 | 252 | 253 | 254 | 255 | 256 | 257 | 258 | 259 | 260 | 261 | 262 | 263 | 264 | 265 | 266 | 267 | 268 | 269 | 270 | 271 | 272 | 273 | 274 | 275 | 276 | 277 | 278 | 279 | 280 | 281 | 282 | 283 | 284 | 285 | 286 | 287 | 288 | 289 | 290 | 291 | 292 | 293 | 294 | 295 | 296 | 297 | 298 | 299 | 300 | 301 | 302 | 303 | 304 | 305 | 306 | 307 | 308 | 309 | 310 | 311 | 312 | 313 | 314 | 315 | 316 | 317 | 318 | 319 | 320 | 321 | 322 | 323 | 324 | 325 | 326 | 327 | 328 | 329 | 330 | 331 | 332 | 333 | 334 | 335 | 336 | 337 | 338 | 339 | 340 | 341 | 342 | 343 | 344 | 345 | 346 | 347 | 348 | 349 | 350 | 351 | 352 | 353 | 354 | 355 | 356 | 357 | 358 | 359 | 360 | 361 | 362 | 363 | 364 | 365 | 366 | 367 | 368 | 369 | 370 | 371 | 372 | 373 | 374 | 375 | 376 | 377 | 378 | 379 | 380 | 381 | 382 | 383 | 384 | 385 | 386 | 387 | 388 | 389 | 390 | 391 | 392 | 393 | 394 | 395 | 396 | 397 | 398 | 399 | 400 | 401 | 402 | 403 | 404 | 405 | 406 | 407 | 408 | 409 | 410 | 411 | 412 | 413 | 414 | 415 | 416 | 417 | 418 | 419 | 420 | 421 | 422 | 423 | 424 | 425 | 426 | 427 | 428 | 429 | 430 | 431 | 432 | 433 | 434 | 435 | 436 | 437 | 438 | 439 | 440 | 441 | 442 | 443 | 444 | 445 | 446 | 447 | 448 | 449 | 450 | 451 | 452 | 453 | 454 | 455 | 456 | 457 | 458 | 459 | 460 | 461 | 462 | 463 | 464 | 465 | 466 | 467 | 468 | 469 | 470 | 471 | 472 | 473 | 474 | 475 | 476 | 477 | 478 | 479 | 480 | 481 | 482 | 483 | 484 | 485 | 486 | 487 | 488 | 489 | 490 | 491 | 492 | 493 | 494 | 495 | 496 | 497 | 498 | 499 | 500 | 501 | 502 | 503 | 504 | 505 | 506 | 507 | 508 | 509 | 510 | 511 | 512 | 513 | 514 | 515 | 516 | 517 | 518 | 519 | 520 | 521 | 522 | 523 | 524 | 525 | 526 | 527 | 528 | 529 | 530 | 531 | 532 | 533 | 534 | 535 | 536 | 537 | 538 | 539 | 540 | 541 | 542 | 543 | 544 | 545 | 546 | 547 | 548 | 549 | 550 | 551 | 552 | 553 | 554 | 555 | 556 | 557 | 558 | 559 | 560 | 561 | 562 | 563 | 564 | 565 | 566 | 567 | 568 | 569 | 570 | 571 | 572 | 573 | 574 | 575 | 576 | 577 | 578 | 579 | 580 | 581 | 582 | 583 | 584 | 585 | 586 | 587 | 588 | 589 | 590 | 591 | 592 | 593 | 594 | 595 | 596 | 597 | 598 | 599 | 600 | 601 | 602 | 603 | 604 | 605 | 606 | 607 | 608 | 609 | 610 | 611 | 612 | 613 | 614 | 615 | 616 | 617 | 618 | 619 | 620 | 621 | 622 | 623 | 624 | 625 | 626 | 627 | 628 | 629 | 630 | 631 | 632 | 633 | 634 | 635 | 636 | 637 | 638 | 639 | 640 | 641 | 642 | 643 | 644 | 645 | 646 | 647 | 648 | 649 | 650 | 651 | 652 | 653 | 654 | 655 | 656 | 657 | 658 | 659 | 660 | 661 | 662 | 663 | 664 | 665 | 666 | 667 | 668 | 669 | 670 | 671 | 672 | 673 | 674 | 675 | 676 | 677 | 678 | 679 | 680 | 681 | 682 | 683 | 684 | 685 | 686 | 687 | 688 | 689 | 690 | 691 | 692 | 693 | 694 | 695 | 696 | 697 | 698 | 699 | 700 | 701 | 702 | 703 | 704 | 705 | 706 | 707 | 708 | 709 | 710 | 711 | 712 | 713 | 714 | 715 | 716 | 717 | 718 | 719 | 720 | 721 | 722 | 723 | 724 | 725 | 726 | 727 | 728 | 729 | 730 | 731 | 732 | 733 | 734 | 735 | 736 | 737 | 738 | 739 | 740 | 741 | 742 | 743 | 744 | 745 | 746 | 747 | 748 | 749 | 750 | 751 | 752 | 753 | 754 | 755 | 756 | 757 | 758 | 759 | 760 | 761 | 762 | 763 | 764 | 765 | 766 | 767 | 768 | 769 | 770 | 771 | 772 | 773 | 774 | 775 | 776 | 777 | 778 | 779 | 780 | 781 | 782 | 783 | 784 | 785 | 786 | 787 | 788 | 789 | 790 | 791 | 792 | 793 | 794 | 795 | 796 | 797 | 798 | 799 | 800 | 801 | 802 | 803 | 804 | 805 | 806 | 807 | 808 | 809 | 810 | 811 | 812 | 813 | 814 | 815 | 816 | 817 | 818 | 819 | 820 | 821 | 822 | 823 | 824 | 825 | 826 | 827 | 828 | 829 | 830 | 831 | 832 | 833 | 834 | 835 | 836 | 837 | 838 | 839 | 840 | 841 | 842 | 843 | 844 | 845 | 846 | 847 | 848 | 849 | 850 | 851 | 852 | 853 | 854 | 855 | 856 | 857 | 858 | 859 | 860 | 861 | 862 | 863 | 864 | 865 | 866 | 867 | 868 | 869 | 870 | 871 | 872 | 873 | 874 | 875 | 876 | 877 | 878 | 879 | 880 | 881 | 882 | 883 | 884 | 885 | 886 | 887 | 888 | 889 | 890 | 891 | 892 | 893 | 894 | 895 | 896 | 897 | 898 | 899 | 900 | 901 | 902 | 903 | 904 | 905 | 906 | 907 | 908 | 909 | 910 | 911 | 912 | 913 | 914 | 915 | 916 | 917 | 918 | 919 | 920 | 921 | 922 | 923 | 924 | 925 | 926 | 927 | 928 | 929 | 930 | 931 | 932 | 933 | 934 | 935 | 936 | 937 | 938 | 939 | 940 | 941 | 942 | 943 |



При использовании материала ссылка на сайт medlec.org обязательна! (0.01 сек.)