АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Лимфоцитарные лимфомы

Лимфомы, как и болезнь Ходжкина, имеют лимфоретикулярное происхожде­ние. Разные формы лимфом отличаются одна от другой по клеточному проис­хождению, возрастному распределению, клинической симптоматике, стадии на момент диагностики и реакции на лечение. Термин «лимфомы» объединяет широ­кий спектр заболеваний от лимфомы Беркитта у детей в странах Африки до фол­ликулярных и диффузных лимфом взрослых. Термин «неходжкинские лимфомы» для обозначения этой группы заболеваний употреблять не следует, правильнее пользоваться термином «лимфоцитарные лимфомы». Большинство лимфоцитарных лимфом представлены моноклональными В-клеточными опухолями (см. табл. 294-1).

Клинические проявления. Лимфоцитарные лимфомы обычно бывают представ­лены безболезненным, локальным или генерализованным увеличением лимфати­ческих узлов на фоне гепатоспленомегалии или без нее. В брюшной полости не­редко определяются опухолевые массы. Вовлечение в процесс лимфатических узлов кольца Вальдейера более типично для лимфоцитарных лимфом, нежели для болезни Ходжкина, и часто сопровождается патологией желудочно-кишечного тракта. На начальных этапах болезни могут определяться множественные очаги (или очаг) поражения в легких, костях, желудочно-кишечном тракте, коже или других паренхиматозных органах. Общая симптоматика, типичная для болезни Ходжкина, менее присуща лимфоцитарным лимфомам, однако она предполагает усугубление прогноза.

При фолликулярных лимфомах лимфаденопатия может определяться в тече­ние продолжительного периода. Часто изменения, выявляемые при биопсии лим­фатического узла, трактуют как атипичные или гиперпластические. Впоследствии сравнительный анализ результатов повторной и первичной биопсии нередко позво­ляет прийти к выводу, что изменения, расцениваемые в самом начале как неспе­цифические, на самом деле имеют лимфомную природу.

Дифференциальная диагностика. Дифференциальная диагностика лимфоци­тарных лимфом как причины лимфаденопатии сходна с таковой при болезни Ходжкина. Учитывая, что больные с лимфоцитарными лимфомами в среднем на 15 лет старше лиц, страдающих болезнью Ходжкина, дифференциальную диагно­стику следует проводить в первую очередь с другими злокачественными опухолями.

Диагностика и морфологические аномалии. Диагностика лимфоцитарной лим­фомы основывается на результатах биопсии лимфатических узлов, так как при оценке биоптатов других тканей могут возникать большие трудности. Морфологи­ческие исследования относятся к наиболее важным при оценке больного, по­скольку в отличие от болезни Ходжкина выбор лечения в большей мере зависит от гистологического варианта лимфомы, нежели от ее стадии. Гистологическая классификация, предложенная Rappaport, в настоящее время нашла широкое при­менение вследствие своей высокой воспроизводимости и пригодности для оценки прогноза болезни (табл. 294-7). В приведенной классификационной системе Rappaport врач должен хорошо ориентироваться, потому что она использована в большинстве клинических наблюдений. В последующем к классификации Rappa­port были предложены еще шесть классификаций, что привело к значительной путанице в терминологии. Национальный Институт рака США поддержал исследо­вания для разработки «Рабочей формулировки для клинического использования», что позволило объединить все самое ценное, что имелось в каждой классификации. Последняя классификационная система получила широкое распространение, она будет использована и в настоящей главе. По мере необходимости терминология, предложенная Rappaport, будет приводиться параллельно в скобках. Основной подход в «Рабочей формулировке» тот же, чти и в классификации по Rappaport, т. е. разделение форм лимфоцитарных лимфом на основе нодулярного или диф­фузного роста опухоли, а также ее клеточного состава. Иммунологическая тер­минология в «Рабочей формулировке» не используется, однако если определяется иммунологический фенотип клеток, то легко установить его корреляцию с той или иной формой лимфомы. Кроме того, «Рабочая формулировка» подразумевает разделение лимфоцитарных лимфом на три степени в зависимости от их агрессивности: лимфомы низкой степени злокачественности менее, а лимфомы высокой степени соответственно более агрессивны. Практическое применение классифика­ционной системы «Рабочая формулировка» облегчает сопоставление результатов разных исследований. В наиболее ранних работах еще использовалась классифика­ция по Rappaport, поэтому при их упоминании в настоящей главе будет сохранена оригинальная терминология.

Таблица 294-7. Классификация лимфом

Наиболее существенным прогностическим фактором служит структура вовле­ченного в опухолевый процесс лимфатического узла (фолликулярная или диф­фузная). Фолликулярные лимфомы более доброкачественны по сравнению с диф­фузными того же клеточного состава. Внутри фолликулярной формы темпы раз­вития процесса и реакция на лечение зависят от цитологии фолликулов: медленнее прогрессирует болезнь, если в них определяются малые клетки с расщепленным ядром, и быстрее, если в них присутствуют крупные клетки. Диффузные лимфомы клинически более агрессивны, нежели фолликулярные, за исключением лимфомы, представленной малыми лимфоцитами, напоминающей хронический лимфоидный лейкоз и отличающейся длительным течением. На момент установления клини­ческой стадии болезни у 40 % больных с диффузными крупноклеточными лим­фомами процесс имеет региональный характер, хотя, если в последующем прово­дится только локальная терапия, уровень рецидивов очень высок (см. далее). Напротив, у больных с фолликулярными лимфомами, в основном представленными малыми клетками с расщепленным ядром, процесс диссеминирует, что легко можно подтвердить результатами самых рутинных исследований. В этих случаях обычны рецидивы, наступающие на 5—10-й год ремиссии.

Иммунологические аномалии. Иммунные функции при лимфоцитарных лимфо­мах изменяются в меньшей степени, чем при болезни Ходжкина, хотя у больных с лимфомами промежуточной и высокой степеней злокачественности (например, диффузные крупноклеточные лимфомы) могут быть выявлены изменения реакции гиперчувствительности замедленного типа. При фолликулярных лимфомах, пред­ставленных преимущественно малыми клетками с расщепленным ядром, иногда угнетается реакция Т-лимфоцитов на стимуляцию фитогемагглютинином и снижа­ется кожная реакция в пробах с разными антигенами. Однако это происходит только при прогрессировании процесса. Гуморальный иммунитет чаще, чем при болезни Ходжкина, нарушается у больных с лимфоцитарными лимфомами, пред­ставленными малыми лимфоцитами, что проявляется в моноклональной гаммапа­тии или гипогаммаглобулинемии.

Определение стадии болезни. Стадию болезни необходимо определить до на­чала лечения и после гистологического подтверждения диагноза. Объем клини­ческих исследований определяется морфологической картиной и тактикой лечения, которое предполагается провести у конкретного больного. Стадию лимфоцитарных лимфом определяют по тому же принципу, что и при болезни Ходжкина, хотя последовательность мероприятий при этих заболеваниях различна, так как лимфо­цитарные лимфомы чаще проявляются в виде внелимфатических локализаций. Более того, во многих случаях болезни во II, III и IV стадиях используются сходные подходы к системному лечению в сочетании с облучением или без него, и, таким образом, подразделение на стадии при лимфоцитарных лимфомах имеет меньшее значение. У относительно небольшой группы больных, составляющей менее 10 % всех лиц с лимфоцитарными лимфомами, после определения клини­ческой стадии устанавливаются лишь очаги поражения. Наиболее предпочтитель­ным методом лечения этих больных служит облучение, поэтому для точного опре­деления распространенности процесса оправданно расширенное стадирование вплоть до лапаротомии. У остальных больных диагностика поздних стадий, как правило, не затруднена, при этом хирургические инвазивные методы применяются в ограниченном объеме или не показаны вообще. В тех случаях, когда из-за преклонного возраста больного или по каким-то другим причинам лечение ограиичивается местным паллиативным облучением или системной монохимиотерапией, то даже минимальные процедуры для определения стадии проводить не следует. Таким образом, хирургические вмешательства, предпринимаемые для установления стадии лимфоцитарной лимфомы, совсем необязательны. Основная задача опреде­ления стадии — установить распространенность процесса, его локальность (стадия I или II со смежностным поражением), когда лечение можно ограничить облуче­нием, или диссеминированность (стадия II с несмежностным поражением, или стадии III и IV), когда требуется уже системное лечение.

Поскольку морфологические признаки лимфоцитарных лимфом четко коррели­руют со специфическими клиническими проявлениями, реакцией на лечение и прогнозом, то ее можно учитывать при определении объема мероприятий, необ­ходимых для уточнения стадии болезни и метода лечения. Например, у 80 % боль­ных с фолликулярной лимфомой гистологически устанавливается фолликулярная, представленная преимущественно малыми клетками с расщепленным ядром (но­дулярная, с трудом дифференцируемая лимфома, НТДЛ), лимфома или фоллику­лярная смешанно-клеточная лимфома, т. е. представленная как малыми клетками с расщепленным ядром, так и крупными клетками (нодулярная смешанно-кле­точная лимфома, НСЛ). У 80—90 % этих больных при клиническом обследовании в сочетании с рутинным цитологическим исследованием устанавливаются III и IV стадии болезни. На ранних этапах определения стадии следует использовать только методы, которые при наименьшем травматическом воздействии позволяют с высокой степенью достоверности определить поздние стадии болезни. Этим тре­бованиям удовлетворяют лимфография и биопсия костного мозга, позволяющие обычно избежать диагностической лапаротомии. Примерно у 90 % больных с фолликулярными и у 60—70 % больных с диффузными лимфоцитарными лимфомами данные лимфографии положительны. Частота вовлечения в процесс селе­зенки, печени и/или костного мозга у,них очень высока (90 %), и, напротив, при отрицательных результатах лимфографии они вовлекаются в процесс реже (10 % и менее). Результаты исследования костномозгового пунктата диагностического значения не имеют, поэтому костный мозг рекомендуется исследовать при помощи двусторонней трепанобиопсии в зоне верхнезадней ости подвздошной кости. Час­тота его поражения при лимфомах с низкой степенью злокачественности (фол­ликулярные или диффузные) составляет по меньшей мере 50—60 %, хотя в боль­шинстве случаев оно не сопровождается изменением числа клеток в периферической крови.

При отрицательных результатах биопсии костного мозга и, таким образом, отсутствии показаний к системному лечению следует определить состояние печени. С помощью неприцельной чрескожной пункционной биопсии ее повреждение удается выявить у 20 % больных, с помощью множественных прицельных биопсий во время перитонеоскопии — еще у 20—30 % больных. У остальных больных 50 % вовлечение в процесс печени диагностируют при биопсии во время лапарото­мии, которую проводят при отсутствии признаков IV стадии процесса после прове­дения упомянутых методов. Ее цель состоит в выявлении микроочаговых изме­нений в ткани печени. Она вовлекается в процесс у 65 % больных с лимфомами низкой степени злокачественности независимо от того, узловые они или диффузные. Примерно у 20 % больных с диффузными крупноклеточными лимфомами диагно­стируют I стадию заболевания; они могут стать кандидатами только для мегавольтного облучения. Однако в этих случаях рекомендуется произвести диагности­ческую лапаротомию, чтобы подтвердить стадию лимфомы, поскольку только облу­чение во II стадии значительно менее эффективно, нежели облучение в сочетании с химиотерапией или одна только химиотерапия. Венеузловые проявления в виде поражения кольца Вальдейера и опухолевых очагов в костях, головном мозге, яичках и других органах более свойственны крупноклеточным лимфомам с высокой степенью злокачественности, чем лимфоцитарным лимфомам с низкой степенью злокачественности.

Типы лимфоцитарных лимфом. Фолликулярные лимфомы, пред­ставленные в основном малыми клетками с расщеплен­ным ядром (нодулярные с трудом дифференцируемые лимфомы). Это наиболее распространенная группа фолликулярных лимфом с более однородной клинической картиной по сравнению с другими формами фолликулярных лимфом. Заболевают взрослые (преимущественно в возрасте после 40 лет) и очень редко дети, но известны случаи заболевания детей в возрасте до 15 лет. Фолликулярные лимфомы с малыми клетками, ядро которых расщеплено, поначалу не проявляются симптоматикой и характеризуются безболезненным увеличением шейных, подмышечных и паховых лимфатических узлов. У некоторых больных заметное увеличение забрюшинных и мезентериальных узлов обусловли­вает острые проявления дисфункции желудочно-кишечного тракта, в том числе кишечной непроходимости, кровотечений и инвагинации кишки. Иногда лимфома проявляется в виде обструкции мочеточников с последующим развитием почечной недостаточности. Несмотря на то что больной может заметить у себя увеличение одного лимфатического узла или нескольких, с помощью лимфографии или других методов выявляют распространенную и нередко симметричную лимфаденопатию. Иногда увеличение лимфатического узла определяется в течение нескольких лет, но оно происходит столь медленно и неопределенно, что больной не видит осно­вания для обращения к врачу. Селезенка часто бывает увеличенной, что, однако, в самом начале болезни не сопровождается какой-либо клинической симптомати­кой. Позднее, по мере прогрессирования болезни, она заметно увеличивается и становится причиной очаговой симптоматики и проявлений гиперсплении. Лимфо­идная ткань кольца Вальдейера вовлекается в процесс значительно чаще, чем при болезни Ходжкина. Аденопатия в областях внутреннего надмыщелка плечевой кости и подколенной ямки свидетельствует о лимфоцитарной лимфоме с низкой степенью злокачественности. Лимфоидные массы могут обусловить появление хилезного выпота в плевральной полости и/или асцит, в основном в результате сдавления лимфатических сосудов. Центральная нервная система крайне редко вовлекается в процесс, хотя возможны сдавление периферических нервов опухоле­выми массами и проникновение опухоли в эпидуральное пространство. В начале болезни периферическая кровь обычно не отличается от крови здорового человека. Впрочем, тщательный анализ мазка крови позволяет выявить типичные клетки с расщепленным ядром, которые, однако, не имеют диагностического значения. При обычном исследовании аспирата костного мозга каких-либо изменений выявить чаще всего не удается. С помощью трепанобиопсии или биопсии при открытом доступе к кости у 85 % больных с фолликулярными лимфомами с низкой сте­пенью злокачественности уже в самом начале болезни можно диагностировать вовлечение в процесс костного мозга с локализацией опухолевых масс в паратра­бекулярных областях (в норме лимфоидные костномозговые фолликулы локали­зуются центрально).

Клиника при фолликулярных лимфомах весьма вариабельна и определяется прежде всего цитологическими характеристиками клеток, образующих фолликулы. Иногда процесс протекает вяло, лимфаденопатия выявляется за несколько лет до установления диагноза, а больной чувствует себя удовлетворительно в течение 5 лет и более после диагностирования болезни. В других случаях темпы прогрес­сирования процесса ускорены с самого начала, в результате чего требуется срочно начать лечение. В настоящее время совершенно ясно, что со временем фоллику­лярные лимфомы с низкой степенью злокачественности трансформируются в высо­козлокачественные диффузные крупноклеточные лимфомы. Тем не менее во всех случаях болезнь отличается злокачественностью течения и, несмотря на то что иногда наступает спонтанная регрессия лимфаденопатии, в большинстве случаев (особенно если в фолликулах находятся и большие, и малые клетки) клинические сложности появляются уже в течение первого года после установления диагноза. Прогрессирование болезни сопровождается ускорением увеличения очаговых или асимметричных лимфатических узлов. Увеличение лимфатических узлов сопро­вождается выраженной местной симптоматикой, опухоль становится более устойчи­вой к ранее эффективному лечению. У больного может уменьшаться масса тела, присоединяются лихорадочное состояние и ночные поты. В процесс вовлекаются нелимфоидные органы и ткани. Повторные биопсии в период ускорения прогрес­сирования болезни позволяют в большинстве случаев установить изменение цито­логических признаков в сторону преобладания крупных, менее дифференцирован­ных клеток, образующих фолликулы, или стирание нодулярной архитектуры диф­фузно расположенными крупными клетками. Эволюция подобного рода определя­ется в 60 % случаев фолликулярных лимфом с низкой степенью злокачествен­ности с малыми расщепленными клетками. При аутопсии выявляют, что из всех умерших, которым был поставлен диагноз нодулярной с трудом дифференцируемой лимфомы, почти у 10 % определяются признаки фолликулярной формы опухоли.

Фолликулярная смешанно-клеточная (малые клетки с расщепленным ядром и крупные клетки) лимфома с низкой степенью злокачественности (нодулярная сме­шанная лимфома). Фолликулярная лимфома, представленная малыми клетками с расщепленным ядром, имеет много общего с реже встречающимися фолликулярными смешанно-клеточными лимфомами. Последние отличаются по прогнозу, частоте вовлечения в процесс костного мозга, а также по типу и лока­лизации пораженных лимфатических узлов. Эти отличия можно отнести на счет меньшей склонности к миграции крупных лимфоцитов бластного типа. Костный мозг на момент диагностики реже вовлекается в процесс, а опухолевые массы в брюшной полости, наоборот, выявляются чаще. В отличие от лимфом преимуще­ственно с малыми лимфоцитами с расщепленным ядром при нодулярной смешан­ной лимфоме полихимиотерапия позволяет добиться полной продолжительной ремиссии без рецидивов, что свидетельствует о возможности излечения.

Фолликулярные лимфомы, представленные преиму­щественно крупными клетками, со средней степенью зло­качественности (нодулярные гистиоцитарные лимфомы). Эта группа лимфом обычно обсуждается вместе с диффузными крупноклеточными лимфомами, так как по течению и прогнозу они отличаются от фолликулярных лимфом с низкой степенью злокачественности. Опухолевые клетки в этих лимфо­мах крупные и слабо дифференцированные, что означает более агрессивный рост опухоли, несмотря на сохранение ее фолликулярной структуры.

Диффузные лимфомы. Диффузные лимфоцитарные лимфомы пред­ставляют собой ряд заболеваний с разнообразными проявлениями и клиническим течением. Наименее злокачественной считается малая лимфоцитарная лимфома с низкой степенью злокачественности, которая по исходу обычно неотличима от хронического лимфоидного лейкоза. Диффузная лимфома с низкой степенью зло­качественности, представленная малыми клетками с расщепленным ядром, начи­нается и протекает так же, как и фолликулярный ее вариант. На момент первого обращения больного к врачу опухоль, как правило, уже бывает распространена на все группы лимфатических узлов, печень, селезенку и костный мозг. Частота вовлечения в процесс костного мозга и печени составляет более 50 %. При диф­фузной лимфоме с низкой степенью злокачественности, представленной малыми клетками с расщепленными ядрами, только химиотерапия редко позволяет до­биться излечения больного. Напротив, диффузные лимфомы со средней и высокой степенями злокачественности, смешанно-клеточные лимфомы (диффузные гистио­цитарные лимфомы по Rappaport) часто проявляются локальным увеличением лимфатических узлов или очаговыми внелимфатическими процессами. Более всего увеличиваются шейные и мезентериальные лимфатические узлы. Нередко в про­цесс вовлекаются желудочно-кишечный тракт, кости скелета, щитовидная железа, яички, головной мозг, лимфатическая ткань кольца Вальдейера. Поражение кост­ного мозга в начальном периоде обнаруживают почти у 10 % больных, но в боль­шей части случаев он так и не вовлекается в процесс даже на поздних стадиях болезни. У 20 % больных, несмотря на всестороннее диагностическое обследо­вание, определяется относительно локальный характер поражений. Диффузным крупноклеточным лимфомам, однако, свойствен высокоинвазивный местный рост, поэтому по мере прогрессирования болезни можно отметить вовлечение в процесс периферических нервов, появление опухолевых масс в эпидуральном пространстве, сдавление опухолью полой вены или дыхательных путей, деструкцию костной ткани. Возможно повреждение кожи, печени, почек, легких и даже головного мозга. Вовлечение в процесс костного мозга иногда сопровождается появлением в пери­ферической крови крупных недифференцированных клеток.

Если диффузная крупноклеточная лимфома действительно локальна, то она может оказаться чувствительной к воздействию рентгеновских лучей (мегавольтная терапия). По некоторым сообщениям, более чем у 70 % больных с истинной I стадией болезни удается добиться 5-летнего срока выживаемости без рецидивов. Из-за различий в клинических проявлениях и реакции на лечение диффузные лимфобластные Т-клеточные лимфомы, лимфому Беркитта и диффузные недиф­ференцированные неберкиттовские лимфомы у детей, подростков и взрослых лиц молодого возраста следует отличать от таковых у лиц более старшего возраста. Выделяют несколько единственных в своем роде клинико-патологических форм болезни.

Диффузные лимфоцитарные лимфомы с высокой сте­пенью злокачественности (лимфобластные лимфомы). Эти опухоли составляют примерно 30 % от всех лимфоцитарных лимфом у детей и 5—10 % от лимфоцитарных лимфом у подростков и взрослых, причем лица мужского пола заболевают чаще. Характерным для этой группы лимфом считают вовлечение в процесс наддиафрагмальных лимфатических узлов (шейные, надклю­чичные или подмышечные); в половине случаев обнаруживают массивную опухоль в переднем средостении. Возможно появление выпота в плевральной полости. У некоторых больных заболевание проявляется в виде паховой лимфаденопатии или патологии молочных желез, гонад, длинных трубчатых костей, кожи и других тканей. Вначале костный мозг и периферическая кровь могут и не быть вовлечен­ными в процесс, однако при неэффективности лечения неизбежно появляются лейкозоподобные изменения крови. Опухоль состоит из лимфоцитов с причудливо изогнутыми ядрами или без таковых, но независимо от этого они обладают ха­рактеристиками Т-клеток. По прошествии 2—3 мес в 30—50 % случаев развива­ется острый лейкоз, цитологически идентичный детскому острому лимфоидному лейкозу с общей характеристикой. Часто в процесс вовлекается центральная нервная система. Эти Т-клеточные опухоли у детей и лиц молодого возраста по цитологии отличаются от В-клеточной лимфомы Беркитта и недифференцирован­ных неберкиттовских лимфом. Больным, у которых на основании клинических и патогистологических признаков диагностирована лимфобластная лимфома, меро­приятия по определению стадии болезни проводятся в минимальном объеме, так как независимо от стадии им назначают химиотерапию. Современные схемы химио­терапии в сочетании с профилактикой повреждения центральной нервной системы позволяют в настоящее время существенно повысить результаты лечения: 50 % выживают в течение продолжительного времени без развития рецидивов (см. табл. 294-8).

Лимфома Беркитта. Впервые диффузная лимфома, образованная в центре фолликула В-клетками, была; выявлена у детей, проживающих в Африке, и охарактеризована Беркиттом. Болезнь отличается уникальными клиническими и эпидемиологическими признаками. Несмотря на то что больные встречаются повсеместно, к эндемическим очагам относятся центральные регионы Восточной Африки и Новая Гвинея. В эндемичных регионах неоднократно были получены подтверждения (серологические данные) инфицирования вирусом Эпстайна—Барр, которые сочетались со специфическими изменениями хромосом (см. раздел «Цитогенетика»).

Мужчины болеют чаще, чем женщины (соотношение заболевших мужчин и женщин в странах Африки составляет 8:5, в Америке 2:1). Средний возраст забо­левших детей в странах Африки составляет 7 лет, а в Америке — 11 лет. В своей типичной «африканской» форме лимфома Беркитта первоначально проявляется в виде внелимфатической опухоли, исходящей из челюстных костей. Помимо этого, к излюбленным очагам поражения относятся органы брюшной полости (особенно яичники), а также молочные железы и мозговые оболочки. Возможно вовле­чение в процесс костного мозга, хотя и нетипичное для лимфомы Беркитта, лейкоз развивается нечасто. Американскому варианту лимфомы в меньшей степени свойст­венны опухоли челюстных костей, а на момент диагностики определяется вовле­чение в процесс органов полостей таза и живота (преимущественно желудочно-кишечный тракт). У 1/3 больных в конечном итоге в процесс вовлекается костный мозг и/или происходят изменения в спинномозговой жидкости.

Диагноз устанавливается на основании клинических признаков и гистологи­ческих и цитохимических данных. Опухоль весьма чувствительна к химиопрепа­ратам. Реакция на лечение зависит от стадии болезни и объема опухолевых масс. В настоящее время всем больным независимо от стадии процесса назначают химиопрепараты, при этом в половине всех случаев заболевания и у 90 % больных с единичным очагом и минимальной массой опухоли наступает длительная ремис­сия, при которой не требуется поддерживающей терапии.

Лечение. Подходы к лечению больных в последнее 10-летие претерпели значи­тельные изменения. Прошел испытания целый ряд разнообразных форм лечения, в том числе регионарное облучение, общее тотальное облучение лимфатических узлов, лечение одним или несколькими химиопрепаратами, а также их сочетание с облучением. Стратегия лечения была разработана с учетом классификации бо­лезни по стадиям и патоморфологическим проявлениям. Установлено, что, во-пер­вых, наиболее локализованные лимфомы (за исключением I стадии крупноклеточной лимфомы) не поддаются воздействию только облучения, поэтому при попытке лечения этим методом поля облучения должны формироваться так, чтобы не на­нести ущерба функциям костного мозга, поскольку в последующем часто возникает потребность в проведении эффективной химиотерапии. Во-вторых, вопрос о лечении больного с лимфомой низкой степени злокачественности (фолликулярная) оста­ется спорным. Несмотря на то что современные методы исследования и сосредо­точены на изучении возможности регрессии опухоли при раннем начале агрессив­ного лечения, доступные в настоящее время данные свидетельствуют в пользу более консервативного лечения, начало которого определяется только симптоматикой болезни. В-третьих, не вызывает сомнений эффективность агрессивного лечения сочетанием химиопрепаратов 3-го поколения при лимфомах средней и высокой степени злокачественности.

Облучение опухолевых очагов. Принципы проведения эффек­тивного облучения лимфоцитарных лимфом в случае, если оно избирается в каче­стве первичного лечения, те же, что и при болезни Ходжкина. Эффективность регионарного облучения зависит в основном от гистологического строения лим­фомы. При фолликулярных лимфомах после облучения в дозе 44 Гр (4400 рад) уровень развития локальных рецидивов в пределах поля облучения близок к нулю, однако рецидив отдаленных очагов наблюдается постоянно (10—15 % в год). Час­тота локальных рецидивов (21—37%) у больных с крупноклеточными лимфо­мами, по-видимому, не зависит от доз в пределах 25—65 Гр. Локальное облучение позволяет добиться продолжительной ремиссии без рецидивов у 60—80 % больных с патоморфологической стадией I, диагностированной при лапаротомии, и только у 30 % больных с патоморфологической стадией II.

Химиотерапия. В лечении больных с фолликулярными формами лим­фом возможны три варианта: отказ от химиотерапии на ранних стадиях болезни, монохимиотерапия и полихимиотерапия. По данным, полученным при наблюдении за тщательно отобранной группой больных с вялотекущими лимфомами, большей части из них химиотерапевтическое лечение потребовалось через 12—24 мес от начала заболевания.

После того как химиотерапия стала впервые применяться для лечения больных со злокачественными опухолями, было установлено, что наиболее чувствительны к ней лимфомы, и продолжительный прием внутрь одного препарата служил мето­дом выбора. В настоящее время в пользу агрессивной комбинированной химио­терапии как начальной формы лечения больных с фолликулярными лимфоцитар­ными лимфомами свидетельствуют два несомненных факта. Во-первых, современ­ная комбинированная химиотерапия позволяет по сравнению с монохимиотерапией достичь у большего процента больных полной ремиссии на первом году лечения. Во-вторых, у больных с полной ремиссией продолжительность жизни большая, нежели у больных с частичной ремиссией. Таким образом, лечение, обеспечи­вающее полную ремиссию у большего процента больных, всегда предпочтительнее, при этом токсичность комбинированной химиотерапии не столь велика. Продол­жительный прием хлорамбуцила, который чаще всего использовался в прошлом, нередко сопровождался развитием у больного аплазии костного мозга. Этот побоч­ный эффект не отмечен при проведении интермиттирующих циклов комбиниро­ванной химиотерапии. После достижения ремиссии и отмены традиционных, более старых форм химиотерапии у больных с фолликулярными лимфомами с низкой степенью злокачественности на поздних стадиях частота рецидивов неуклонно увеличивается, составляя (как и при локализованных формах) 10—15 % в год. Несмотря на то что поддерживающая химиотерапия при фолликулярных лимфо­мах с низкой степенью злокачественности способствует увеличению продолжи­тельности первой ремиссии, она тем не менее не рекомендуется, поскольку не способствует увеличению продолжительности жизни больных при интермиттиру­ющей реиндукции ремиссии. Решение о начале химиотерапии следует принимать после тщательного обдумывания, поскольку, с одной стороны, неясно, могут ли новые, более агрессивные методы химиотерапии с использованием биологических субстанций (например, антиидиотипические моноклональные антитела) обеспечить контроль за болезненным процессом, а с другой стороны, совершенно очевидно, что этого не удастся добиться при длительном приеме алкилирующих препаратов и применении более старых их сочетаний, включающих циклофосфамид, вин­кристин, преднизолон как в сочетании с адриамицином (схема CHOP), так и без него. Недавно проведенные исследования, в которых для подтверждения клональной природы циркулирующих В-клеток определялось соотношение k - и l-цепей, позволили определить, что в крови подавляющего большинства (90—100 %) боль­ных моноклональные клетки встречаются независимо от гистологического варианта опухоли. У 16—25 % больных с фолликулярными (нодулярные) лимфомами низкой степени злокачественности, находящихся в состоянии полной ремиссии более 18 мес, в крови обнаруживаются моноклональные В-клетки. У 14 больных с лимфомами средней или высокой степени злокачественности в состоянии полной ремиссии, напротив, эти клетки не были обнаружены. Эти данные лабораторных исследований позволяют объяснить устойчивость рецидивов при лимфомах низкой степени злокачественности (в отличие от курабельных лимфом со средней и высо­кой степенью злокачественности) и свидетельствуют о целесообразности начальной интенсивной химиотерапии. В настоящее время большинство больных с фоллику­лярными лимфомами низкой степени злокачественности следует включить в группу для клинических испытаний, которые позволят сравнить эффективность интенсив­ной начальной химиотерапии с обнадеживающими предварительными результа­тами с выжидательной тактикой, когда интенсивное лечение начинают лишь при необходимости. Однако независимо от выбранного метода химиотерапии пред­почтение следует отдать тем сочетаниям препаратов, которые приведены в табл. 294-8, а не более старым программам. Недавно при лечении хлорамбуцилом в больших дозах в виде 5-дневных циклов удалось добиться той же частоты полных ремиссий, а также увеличения продолжительности жизни без рецидивов, что и при

Таблица 294-8. Основные варианты химиотерапии при последних стадиях диффузных агрессивных лимфом

Обозначения: Pro MACE-MOPP — преднизолон, метотрексат, адриамицин, циклофосфамид, эпиподофиллотоксин (VP-16); мустарген, онковин (винкристин), прокарбазин, преднизолон.

M-BACOD — метотрексат, блеомицин, адриамицин, циклофосфамид, онковин, дексаметазон.

COP-BLAM — циклофосфамид, онковин, преднизолон, блеомицин, адриамицин, матулан (прокарбазин).

CHOP-HOAP-Bleo-IM VP-16 — CHOP — циклофосфамид, гидроксидаунорубицин (адриамицин), онковин, преднизолон; НОАР—гидроксидаунорубицин, онковин, арабинозилцитозин, преднизолон, блеомицин, IM VP-16 — ифосфамид, метотрек­сат, VP-16.

АРО и LSA₂-L₂ — буквенное обозначение циклических 10-компонентных комби­наций, обсуждаемых подробно Blaney et al. комбинированной химиотерапии. Этот вариант химиотерапии в настоящее время находится на клиническом испытании.

Совершенно другая ситуация в отношении больных с фолликулярными сме­шанно-клеточными фолликулярными крупноклеточными (нодулярные гистиоци­тарные) лимфомами низкой и средней степени злокачественности. При них ком­бинированная химиотерапия значительно более эффективна, чем применение от­дельных лекарственных препаратов. По данным Национального института рака США, ремиссия наступает в 75 % случаев. В отличие от фолликулярных лимфом, представленных преимущественно малыми клетками с расщепленными ядрами, при рассматриваемых формах лимфом полная ремиссия продолжается до 10 лет после прекращения лечения, а частота рецидивов после 2-го года ремиссии уменьшается.

Выбор метода лечения и его результаты при диффузных лимфомах также определяются главным образом цитологическими характеристиками отдельных опу­холевых клеток. Малые лимфоцитарные лимфомы с низкой степенью злокаче­ственности отличаются продолжительным доброкачественным течением с обостре­ниями и улучшением состояния больного подобно тому, что происходит при хро­ническом лимфоидном лейкозе. Консервативная монохимиотерапия (обычно с использованием хлорамбуцила или циклофосфамида) служит методом выбора при этих формах лимфом; ее проводят в том случае, если этого требует прогрессиро­вание болезни. При диффузных лимфомах со средней степенью злокачественности, представленных малыми клетками с расщепленными ядрами, и фолликулярных лимфомах преимущественно с тем же типом клеток лечение одинаково.

С 1974 г. известно о высокой курабельности диффузных лимфом средней и высокой степени злокачественности; в том числе диффузных крупноклеточной и смешанно-клеточной, иммунобластной и диффузной лимфомы с малыми нерасщеп­ленными клетками. Методом выбора при них служит одна из лекарственных комби­наций, представленных в табл. 294-8. Низкая дифференцировка опухолевых клеток при этих лимфомах, в связи с чем они клинически ведут себя более агрессивно, в то же время, очевидно, делает эти клетки уязвимыми для цитотоксического воздействия противоопухолевых препаратов. Частота полных ремиссий может достигать 80 %. Неудачи в индукции ремиссии у этих больных связаны с чрезвы­чайно малой продолжительностью их жизни, доставляющей чаще всего 6 мес — 2 года. У больных в состоянии ремиссии через 2;года после прекращения лечения рецидивы наступают редко. Иногда рецидивы не наступали в период более 15 лет после прекращения лечения. Поддерживающее лечение в период ремиссии не влияет на ее продолжительность.

Комбинированное лечение при лимфоцитарных лим­фомах. Специалистами нескольких клинических центров США и Европы было показано преимущество комбинированного лечения (облучение и полихимиотера­пия) перед облучением в качестве самостоятельного метода лечения больных с лимфомой II стадии со средней и высокой степенью злокачественности. В I стадии этих лимфом бывает достаточно только радиотерапии. Химиотерапия в дополнение к облучению при фолликулярных лимфомах с низкой степенью злокачественности, по-видимому, не способствует значительному увеличению продолжительности жизни больных без рецидивов.

Общее облучение. Этот метод применялся для лечения больных с лим­фоцитарными лимфомами низкой степени злокачественности III и IV стадий. При этом полная ремиссия наступала в 56 % случаев. Сходные результаты были полу­чены у другой группы больных при химиотерапии с использованием более старых схем. Общее облучение, однако, часто приводит к развитию длительно текущих осложнений. Более того, сложности, возникающие при химиотерапии во время рецидивов, свидетельствуют о том, что общее облучение следует проводить только при неэффективности других форм лечения.

Биологические методы лечения при лимфоцитарных лимфомах. В последнее 10-летие был проведен целый ряд исследований, целью которых было установление роли неспецифической иммунотерапии при лимфоцитарных лимфомах. В одном из них было установлено, что комбиниро­ванная химиотерапия в сочетании с вакцинацией BCG позволяет несколько уве­личить продолжительность жизни больных в сравнении с той же комбинированной терапией, но без вакцинации. Несмотря на то что эти данные представляют неко­торый интерес, вакцину BCG не следует рекомендовать больным с лимфомами, так как современные химиотерапевтические программы позволяют получить более вы­сокие результаты. В последние годы повысился интерес к использованию очищен­ных биологических препаратов. Первоначально полученные положительные резуль­таты применения неочищенных препаратов интерферона при фолликулярных лим­фомах с низкой степенью злокачественности, представленных малыми клетками с расщепленными ядрами, были впоследствии подтверждены в испытаниях с очи­щенным рекомбинантным a-интерфероном. Полная ремиссия может продолжаться до года и более у значительной части больных. Однако более агрессивные типы лимфом менее чувствительны к этому виду лечения. Интерферон может быть ис­пользован в качестве альтернативы на ранних этапах при доброкачественном те­чении лимфомы, но его применение осложняется необходимостью постоянного парентерального введения, а также побочными реакциями в виде крайней степени слабости, лихорадочного состояния и лейкопении. Таким образом, роль интерферо­на при лимфомах остается неясной.

Интересные результаты были получены при лечении больных с В-клеточными лимфомами моноклональными антителами к идиотипическим протеинам, которые уникальны для каждой моноклональной В-клеточной линии. Ими лечили многих больных, однако имеется лишь одно сообщение о достижении при этом длительной полной ремиссии. Резистентность к этому виду лечения обусловлена развитием биклональной пролиферации клеток лимфомы, что распознается при анализе реаранжировки иммуноглобулиновых генов, а также новыми точечными мута­циями, сопровождающимися изменениями в идиотипической мишени. Дальнейшие исследования в этой области направлены на разработку способов нагрузки монокло­нальных антител радиоизотопом. При применении моноклональных антител к Т-клеточным специфическим антигенам у больных Т-клеточными лимфомами на­ступает лишь краткосрочный эффект.

Трансплантация костного мозга. Продолжается изучение эф­фективности трансплантации аутологичного костного мозга в сочетании с интен­сивной химиотерапией и/или общим облучением всего тела при лимфоцитарных лимфомах. Этот метод лечения следует предусмотреть при неудаче химиотерапии. Аутологичный костный мозг заготавливают обычно после наступления второй ремиссии, индуцированной химиопрепаратами. Костный мозг освобождают от лим­фомных клеток путем обработки моноклональными антителами к определенным типам клеток (антитела анти-В1 при В-клеточных лимфомах и специфические анти-Т-клеточные антитела при Т-клеточных лимфомах), химическими препара­тами (4-гидропероксициклофосфамид) и/или фототерапией с применением гематопорфиринов. В дальнейшем после лечения химиопрепаратами в очень больших дозах и/или общего облучения реинфузируют клетки костного мозга. В экспери­менте были получены интересные результаты, что послужило основанием для кли­нических испытаний этого метода, у больных с фолликулярными лимфомами при ускоренном течении процесса или неэффективности химиотерапии, а также у боль­ных с диффузными крупноклеточными лимфомами в период первого рецидива.

Недавно выделенные лейкозные/лимфомные синдромы. Острый Т-клеточный лейкоз/лимфома. Острый Т-клеточный лейкоз/лимфома — синдром, выделенный относительно недавно, вызывается единственным в своем роде Т-клеточнотропным ретровирусом человека (HTLV I). Впервые синдром был выявлен у жителей юго-западных регионов Японии, эндемичных по нему, а затем и среди населения островов Карибского моря и юго-восточных регионов США. Для заболевшего характерно появление в периферической крови клеток с полиморфным многодольчатым ядром (в 65 % случаев). Отмечаются генерализованная лимфа­денопатия, гепатоспленомегалия, патология кожи, гиперкальциемия, а в связи с секрецией остеокластактивирующего фактора в костях формируются очаги остеолиза. Заболевание представляет собой неоплазию посттимических Т-клеток, обладающих хелперным фенотипом Т4⁺ Т8^–, но функционально in vitro они ведут себя как супрессоры. Болезнь быстро прогрессирует, и, несмотря на то что при при­менении тех же программ комбинированной химиотерапии, что и при диффузных крупноклеточных лимфомах, можно добиться ремиссии, продолжительность их невелика, а кроме того, опыт этого лечения ограничен несколькими больными. Болезнь следует рассматривать как самостоятельную форму и в соответствии с «Рабочей формулировкой» отнести ее к категории лимфом с высокой степенью злокачественности. Вероятно, в прошлом редкие случаи этого заболевания расценивались как диффузные крупноклеточные иммунобластные лимфомы с высокой степенью злокачественности.

Гистиоцитарный медуллярный ретикулёз. Этот вид ретику­лёза, называемый также злокачественным гистиоцитозом, относится к редким, быстро прогрессирующим заболеваниям, для которых характерны внезапное на­чало, лихорадочное состояние, нарастающая панцитопения, спленомегалия и уме­ренная лимфаденопатия. Малигнизации подвергаются истинные гистиоциты рети­кулоэндотелиальной системы. Малигнизированные клетки обладают фагоцитарной активностью по отношению к эритроцитам, что усугубляет панцитопению. В еди­ничных случаях наступления длительной ремиссии добивались с помощью больших доз алкилирующего препарата циклофосфамида.

Ангиоиммунобластная лимфаденопатия с диспроте­инемией. Этому лимфомоподобному системному заболеванию свойственны острое начало, генерализованная лимфаденопатия, гепато- и спленомегалия, а также выраженная конституциональная симптоматика, в том числе лихорадочное состояние, обильное потоотделение, похудание. Возможно появление кожного зуда и сыпи. Все эти клинические проявления очень напоминают симптоматику бо­лезни Ходжкина в поздней стадии. Заболевают взрослые в возрасте 28—92 лет (средний возраст заболевших 62 года). В половине случаев основным симптомам заболевания за несколько недель или месяцев предшествует появление генерали­зованной зудящей макулопапулезной сыпи. У некоторых больных начало болезни связывается с приемом лекарственных препаратов, в том числе пенициллина и других антибиотиков, фенитоина, сульфаниламидов, галотана, метилдофа и ацетил­салициловой кислоты. Гистологически процесс расценивается не как злокачест­венное неопластическое заболевание, а скорее как крайняя форма реакции гипер­чувствительности (гипериммунная реакция). Некоторые специалисты рассматрива­ют этот вид лимфаденопатии как клинический образец реакции «трансплантат против хозяина». Отмечаются пролиферация В-клеток и выраженный дефицит Т-клеток. При лабораторных исследованиях выявляют анемию, которая у '/4 боль­ных имеет характер гемолитической с положительной пробой Кумбса. В большей части обнаруживают поликлональную гипергаммаглобулинемию, возможны также лейкоцитоз и эозинофилия.

В биоптатах лимфатических узлов появляются характерные признаки в виде нарушения архитектоники или ее полного стирания за счет полиморфно-клеточной пролиферации с преобладанием иммунобластов, лимфоцитов и плазматических клеток. Кроме того, можно видеть пролиферацию сосудов и накопление большого количества эозинофильных масс в интерстиции. Изменения в печени, селезенке и костном мозге не имеют диагностического значения.

Ангиоиммунобластная лимфаденопатия протекает чаще всего молниеносно. Однако у некоторых больных (примерно у 25 %) продолжительность жизни до­вольно большая (20—45 мес) при лечении малыми дозами кортикостероидных гормонов или без него. Этим больным не требовалось интенсивной химиотерапии. У других больных (25 %), несмотря на то что им требовалось проведение интен­сивной химиотерапии, продолжительность жизни составляла 28—67 мес. У остав­шихся 50 % больных независимо от метода лечения заболевание очень быстро заканчивалось летально (продолжительность жизни составила 1—20 мес). Многие больные умирают от некупируемых инфекций и чаще всего от пневмонии, вызван­ной псевдомонасом и другими грамотрицательными микроорганизмами, пневмоцистами, цитомегаловирусом, а также от микозов. Сообщается, что непосредствен­ной причиной смерти больных служит острая почечная или печеночная недо­статочность.

Адекватное лечение не разработано. Его следует начинать с назначения корти­костероидных гормонов. При отсутствии реакции на лечение рекомендуется при­бегнуть к помощи программ комбинированной химиотерапии, эффективных при лимфомах. При очаговом процессе можно провести радиотерапию. Принимая во внимание частые неудачи при лечении цитотоксичными препаратами, рекомен­дуется кратковременное лечение кортикостероидами, способствующими снижению гипериммунного ответа, на фоне лечения левамизолом, стимулирующего функцио­нальную активность Т-клеток.

Дата добавления: 2015-02-02 | Просмотры: 1098 | Нарушение авторских прав