АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Гемостаз в норме

Прочитайте:
  1. APUD – СИСТЕМА (СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ, БИОЛОГИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ В НОРМЕ И ПАТОЛОГИИ)
  2. I этап: Собственно гемостаз
  3. АЗОТСОДЕРЖАЩИЕ ВЕЩЕСТВА МОЧИ В НОРМЕ И ПРИ ПАТОЛОГИИ.
  4. Алгоритм исследования гемостаза
  5. В норме концентрация калия в плазме равна 3,8-5,2 ммоль/л.
  6. В норме концентрация калия плазмы равна 3,8-5,2ммоль/л.
  7. В норме у человека частота сердечных сокращений - 60-80, частота дыхания –
  8. В норме угол свода равен 125-130 градусов, высота свода 35-39 мм.
  9. Взаимоотношение психического и соматического в норме и патологии.
  10. Виды нарушения речи - классификация. Особенности развития речевой функции у детей в норме и патологии. Методы исследования. Прогноз.

 

Для успешной диагностики и лечения больных с кровотечением или тром­бозом необходимо знать патофизиологию гемостаза. Этот процесс можно подраз­делить на первичный и вторичный компоненты, а его развитие связано с травмой, хирургическим вмешательством или деструкцией выстилки сосудистого эндотелия, в результате чего кровь соприкасается с субэндотелиальной соединительной тканью. Первичный гемостаз заключается в быстром (в течение не­скольких минут) формировании тромбоцитарных сгустков в месте повреждения сосуда, что имеет первоочередное значение для прекращения кровотечения из капилляров, мелких артериол и венул (см. рис. 54-1). Вторичный гемо­стаз, или образование фибрина, обусловлен реакциями системы'коагуляции плазмы, для завершения которых требуется более продолжительное время. В про­цессе этих реакций фибриновые нити скрепляют агрегаты тромбоцитов, образо­вавшиеся при первичном гемостазе. Это имеет особое значение для предотвра­щения вторичного кровотечения из крупных сосудов, наступающего через не­сколько часов или дней после травмы. Несмотря на различие этих процессов, первичный и вторичный компоненты гемостаза тесно связаны. Например, акти­вированные тромбоциты, ускоренные реакции коагуляции и продукты коагуляции, такие как тромбин, стимулируют агрегацию тромбоцитов.

Эффективный первичный гемостаз представлен тремя основными этапами: 1) адгезия тромбоцитов; 2) высвобождение гранул; 3) агрегация тромбоцитов. В течение нескольких секунд тромбоциты адгезируют на нитях коллагена в со­судистом субэндотелии. Это взаимодействие опосредуется фактором Виллебранда, адгезивный гликопротеин которого позволяет тромбоцитам оставаться при­крепленными к сосудистой стенке, несмотря на значительные изменения в про­свете кровеносного сосуда (рис. 54-2). Именно фактор Виллебранда выполняет задачу образования связи между рецептором тромбоцита и субэндотелиальными фибриллами коллагена. Процесс адгезии тромбоцитов с последующей продук­цией и секрецией медиаторов представлен на рис. 54-1.

Активация и секреция тромбоцитов, как и других клеток, регулируются из­менением уровня циклических нуклеотидов, притока ионов кальция, гидролиза мембранных фосфолипидов и фосфорилированием определенных внутриклеточ­ных белков. Соответствующие пути представлены на рис. 54-3 и 54-4. Связыва­ние агонистов, таких как адреналин, коллаген или тромбин, поверхностными рецепторами тромбоцитов активирует два мембранных фермента: фосфолипазы С и az. Эти ферменты катализируют высвобождение арахидоновой кислоты из двух основных мембранных фосфолипидов: фосфатидилинозитола и фосфатидил-холина. Первоначально небольшое количество высвобождаемой арахидоновой кислоты превращается в тромбоксан А.» (ТХАз), который в свою очередь может активизировать фосфолипазу С. Синтез ТХАа из арахидоновой кислоты опосре­дован ферментом циклоксигеназой (см. рис. 54-3). Активность этого фермента ингибируется ацетилсалициловой кислотой и нестероидными противовоспалительными средствами. Подавление синтеза ТХАа служит в целом причиной кровоте­чения, а также основой для действия некоторых препаратов, обладающих тромболитическими свойствами.

 

 

Рис. 54-1. Схематическое изображе­ние основных этапов первичного гемостаза. Вначале происходят адгезия тромбоцитов, их взаимодейст­вие с сосудистым субэндотелием, в дальнейшем — их -активация и секреция (показаны некоторые про­дукты секреции) и наконец связы­вание активированных тромбоцитов в процессе их агрегации на адгезивном монослое. АДФ — аденозиндифосфат, ФР — фак­тор роста (производное тромбоцитов).

 

 

Рис. 54-2. Молекулярные основы адгезии и агрегации тромбоцитов. Адгезии тромбоцитов на сосудистом субэндотелии способствует фактор Вилленбранда, который образует мос­тик между нитями коллагена сосудис­той стенки и рецепторами гликопротеина Ib (ГПIb) на тромбоцитах. Ана­логичным образом агрегация тромбо­цитов опосредуется фибриногеном, ко­торый связывает конъюгированные тромбоциты через рецепторный комп­лекс гликопротеина IIb и IlIa (ГПIIb— IlIa).

 

 

Рис. 54-3. Синтез тромбоксана a2 в тромбоцитах и простациклина (PGI2) в клетках эндотелия.

 

 

Рис. 54-4. Биохимические основы активации и секреции тромбоцитов. Связы­вание агонистов, таких как тромбин, адреналин или коллаген, с последующим запуском серии механизмов гидролиза мембранных фосфолипидов, ингибирование аденилатциклазы усиления внутриклеточного транспорта кальция и фосфорилирования жизненно важных внутриклеточных белков. В результате гранулы деформируются, движутся в направлении системы транспортных каналов, про­дуцируются медиаторы, подобные тромбоксану А2, и секретируются гранулы. PGI2 — простациклин, АС — аденилатциклаза, G — гуаниннуклеотидсвязывающий бе­лок; PIP2 — фосфатидилинозитол 4,5-бифосфат, PLC—фосфолипаза С, ТХА2—тром­боксан А2, DAG — диацидглицерол, PLA2 — фосфолипаза A2, PC — фосфатидилхолин, АА — арахидоновая кислота, СО — циклоксигеназа, ip3 — инозитолтрифосфат, сАМР — циклический аденозинмонофосфат, Са-СМ — комплекс Са — модулин Са, MLCK — киназа легкой цепи миозина.

 

 

Гидролиз мембранного фосфолипида фосфатидилинозитола 4,5-бифосфата приводит к образованию диацилглицерола и инозитола трифосфата, играющего решающую роль в метаболизме тромбоцитов. Инознтола трифосфат опосредует поступление кальция в цитозол и тромбоцитов и стимулирует фосфорилирование легких цепей миозина. Последний взаимодействует с актином и тем самым спо­собствует высвобождению гранул и изменению формы тромбоцитов. Диацилглицерол активирует протеинкиназу С, которая в свою очередь фосфорилирует протеин с относительной молекулярной массой 47000, контролирующий секрецию гранул тромбоцитов.

Известен четко сбалансированный механизм контроля за скоростью и сте­пенью активации тромбоцитов (см. рис. 54-3). Тромбоксан А2, продукт арахидоновой кислоты тромбоцитов, усиливает активность фосфолипазы С, стимули­рующей активацию и секрецию тромбоцитов. В противоположность этому простациклин (PGI2), продукт арахидоновой кислоты эндотелиальной клетки, по­давляет активность фосфолипазы С путем повышения уровня внутриклеточного цАМФ, ингибирующего активацию тромбоцитов. Подобные механизмы регуляции активности и секреции происходят и в других клетках.

Вслед за активацией тромбоциты секретируют в плазму содержимое своих гранул. Эндогликозидазы и ферменты, расщепляющие гепарин, высвобождаются из лизосом, кальций, серотонин и аденозина дифосфат (АДФ) — из плотных гранул, а ряд белков, включая фактор Виллебранда, фибронектин, тромбоспондин и гепариннейтрализующий протеин (фактор IV тромбоцитов) — из a-гранул. Секретируемый АДФ модифицирует поверхность тромбоцитов таким образом, что фибриноген может прикрепляться к комплексу, состоящему из мем­бранных гликопротеинов II b и Ilia, и связывать соседние тромбоциты с закры­вающей дефект гемостатической пробкой (см. рис. 54-2). Активное участие в восстановительном процессе принимает производный тромбоцитов фактор роста, еще один протеин, синтезируемый a-гранулами и стимулирующий рост и миграцию фибробластов, а также клеток гладкой мускулатуры сосудистой стенки.

В процессе формирования тромбоцитарной пробки при первичном гемостазе коагуляционные белки плазмы активируются, инициируя вторичный гемостаз. Общая схема коагуляции, включая роль разнообразных ингибиторов, представ­лена на рис. 54-5. Процесс коагуляции можно представить фрагментарно в виде серии реакций (рис. 54-6), заканчивающихся продукцией количества тромбина, достаточного для превращения небольшой части фибриногена плазмы в фибрин. Каждая реакция требует образования поверхностного комплекса, превращения неактивных белков-предшественников в активные протеазы путем ограниченного протеолиза и регулируется кофакторами плазмы и клеток и ионами кальция.

В процессе реакции 1, внутренней или контактной фазы коагуляции, три белка плазмы, а именно фактор Хагемана (фактор XII), высокомолекуляр­ный кининоген и прекалликреин, образуют комплекс с коллагеном сосудистого субэндотелия. После связывания с кининогеном фактор XII медленно превращает­ся в активную протеазу (XII а), превращающую в свою очередь прекалликреин в калликреин, а фактор XI в его активную форму XI а. Калликреин ускоряет превращение фактора XII в XII а, в то время как XI а участвует в последующей реакции коагуляции.

Реакция 2 обеспечивает второй путь коагуляции путем превращения фактора VII в активную протеазу. В этом внешнем, или зависимом от тканевого фактора, процессе образуется комплекс, между фактором VII, ионами кальция и тканевым фактором, а распределенный по всей клеточной поверхности липопротеин подвергается воздействию вслед за повреждением клетки. Фактор VII и три других белка коагуляции, а именно факторы II (протромбин), IX и X, для проявления биологической активности нуждаются в присутствии кальция и вита­мина К. Эти белки синтезируются в печени, в которой витамин К-зависимая карбоксилаза катализирует особую посттрансляционную модификацию путем до­полнительного присоединения второй карбоксильной группы к определенным остаткам глутаминовой кислоты. Пары этих остатков ди-g-карбоксиглутаминовой кислоты (Gla) связывают кальций, который прикрепляет эти белки к отрицатель­но заряженным поверхностным фосфолипидам. Подавление этой посттрансля­ционной модификации синтеза белка с помощью антагонистов витамина К (на­пример, варфарина) составляет основу большинства видов антикоагулянтной терапии.

 

 

Рис. 54-5. Диаграмма клинически важных реакций коагуляции крови. Неактивированные, или белки-предшественники обозначены римскими цифрами, а актив­ная форма — римскими цифрами с добавлением общепринятого символа «а». Пред­ставлено два независимых пути активации: контактная и опосредованная тканевым фактором, или внешняя, системы. Обе реакции приводят к активации фактора Х и про­дукции тромбина, далее следует превращение фибриногена в фибрин. Регуляция этих реакций осуществляется антитромбином, образующим комплекс со всеми, относимыми к серинпротеазам, факторами, за исключением фактора VII, и системой белок С — белок S, инактивирующей факторы V и VIII.

HMWK — высокомолекулярный кининоген, РК — прекалликреин, PL — фосфолипид, ТМ — тромбомодулин.

 

 

Рис. 54-6. Основные реакции коагуляции. Они реализуются через образование комплексов поверхностных ферментов, кофакторов. РК — прекалликреин, К — калликреин, HMWK — высокомолекулярный кининоген, TF — тканевой фактор, РТ—протромбин, Т—тромбин, ломаная линия Gla (ди-g-карбоксиглутаминовая кислота), содержащая домены факторов VII, IX, X, Ха и РТ, которые связывают Ca2+ и фосфолипиды, штриховая линия — белки, адгезирующие на поверх­ности путем гидрофобного взаимодействия.

 

 

В реакции 3 фактор Х активируется протеазами, синтезированными в процессе двух предыдущих реакций. При этом образуется кальций- и липидзависимый комплекс между факторами VIII, IX и X. Внутри этого комплекса фак­тор IX первым превращается в IX а с помощью фактора XI а, образующегося в процессе реакции 1. Затем фактор Х активируется с -помощью фактора IX а при содействии фактора VIII. С другой стороны, фактор Х может быть активирован непосредственно фактором VII а, появляющимся в результате реакции 2. Акти­вация фактора Х обеспечивает важную связь между внутренним и внешним механизмами коагуляции (см. рис. 54-5).

Реакция 4, завершающая процесс, заключается в превращении протромбина в тромбин в присутствии фактора V, кальция и фосфолипида. Несмот­ря на то что превращение протромбина может происходить на разных поверх­ностях, богатых фосфолипидами, оно в несколько тысяч раз усиливается на по­верхности активированных тромбоцитов. Тромбин как продукт этой реакции обладает многочисленными функциями в гемостазе. Несмотря на то что его основ­ная роль в гемостазе сводится к превращению фибриногена в фибрин, он акти­вирует также факторы V, VIII и XIII и стимулирует агрегацию и секрецию тром­боцитов. Вслед за высвобождением фибринопептидов А и В из a- и b-це­пей фибриногена модифицированная молекула, называемая мономером фибрина, полимеризуется в нерастворимый гель. Полимер фибрина при этом стабилизи­руется с помощью перекрестие связанных отдельных цепей фактора XIII а (плаз­менная трансглутаминаза).

Процесс восстановления сосудов начинается непосредственно после образо­вания гемостатической пробки. Тканевой плазминоген-активатор (ТПА) диф­фундирует из эндотелиальных клеток и превращает плазминоген, адсорбирован­ный на фибриновом сгустке, в плазмин (рис. 54-7). Затем плазмин способствует разрушению фибринового полимера на небольшие фрагменты, которые фагоцитируются и элиминируются клетками моноцитарно-макрофагальной системы. Не­смотря на то что плазмин также может разрушать фибриноген, реакция остается локальной в связи с тем, что: 1) ТПА более эффективно активирует плазминоген, адсорбированный на фибриновом сгустке; 2) некоторое количество плазми­на, поступающее в кровоток, быстро связывается и нейтрализуется a1-плазминовым ингибитором. Значение этого ингибитора подтверждается тем, что при его отсутствии у больного отмечается тенденция к неконтролируемым фибринолизу и кровотечениям.

 

 

Рис. 54-7. Схематическое изображение фибринолиза.

ТРА (тканевой активатор плазминогена), отделяю­щийся от клеток эндотелия, представляет собой часть фибринового сгустка и ак­тивирует плазминоген в плазмин. Некоторое количе­ство свободного плазмина образует комплекс с a2PI (ингибитор a2-плазмина). Фибрин распадается на низ­комолекулярные фрагменты (FDP).

 

Как уже было упомянуто, система коагуляции плазмы четко регулируется таким образом, что только небольшое количество каждого фермента коагуляции превращается в активную форму, а гемостатическая пробка ограничивается локализацией дефекта. Значение регуляции велико, поскольку 1 мл крови обла­дает достаточным потенциалом, чтобы коагулировать весь фибриноген в орга­низме в течение 10—15 с. Жидкое состояние крови поддерживается кровотоком как таковым, в связи с чем уменьшается концентрация реактантов, адсорбцией факторов коагуляции на поверхности клеток и активностью многочисленных ингибиторов плазмы. Антитромбин, а также белки С и S — основные ингибиторы, помогающие регулировать реакции коагуляции.

Эти ингибиторы обладают разными механизмами действия. Антитромбин формирует комплексы со всеми, относимыми к серин-протеазам, факторами коа­гуляции, за исключением фактора VII (см. рис. 54-5). Скорость образования комплекса увеличивается под влиянием гепарина и гепаринподобных молекул на поверхности эндотелиальных клеток. Способность гепарина усиливать актив­ность антитромбина служит основой его антикоагулянтного действия. Белок С превращается в активную протеазу с помощью тромбина после его связывания на эндотелиальной клетке с белком, называемым тромбомодулином. Затем акти­вированная форма белка С инактивирует два плазменных кофактора V и VIII, тем самым замедляя две основные реакции коагуляции. Белок С может также стимулировать высвобождение тканевого активатора плазминогена из эндоте­лиальных клеток. Ингибиторная функция белка С усиливается под влиянием белка S. Таким образом можно предположить, что снижение уровня антитром­бина или белков С и S либо нефункционирующие молекулы приводят к состоянию гиперкоагуляции или претромбоза.

Эти биохимические механизмы коагуляции крови принято рассматривать как унифицированный процесс. В действительности же механизм свертывания крови варьирует в зависимости от локализации дефекта. Кроме того, отмечаются не­которые различия между гемостатическими пробками, образующимися в резуль­тате либо физиологической реакции на повреждение, либо патологического тром­боза. Чтобы подчеркнуть сходство, тромбоз часто описывают как коагуляцию без учета конкретного места и времени. Гемостатическая пробка или тромбы, которые образуются в венах с медленным кровотоком, богаты фибрином и эрит­роцитами, но содержат относительно мало тромбоцитов. Их часто называют красными тромбами, в связи с тем, что они образуются во время операций и в патологических участках. Рыхлые хвосты этих тромбов, которые обычно форми­руются в венах ног, могут отрываться и вызывать эмболию сосудов малого круга кровообращения. С другой стороны, сгустки, образованные в артериях в усло­виях ускоренного кровотока, состоят преимущественно из тромбоцитов и неболь­шого количества фибрина. Эти белые тромбы легко отделяются от артериальной стенки, поэтому могут вызвать эмболию в отдаленном участке и служить причи­ной временной или устойчивой ишемии. Это особенно типично для сосудов мозга и сетчатой оболочки и может привести к временной неврологической дисфункции (преходящее нарушение мозгового кровообращения), включая временную одно­стороннюю слепоту (преходящая слепота), или к инсульту. Наконец, накапли­ваются данные о том, что инфаркт миокарда в большинстве случаев обусловлен тромбами, образующимися в атеросклеротически измененных коронарных ар­териях.

 


Дата добавления: 2015-02-02 | Просмотры: 1207 | Нарушение авторских прав



1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 | 25 | 26 | 27 | 28 | 29 | 30 | 31 | 32 | 33 | 34 | 35 | 36 | 37 | 38 | 39 | 40 | 41 | 42 | 43 | 44 | 45 | 46 | 47 | 48 | 49 | 50 | 51 | 52 | 53 | 54 | 55 | 56 | 57 | 58 | 59 | 60 | 61 | 62 | 63 | 64 | 65 | 66 | 67 | 68 | 69 | 70 | 71 | 72 | 73 | 74 | 75 | 76 | 77 | 78 | 79 | 80 | 81 | 82 | 83 | 84 | 85 | 86 | 87 | 88 | 89 | 90 | 91 | 92 | 93 | 94 | 95 | 96 | 97 | 98 | 99 | 100 | 101 | 102 | 103 | 104 | 105 | 106 | 107 | 108 | 109 | 110 | 111 | 112 | 113 | 114 | 115 | 116 | 117 | 118 | 119 | 120 | 121 | 122 | 123 | 124 | 125 | 126 | 127 | 128 | 129 | 130 | 131 | 132 | 133 | 134 | 135 | 136 | 137 | 138 | 139 | 140 | 141 | 142 | 143 | 144 | 145 | 146 | 147 | 148 | 149 | 150 | 151 | 152 | 153 | 154 | 155 | 156 | 157 | 158 | 159 | 160 | 161 | 162 | 163 | 164 | 165 | 166 | 167 | 168 | 169 | 170 | 171 | 172 | 173 | 174 | 175 | 176 | 177 | 178 | 179 | 180 | 181 | 182 | 183 | 184 | 185 | 186 | 187 | 188 | 189 | 190 | 191 | 192 | 193 | 194 | 195 | 196 | 197 | 198 | 199 | 200 | 201 | 202 | 203 | 204 | 205 | 206 | 207 | 208 | 209 | 210 | 211 | 212 | 213 | 214 | 215 | 216 | 217 | 218 | 219 | 220 | 221 | 222 | 223 | 224 | 225 | 226 | 227 | 228 | 229 | 230 | 231 | 232 | 233 | 234 | 235 | 236 | 237 | 238 | 239 | 240 | 241 | 242 | 243 | 244 | 245 | 246 | 247 | 248 | 249 | 250 | 251 | 252 | 253 | 254 | 255 | 256 | 257 | 258 | 259 | 260 | 261 | 262 | 263 | 264 | 265 | 266 | 267 | 268 | 269 | 270 | 271 | 272 | 273 | 274 | 275 | 276 | 277 | 278 | 279 | 280 | 281 | 282 | 283 | 284 | 285 | 286 | 287 | 288 | 289 | 290 | 291 | 292 | 293 | 294 | 295 | 296 | 297 | 298 | 299 | 300 | 301 | 302 | 303 | 304 | 305 | 306 | 307 | 308 | 309 | 310 | 311 | 312 | 313 | 314 | 315 | 316 | 317 | 318 | 319 | 320 | 321 | 322 | 323 | 324 | 325 | 326 | 327 | 328 | 329 | 330 | 331 | 332 | 333 | 334 | 335 | 336 | 337 | 338 | 339 | 340 | 341 | 342 | 343 | 344 | 345 | 346 | 347 | 348 | 349 | 350 | 351 | 352 | 353 | 354 | 355 | 356 | 357 | 358 | 359 | 360 | 361 | 362 | 363 | 364 | 365 | 366 | 367 | 368 | 369 | 370 | 371 | 372 | 373 | 374 | 375 | 376 | 377 | 378 | 379 | 380 | 381 | 382 | 383 | 384 | 385 | 386 | 387 | 388 | 389 | 390 | 391 | 392 | 393 | 394 | 395 | 396 | 397 | 398 | 399 | 400 | 401 | 402 | 403 | 404 | 405 | 406 | 407 | 408 | 409 | 410 | 411 | 412 | 413 | 414 | 415 | 416 | 417 | 418 | 419 | 420 | 421 | 422 | 423 | 424 | 425 | 426 | 427 | 428 | 429 | 430 | 431 | 432 | 433 | 434 | 435 | 436 | 437 | 438 | 439 | 440 | 441 | 442 | 443 | 444 | 445 | 446 | 447 | 448 | 449 | 450 | 451 | 452 | 453 | 454 | 455 | 456 | 457 | 458 | 459 | 460 | 461 | 462 | 463 | 464 | 465 | 466 | 467 | 468 | 469 | 470 | 471 | 472 | 473 | 474 | 475 | 476 | 477 | 478 | 479 | 480 | 481 | 482 | 483 | 484 | 485 | 486 | 487 | 488 | 489 | 490 | 491 | 492 | 493 | 494 | 495 | 496 | 497 | 498 | 499 | 500 | 501 | 502 | 503 | 504 | 505 | 506 | 507 | 508 | 509 | 510 | 511 | 512 | 513 | 514 | 515 | 516 | 517 | 518 | 519 | 520 | 521 | 522 | 523 | 524 | 525 | 526 | 527 | 528 | 529 | 530 | 531 | 532 | 533 | 534 | 535 | 536 | 537 | 538 | 539 | 540 | 541 | 542 | 543 | 544 | 545 | 546 | 547 | 548 | 549 | 550 | 551 | 552 | 553 | 554 | 555 | 556 | 557 | 558 | 559 | 560 | 561 | 562 | 563 | 564 | 565 | 566 | 567 | 568 | 569 | 570 | 571 | 572 | 573 | 574 | 575 | 576 | 577 | 578 | 579 | 580 | 581 | 582 | 583 | 584 | 585 | 586 | 587 | 588 | 589 | 590 | 591 | 592 | 593 | 594 | 595 | 596 | 597 | 598 | 599 | 600 | 601 | 602 | 603 | 604 | 605 | 606 | 607 | 608 | 609 | 610 | 611 | 612 | 613 | 614 | 615 | 616 | 617 | 618 | 619 | 620 | 621 | 622 | 623 | 624 | 625 | 626 | 627 | 628 | 629 | 630 | 631 | 632 | 633 | 634 | 635 | 636 | 637 | 638 | 639 | 640 | 641 | 642 | 643 | 644 | 645 | 646 | 647 | 648 | 649 | 650 | 651 | 652 | 653 | 654 | 655 | 656 | 657 | 658 | 659 | 660 | 661 | 662 | 663 | 664 | 665 | 666 | 667 | 668 | 669 | 670 | 671 | 672 | 673 | 674 | 675 | 676 | 677 | 678 | 679 | 680 | 681 | 682 | 683 | 684 | 685 | 686 | 687 | 688 | 689 | 690 | 691 | 692 | 693 | 694 | 695 | 696 | 697 | 698 | 699 | 700 | 701 | 702 | 703 | 704 | 705 | 706 | 707 | 708 | 709 | 710 | 711 | 712 | 713 | 714 | 715 | 716 | 717 | 718 | 719 | 720 | 721 | 722 | 723 | 724 | 725 | 726 | 727 | 728 | 729 | 730 | 731 | 732 | 733 | 734 | 735 | 736 | 737 | 738 | 739 | 740 | 741 | 742 | 743 | 744 | 745 | 746 | 747 | 748 | 749 | 750 | 751 | 752 | 753 | 754 | 755 | 756 | 757 | 758 | 759 | 760 | 761 | 762 | 763 | 764 | 765 | 766 | 767 | 768 | 769 | 770 | 771 | 772 | 773 | 774 | 775 | 776 | 777 | 778 | 779 | 780 | 781 | 782 | 783 | 784 | 785 | 786 | 787 | 788 | 789 | 790 | 791 | 792 | 793 | 794 | 795 | 796 | 797 | 798 | 799 | 800 | 801 | 802 | 803 | 804 | 805 | 806 | 807 | 808 | 809 | 810 | 811 | 812 | 813 | 814 | 815 | 816 | 817 | 818 | 819 | 820 | 821 | 822 | 823 | 824 | 825 | 826 | 827 | 828 | 829 | 830 | 831 | 832 | 833 | 834 | 835 | 836 | 837 | 838 | 839 | 840 | 841 | 842 | 843 | 844 | 845 | 846 | 847 | 848 | 849 | 850 | 851 | 852 | 853 | 854 | 855 | 856 | 857 | 858 | 859 | 860 | 861 | 862 | 863 | 864 | 865 | 866 | 867 | 868 | 869 | 870 | 871 | 872 | 873 | 874 | 875 | 876 | 877 | 878 | 879 | 880 | 881 | 882 | 883 | 884 | 885 | 886 | 887 | 888 | 889 | 890 | 891 | 892 | 893 | 894 | 895 | 896 | 897 | 898 | 899 | 900 | 901 | 902 | 903 | 904 | 905 | 906 | 907 | 908 | 909 | 910 | 911 | 912 | 913 | 914 | 915 | 916 | 917 | 918 | 919 | 920 | 921 | 922 | 923 | 924 | 925 | 926 | 927 | 928 | 929 | 930 | 931 | 932 | 933 | 934 | 935 | 936 | 937 | 938 | 939 | 940 | 941 | 942 | 943 |



При использовании материала ссылка на сайт medlec.org обязательна! (0.007 сек.)