АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Первичные гиперлипопротеинемии, обусловленные мутацией одиночного гена

Прочитайте:
  1. II. Острые нарушения памяти и сознания, обусловленные алкоголем и лекарственными средствами
  2. II. Симптомы, обусловленные внеторакальным распространением опухоли
  3. III. Первичные заболевания почек
  4. А) Первичные культуры клеток
  5. А. Поражения кожи, обусловленные метаболическими нарушениями
  6. Алиментарные заболевания, обусловленные недостаточностью питания
  7. Анатомия и гистология сердца. Круги кровообращения. Физиологические свойства сердечной мышцы. Фазовый анализ одиночного цикла сердечной деятельности
  8. АНАТОМИЯ И ФИЗИОЛОГИЯ КОЖИ. ПЕРВИЧНЫЕ И ВТОРИЧНЫЕ ЭЛЕМЕНТЫ КОЖИ.
  9. Болезни, обусловленные нарушениями поступления микроэлементов
  10. Болезни, обусловленные стафилококковым токсином

 

Семейная недостаточность липопротеинлипазы. Это редкое аутосомное рецес­сивное заболевание считают результатом отсутствия или резкого снижения актив­ности липопротеинлипазы. В результате этого нарушения блокируется метаболизм хиломикронов, что приводит к их чрезвычайному накоплению в плазме.

Клинические проявления. Патология проявляется обычно в мла­денчестве или детстве рецидивами приступов болей в животе. Они обусловливаются панкреатитом, связанным с резким повышением уровня хиломикронов в плазме.

 

Таблица 315-3. Характеристика первичных гиперлипопротеинемий, обусловленных мутацией одного гена

 

Генетическая аномалия Первичный биохимический дефект Липопротеины в плазме Тип липо-протеинемии Типичные клинические проявления Тип липо-протеинемии у больных родственников
ксантомы панкреа­тит ранний атеро­склероз
Семейная недоста­точность липопротеин-липазы Недостаточ­ность липопроте-инлипазы Хиломикро­ны I Эруптивные +    
Семейная недоста­точность апопротеина C-II Недостаточ­ность апопротеина C-II Хиломикро­ны и ЛПОНП 1 или 5     +     1 или 5
Семейная гиперли­попротеинемия, тип 3 Аномальный апопротеин Е в ЛПОНП Хиломикро­ны и ЛППП Ксантелазмы бугорчатые на сги­бах ладонных по­верхностей     + 3, 2а, 2б или 4
Семейная гиперхо­лестеринемия Недостаточ­ность рецепторов ЛПНП ЛПНП 2а (редко 2б) Ксантелазмы сухожильные     + 2а (редко 26)
Семейная гипертри­глицеридемия Неизвестен ЛПОНП (редко хило­микроны) 4 (редко 5) (Эруптивные) (+) + 4 (редко 5)
Гиперлипидемия с липопротеинемией множественного типа (семейная комбиниро­ванная гиперлипиде­мия) То же ЛПНП и ЛПОНП 2а, 26 или 4 (редко 5)         + 2а, 26 или 4 (редко 5)

 

 

Таблица 315-4. Клинические состояния, сопровождающиеся вторичной гиперлипопротеинемией

 

Основное заболевание В плазме повышен уровень Тип липо-протеине-мии Предполагаемый механизм гиперлипопротеинемии Сопутствующие нарушения углеводного обмена
хило­мик­роны ЛППП ЛПОНП ЛПНП
Эндокринные и метаболические
Сахарный диабет +     +++     4 (редко 5) Повышенная секреция ЛПОНП Замедлено разрушение ЛПОНП и хиломикронов из-за снижения активности липо-протеинлипазы Недостаточность инсу­лина или инсулинорезис­тентность
Болезнь фон Гирке (глико­геноз, I тип) +     +++     4 (редко 5) Повышенная секреция ЛПОНП Замедлено разрушение ЛПОНП и хиломикронов из-за снижения активности липо­протеидлипазы Гипогликемия со сни­женной секрецией инсу­лина
Липодистрофии (врожден­ная и приобретенная формы) Синдром Кушинга         ++ + ++ 4 2а или 26 Повышенная секреция ЛПОНП Повышенная секреция ЛПОНП с превращением их в ЛПНП Инсулинорезистент­ность То же
Половой инфантилизм с карликовостью (изолирован­ная недостаточность гормона роста)         ++ ++ То же Недостаточность инсу­лина или инсулинорезис­тентность
Акромегалия         +     Повышенная секреция ЛПОНП Инсулинорезистент­ность
Гипотиреоз         + +++ 2а (редко 3) Замедлено разрушение ЛПОНП и ЛППП    
Нервная анорексия             ++ Сниженная экскреция холе­стерина и желчных кислот с желчью    
Синдром Вернера Острая интермиттирующая порфирия             ++ ++ 2а 2а Неизвестен То же То же  
Вызываемые фармакологическими средствами  
Алкоголь +     +++     4 (редко 5) Повышенная секреция ЛПОНП у лиц, генетически предрасположенных к гипер­триглицеридемии      
Пероральные контрацеп­тивы +     +++     4 (редко 5) То же » »  
Глюкокортикоиды         + ++ 2а или 2б Повышенная секреция ЛПОНП с превращением их в ЛПНП » »  
Почечные  
Уремия         +++     Замедлено разрушение ЛПОНП из-за снижения ак­тивности липопротеинлипазы » »  
Нефротический синдром         ++ +++ 2а или 2б Повышенная секреция ЛПОНП Секреция ЛПНП печенью Замедлено разрушение ЛПОНП и ЛПНП      
Печеночные  
Первичный билиарный цир­роз и внепеченочная обструк­ция желчных путей                 Повыше­ние уров­ней холе­стерина, фосфоли­пидов и ли­попротеина Х Поступление холестерина и фосфолипидов желчи в кровь  
Острый гепатит (нескоро­течный)         +++     Сниженная печеночная сек­реция лецитинхолестерин-ацилтрансферазы (ЛХАТ)  
Гепатома             ++ Отсутствие ингибирования синтеза холестерина в пе­чени пищевым холестерином по принципу обратной связи  
Иммунологические  
Системная красная вол­чанка ++             IgG или IgM, связывающие гепарин и тем самым снижаю­щие активность липопротеин­липазы  
Моноклональные гаммапа­тии (миелома, макроглобули­немия, лимфома) ++ ++ ++     3 или 4 IgG или IgM, образующие иммунные комплексы с остат­ками хиломикронов и/или ЛПОНП и тем самым тормо­зящие их разрушение  
Вызываемые стрессом  
Эмоциональный стресс, острый инфаркт миокарда, обширные ожоги, острый сеп­сис (грамотрицательная фло­ра) ^J         ++     Повышенная секреция и за­медленное разрушение ЛПОНП  
                                   

 



У больных периодически появляются эруптивные ксантомы: небольшие желтые папулы, часто окруженные эритематозным кольцом, преимущественно на коже ягодичной области и других испытывающих давление участках тела. Ксантомы образуются в результате отложения больших количеств хиломикроновых тригли­церидов в гистиоцитах кожи. Триглицериды откладываются также в фагоцитах ретикулоэндотелиальной системы, вызывая гепатомегалию, спленомегалию и ин­фильтрацию костного мозга пенистыми клетками. При резком повышении уровня хиломикронов в крови (т. е. при уровне триглицеридов в плазме выше 20 г/л) она приобретает молочно-желтый цвет, и ее называют липемичной. При обсле­довании офтальмоскопом видны белесая сетчатка и белые сосуды в ней, позво­ляющие диагностировать липемию сетчатки. Несмотря на резкое повышение содер­жания триглицеридов в плазме, развитие атеросклероза не ускоряется.

Патогенез. Больные представляют собой гомозиготы по мутации, пре­пятствующей нормальной экспрессии активности липопротеинлипазы. Первичный генетический дефект затрагивает, по-видимому, саму структуру фермента: количе­ство активатора липопротеинлипазы — апопротеин C-II — не изменено. Родители больного — облигатные гетерозиготы по дефекту липопротеинлипазы, но с клини­ческой точки зрения они здоровы. В результате недостаточности липопротеин­липазы у гомозигот хиломикроны не могут нормально метаболизироваться, поэтому после приема жирной пищи их уровень заметно повышается. Если у здорового человека хиломикроны исчезают из крови через 12 ч после еды, то у больного их высокий уровень сохраняется и через несколько суток на фоне голодания или потребления обезжиренной пищи.

Содержащиеся в крови хиломикроны, проходя через капилляры поджелудочной железы, вызывают ее воспаление. В просвете капилляров на них действуют небольшие количества липазы, просачивающейся из ткани железы. В результате частичного гид­ролиза триглицеридов и фосфолипидов хиломикронов образуются токсичные про­дукты, в том числе жирные кислоты и лизолецитин, разрушающие тканевые мембраны, в связи с чем усиливается высвобождение липазы из ацинарных клеток, что приводит в конце концов к острому приступу панкреатита.

Диагностика. Диагноз семейной недостаточности липопротеинлипазы следует предполагать при обнаружении липемической плазмы у лиц молодого воз­раста, голодавших не менее 12ч. Собранная в присутствии ЭДТА плазма после ночного стояния в холодильнике при 4 °С в этом случае приобретает характерный вид: сверху появляется белый сметанообразный слой (состоящий из хиломикро­нов), под которым находится прозрачная плазма. Диагноз семейной недостаточ­ности липопротеинлипазы подтверждается при электрофорезе, позволяющем обна­ружить липопротеинемию I типа. Диагноз подтверждают отсутствием повышения активности липопротеинлипазы в плазме после введения гепарина. У здорового человека внутривенное введение гепарина сопровождается высвобождением липо­протеинлипазы из мест ее связывания в эндотелии капилляров, поэтому в плазме повышается уровень фермента. С помощью гельэлектрофореза апопротеинов ЛПОНП у больных с недостаточностью липопротеинлипазы обнаруживают нор­мальное количество ее активатора — апопротеина C-II, что позволяет дифференци­ровать их от больных с близким нарушением — семейной недостаточностью апо­протеина C-II (см. далее).

Лечение. Симптоматика становится менее выраженной, если больного пере­водят на обезжиренную диету. Нужно сделать все возможное для поддержания уровня триглицеридов в плазме натощак ниже 10 г/л, чтобы предотвратить разви­тие панкреатита. Эмпирически установлено, что для предупреждения симптомати­ческой гиперлипемии больной взрослый человек должен постоянно потреблять жир в количестве менее 20 г/сут. Поскольку триглицериды со средней длиной цепи не включаются в хиломикроны, именно эти жиры и следует использовать в диете для обеспечения ее нормальной калорийности. Больной обязательно должен получать и жирорастворимые витамины.

Семейная недостаточность апопротеина C-II. Это редкое аутосомное рецес­сивное заболевание обусловлено отсутствием апопротеина C-II, необходимого ко­фактора липопротеинлипазы. Дефицит этого пептида приводит к функциональной недостаточности фермента и тем самым к возникновению синдрома, сходного с се­мейной недостаточностью липопротеинлипазы (см. ранее), хотя и не идентичного ей. Из-за дефицита апопротеина C-II липопротеинлипаза не активируется и в крови накапливаются два ее липопротеиновых субстрата: хиломикроны и ЛПОНП, что приводит к гипертриглицеридемии (липопротеинемия, тип 1 или 5). Это заболе­вание диагностируют у детей или взрослых при рецидивах приступов панкреатита или случайно обнаруживаемой «молочной» плазме. Диагноз подтверждают отсут­ствием апопротеина C-II при гельэлектрофорезе апопротеинов ЛПОНП. Перели­вание больным плазмы здорового человека, содержащей избыток апопротеина C-II, приводит к резкому снижению уровня триглицеридов. У гетерозигот, у кото­рых уровень апопротеина C-II снижен на 50 %, концентрация триглицеридов в плазме может быть несколько увеличена, но панкреатит не развивается. Лечение заключается в соблюдении в течение всей жизни больного диеты с ограниченным содержанием жира. При тяжелой форме панкреатита показано переливание одной — двух порций нормальной плазмы. Гомозигот по недостаточности апопротеина C-II обычно выявляют в более позднем возрасте, в их плазме содержатся большие количества ЛПОНП, а кожные эруптивные ксантомы у них появляются реже, чем у больных с семейной недостаточностью липопротеинлипазы. Причины этих клини­ческих различий не установлены.

Семейная гиперлипопротеинемия, тип 3. При этом врожденном заболевании в плазме повышены уровни как холестерина, так и триглицеридов. Это обуслов­лено накоплением в плазме остатков, образующихся в результате частичного раз­рушения ЛПОНП. Семейная гиперлипопротеинемия типа 3, называемая также семейной дисбеталипопротеинемией, передается как дефект одиночного гена, но для ее проявления требуются, по-видимому, участие факторов внешней среды и/или других генетических факторов (обсуждаемых далее).

Клинические проявления. Для больных лиц характерно отсутствие гиперлипидемии или каких-либо клинических симптомов до возраста 20 лет. Свое­образие клинической картине придают два вида кожных ксантом: полосатого ладонного ксантоматоза, проявляющегося оранжевой или желтой окраской сгибов на ладонных поверхностях и пальцах, и бугорчатые, или тубероэруптивные, ксан­томы, которые представляют собой выпуклые кожные образования размером от горошины до лимона. Бугорчатые ксантомы локализуются обычно над локтевыми и коленными суставами. Встречаются также ксантелазмы век, но они неспецифичны для этого заболевания (см. далее «Семейная гиперхолестеринемия»).

Для семейной гиперлипопротеинемии типа 3 характерно быстрое развитие вы­раженного атеросклероза коронарных и внутренних сонных артерий, брюшного отдела аорты и ее ветвей. Результатом служат ранние инфаркты миокарда, ин­сульты, перемежающаяся хромота и гангрена ног. У больных с клиническими проявлениями заболевания последние часто усиливаются при гипотиреозе, ожи­рении или сахарном диабете.

Патогенез. Гиперлипидемия обусловливается накоплением крупных липо­протеиновых частиц, содержащих как триглицериды, так и эфиры холестерина. Эти частицы представляют собой остатки хиломикронов, образующиеся при их катаболизме, и ЛППП, образующиеся при разрушении ЛПОНП под действием липопротеинлипазы. У здорового человека частицы остатков хиломикронов быстро поглощаются печенью и поэтому очень редко обнаруживаются в плазме. Часть ЛППП также захватывается печенью, а остальное их количество превращается в ЛПНП. У больных с гиперлипопротеинемией типа 3 поглощение ЛППП и остат­ков хиломикронов печенью заблокировано, эти липопротеины в большом количестве накапливаются в плазме и тканях, вызывая ксантоматоз и атеросклероз.

Мутация, определяющая заболевание, поражает ген, кодирующий структуру апопротеина Е — белка, который в норме содержится в ЛППП и остатках хило­микронов. Он с очень большим сродством связывает как рецептор остатков хило­микронов, так и рецептор ЛППП. Таким образом, апопротеин Е опосредует быстрое поглощение печенью обеих этих частиц. Ген апопротеина Е в популяции поли­морфен. Имеется три общих аллеля (Е2, Е3 и Е4), частота которых в популяции составляет примерно 0,12; 0,75 и 0,13. Каждый аллель определяет синтез особой формы апопротеина Е, которую можно обнаружить с помощью изоэлектрического фокусирования. Три аллеля создают шесть генотипов: E2/E2, Е33, Е44, Е23, Е24 и Е34. Гиперлипопротеинемия типа 3 встречается только у лиц, гомози­готных по аллелю Е2 (генотип Е22). У белка, кодируемого аллелем Е2, нарушена способность связываться с печеночными рецепторами, опосредующими захват остатков хиломикронов и ЛППП. В результате эти частицы накапливаются в плазме.

Частота генотипа Е2/Е2 среди населения составляет примерно 1:100. Однако гиперлипопротеинемия типа 3 встречается с частотой только 1:10 000. Таким обра­зом, лишь у 1 % лиц с генотипом E2/E2 выявляют симптомы заболевания. По-видимому, большинство гомозигот по аллелю Е2 обладает определенной способно­стью компенсировать дефект апопротеина Е, так как другие апопротеины, например В 48 и В 100, также опосредуют связывание с печеночными рецепторами, хотя и менее эффективно, чем апопротеин Е. Семейная гиперлипопротеинемия типа 3 встречается лишь у тех лиц, которые не только гомозиготны по аллелю Е2, но и не способны компенсировать нарушенную функцию Е-белка. Неспособность к ком­пенсации может определяться независимым наследованием другого дефекта мета­болизма липопротеинов, такого как семейная гиперхолестеринемия или гиперлипо­протеинемия множественного типа (см. далее). Если человек гетерозиготен по одному из этих доминантных заболеваний и в то же время гомозиготен по аллелю Е2, то у него проявится синдром гиперлипопротеинемии типа 3. Экспрессию гипер­липопротеинемии у человека с генотипом Е2/E2 вызовет также гипотиреоз, сахар­ный диабет или ожирение. Следует подчеркнуть, что у гетерозигот по аллелю Е2 никогда не развивается клинический синдром семейной гиперлипопротеинемии типа 3.

Диагностика. Диагноз предполагают при обнаружении ладонных или бугорчатых ксантом у больных с повышенными уровнями в плазме как холестерина, так и триглицеридов. Ксантомы появляются примерно у 80 % больных с симптома­ми заболевания. О нем следует думать и в случае умеренного повышения в плазме уровней холестерина и триглицеридов, причем тогда, когда их абсолютные коли­чества почти одинаковы (например, уровни и холестерина и триглицеридов состав­ляют примерно 3000 мг/л). Это, однако, не всегда так, особенно при обострении болезни, когда содержание триглицеридов в плазме может увеличиваться в большей степени, чем холестерина.

Диагноз подтверждается результатами электрофореза липопротеинов (липопротеинемия типа 3), когда появляется так называемая широкая бета-полоса. Она обусловливается присутствием остатков хиломикронов и ЛППП. Окончательно диагноз устанавливают в специализированных лабораториях с помощью двух мето­дов. Во-первых, можно провести ультрацентрифугирование плазмы с исследованием химического состава фракции ЛПОНП. У больных в ней содержатся ЛППП и остатки хиломикронов при относительно высоком отношении холестерина к три­глицеридам. Во-вторых, в правильности диагноза можно убедиться, обнаружив гомозиготность по аллелю Е2 при изоэлектрической фокусировке белков, экстраги­рованных из частиц остатков.

Лечение. Необходимо тщательно обследовать больного на предмет выяв­ления скрытого гипотиреоза, включая определение уровня тиреотропного гормона (ТТГ) в плазме. При обнаружении гипотиреоза назначают левотироксин. Это лечение сопровождается резким снижением уровня липидов у больного с гипо­тиреозом. Кроме того, следует всячески пытаться уменьшить ожирение и компен­сировать сахарный диабет диетой и инсулином. При безуспешности этих меро­приятий больному с гиперлипопротеинемией типа 3 назначают клофибрат, который вызывает резкое и стойкое снижение уровней липидов в плазме.

Семейная гиперхолестеринемия. Это распространенное аутосомное доминант­ное заболевание регистрируется примерно у 1 из каждых 500 человек. Оно обуслов­ливается мутацией гена рецептора ЛПНП. У гетерозигот обнаруживают дву- и трехкратное повышение уровня общего холестерина в плазме, что считают резуль­татом увеличения количества ЛПНП. У больных с двумя мутантными генами ре­цептора ЛПНП (семейная гомозиготная гиперхолестеринемия) содержание холе­стерина ЛПНП в плазме увеличивается в б—8 раз.

Клинические проявления. Гетерозиготы с семейной гиперхолесте­ринемией могут быть выявлены уже при рождении, так как в их пуповинной крови содержание ЛПНП и, следовательно, общего холестерина увеличено в 2—3 раза. Повышенный уровень ЛПНП в плазме сохраняется на протяжении всей жизни больного, но симптомы появляются обычно лишь в возрасте после 20—30 лет. Наиболее важной особенностью служит преждевременное и ускоренное развитие коронарного атеросклероза. Инфаркт миокарда наступает в возрасте 20—30 лет, и пик его частоты регистрируется в возрасте после 30—40 лет. Среди больных в возрасте 60 лет примерно 85 % оказываются перенесшими инфаркт миокарда. У женщин его частота также увеличивается, но средний возраст начала его появ­ления у них на 10 лет больше, чем у мужчин. Гетерозиготы по этому дефекту составляют примерно 5 % от всех больных с инфарктом миокарда.

Второе заметное клиническое проявление гетерозиготности по этому дефекту заключается в сухожильных ксантомах. Они представляют собой узловатые вздутия обычно по ходу ахиллова и других сухожилий около коленного и локтевого суста­вов и по тыльной стороне кисти. Ксантомы образуются в результате отложений эфиров холестерина из ЛПНП в тканевых макрофагах. Макрофаги переполняются липидными каплями и превращаются в пенистые клетки. Холестерин откладывается также в мягких тканях век, образуя ксантелазмы, и в роговице, образуя роговичную дугу. Если сухожильные ксантомы имеют диагностическое значение при семейной гиперхолестеринемии, то ксантелазмы и роговичные дуги встречаются и у многих здоровых взрослых лиц. Частота сухожильных ксантом при семейной гиперхолесте­ринемии с возрастом увеличивается, и они встречаются примерно у 75 % гетеро­зигот по этому дефекту. Отсутствие сухожильных ксантом, естественно, не исклю­чает семейной гиперхолестеринемии.

Примерно один человек из миллиона среди всей популяции наследует обе копии гена семейной гиперхолестеринемии и является гомозиготой по этому де­фекту. Уровень ЛПНП в плазме при этом значительно повышен с самого рожде­ния. Уже у новорожденных часто, а к возрасту 6 лет всегда определяется своеоб­разный тип ладонных кожных ксантом. Они представляют собой возвышающиеся желтые плоские образования в травмируемых участках кожи, например в области коленных, локтевых суставов и ягодиц. Почти всегда они развиваются в межпаль­цевых промежутках кисти, особенно между I и II пальцами. Характерны также сухожильные ксантомы, роговичные дуги и ксантелазмы. Атеросклероз коронарных артерий часто клинически проявляется еще в возрасте до 10 лет, а инфаркт мио­карда даже в возрасте 18 мес. Кроме того, отложения холестерина в аортальном клапане могут вызывать симптомы стеноза аорты. Обычно гомозиготы умирают от инфаркта миокарда в возрасте до 20 лет.

При семейной гиперхолестеринемии частота ожирения и сахарного диабета не увеличивается, у больных масса тела, как правило, даже меньше нормы.

Патогенез. Первичный дефект локализуется в гене рецептора ЛПНП. Эксперименты на культивируемых клетках позволили выявить в этом локусе не менее 12 мутантных аллелей, которые можно объединить в три класса. При наибо­лее частом из них, называемом рецептороотрицательным, продукт гена лишен функциональной активности. При втором по частоте—рецептородефектном— рецептор обладает всего 1—10 % нормальной связывающей способности по отно­шению к ЛПНП. При третьем, характеризующемся нарушенной интернализацией, образуется рецептор, связывающий ЛПНП, но не осуществляющий перенос свя­занного липопротеина внутрь клетки. Этот редкий аллель и обусловливает так называемый дефект интернализации. Гомозиготы обладают двумя мутантными аллелями в локусе рецептора ЛПНП, и поэтому их клетки полностью или почти полностью не способны связывать или поглощать ЛПНП. У гетерозигот локус рецептора ЛПНП содержит один нормальный и один мутантный аллели, поэтому их клетки могут связывать и поглощать ЛПНП с интенсивностью примерно, вдвое меньшей, чем в норме.

Из-за сниженной активности рецепторов ЛПНП катаболизм этих липопротеи­нов блокируется, и их количество в плазме увеличивается пропорционально сни­жению функции рецепторов. У гомозигот не только блокируется катаболизм, но и повышается продукция ЛПНП, что считают результатом отсутствия рецепторов ЛПНП на клетках печени. Печень теряет способность удалять ЛППП из плазмы с нормальной скоростью, а в результате большее их количество превращается в ЛПНП. Эта гиперпродукция ЛПНП наряду с неэффективностью их катаболизма и обусловливает высокие уровни липопротеинов этого класса у больных. Повы­шение уровня ЛПНП приводит к большему их захвату клетками-«чистильщиками», которые, накапливаясь в разных участках, образуют ксантомы.

Ускорение атеросклеротического процесса в коронарных артериях при семей­ной гиперхолестеринемии также обусловлено высоким уровнем ЛПНП, которые чрезмерно инфильтрируют сосудистые стенки при повреждении эндотелия. Большие количества ЛПНП, проникшие в интерстиций артериальной стенки, оказываются недоступными для клеток-«чистильщиков», и, в конце концов, развивается атеро­склероз. Высокие уровни ЛПНП могут ускорять также агрегацию тромбоцитов в участках повреждения эндотелия, способствуя тем самым увеличению размеров атеросклеротической бляшки (см. гл. 195).

Диагностика. Гетерозиготную семейную гиперхолестеринемию предпо­лагают при обнаружении изолированного повышения уровня холестерина в плазме на фоне неизмененной концентрации триглицеридов. Изолированное повышение уровня холестерина обычно обусловливается увеличением концентрации только ЛПНП (тип 2а). Однако у большинства лиц с гиперлипопротеинемией типа 2а семейная гиперхолестеринемия отсутствует. У них определяется особая форма полигенной гиперхолестеринемии, занимающей верхнее плато на колоколообразной кривой распределения величин холестеринемии в общей популяции (см. далее «Полигенная гиперхолестеринемия»). Гиперлипопротеинемия типа 2а сопровождает также гиперлипидемию множественного типа (см. далее). Кроме того, она может быть симптомом разнообразных метаболических нарушений, включая гипотиреоз и нефротический синдром (см. табл. 315-4).

Гетерозигот по семейной гиперхолестеринемии можно отличить от лиц с поли­генной гиперхолестеринемией и липидемией множественного типа по нескольким признакам. Во-первых, при семейной гиперхолестеринемии уровень холестерина в плазме обычно выше. Его концентрация 3500—4000 мг/л с большей вероят­ностью указывает на гетерозиготную семейную гиперхолестеринемию, чем на другие аномалии. Однако у многих больных с гетерозиготной семейной гиперхолестери­немией уровень холестерина составляет всего 2850—3500 мг/л, что не позволяет исключить другую патологию. Во-вторых, сухожильные ксантомы позволяют фак­тически отбросить сомнения в диагнозе семейной гиперхолестеринемии, так как у больных с другими формами гиперлипидемий они обычно отсутствуют. В-третьих, в случае сомнений в диагнозе необходимо обследовать других членов семьи. При семейной гиперхолестеринемии у половины родственников первой степени родства обнаруживают повышенный уровень холестерина в плазме. Гиперхолестеринемия у родственников особенно информативна, если ее обнаруживают у детей, поскольку повышение уровня холестерина в детском возрасте патогномонично для семейной гиперхолестеринемии.

Примерно у 10 % гетерозигот по семейной гиперхолестеринемии в плазме одновременно повышается уровень триглицеридов (тип 26). В этих случаях бо­лезнь трудно отдифференцировать от гиперлипидемии множественного типа. Суще­ственную помощь в дифференциальной диагностике оказывают сухожильные ксан­томы или выявление гиперхолестеринемии у детей из семьи больного.

Диагностика гомозиготной семейной гиперхолестеринемии, как правило, не вызывает трудностей, если врач хорошо знаком с клинической картиной болез­ни. Большинство больных еще в детстве попадают к дерматологу из-за кожных ксантом. Иногда к врачу обращаются лишь после появления признаков стено­кардии или начала обмороков, обусловленных ксантоматозным стенозом аорты. Уровень холестерина выше 6000 мг/л при нормальном содержании триглицеридов и отсутствии желтухи у детей — очень существенный диагностический признак. У обоих родителей должны были бы быть повышены уровни холестерина и определяться другие признаки гетерозиготной семейной гиперхолестери­немии.

В специализированных лабораториях диагноз как гетерозиготной, так и гомо­зиготной семейной гиперхолестеринемии может быть установлен путем прямого определения числа рецепторов ЛПНП на культивируемых фибробластах кожи или свежевыделенных лимфоцитах крови. Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия диагностируется in utero по отсутствию рецепторов ЛПНП на культивируемых клетках амниотической жидкости. Мутантные гены рецептора ЛПНП можно иден­тифицировать непосредственно в геномной ДНК больного, используя рестрикты и так называемые southern-блоты (см. гл. 58).

Лечение. Поскольку атеросклероз при этом заболевании обусловливается продолжительным повышением уровня ЛПНП в плазме, необходимо предпринимать любые попытки к его нормализации. Больных следует перевести на диету с низким содержанием холестерина и насыщенных жиров и высоким уровнем полиненасы­щенных жиров. Это означает обычно исключение из нее молока, сливочного масла, сыра, шоколада, крабов и жирного мяса и добавление полиненасыщенных расти­тельных масел, таких как кукурузное и подсолнечное. В этом случае уровень холестерина в плазме у гетерозигот снижается на 10—15 %.

Если с помощью диеты не удается нормализовать содержание холестерина, следует добавлять смолы, связывающие желчные кислоты, такие как холестирамин. Они захватывают желчные кислоты, экскретируемые печенью в кишечник, и пре­пятствуют их обратному всасыванию. Печень реагирует на уменьшение количества желчных кислот превращением в них дополнительных количеств холестерина. Это сопровождается повышением синтеза рецепторов ЛПНП в печени, что в свою оче­редь вызывает снижение уровня ЛПНП в плазме. К сожалению, бальные реаги­руют на уменьшение желчных кислот повышением синтеза и холестерина в печени, что в конечном счете ограничивает долговременную эффективность лечения с по­мощью секвестрантов желчных кислот. При сочетании диеты со смолами, связы­вающими желчные кислоты, уровень холестерина в плазме гетерозигот обычно снижается на 15—20 %. Вводя дополнительно никотиновую кислоту, можно умень­шить компенсаторное усиление печеночного синтеза холестерина и тем самым еще больше снизить его концентрацию в плазме. К основным побочным эффектам смол, связывающих желчные кислоты, относятся вздутие кишечника, спазмы и запоры. Главные побочные эффекты никотиновой кислоты связаны с ее гепатоток­сичностью. У большинства больных она вызывает также приливы крови к голове и головную боль. Для лечения при семейной гиперхолестеринемии применяют и пробукол. Механизм его действия неизвестен.

Большие надежды в лечении больных с гиперхолестеринемией связывают с новым классом экспериментальных лекарственных средств. Они ингибируют З-гидрокси-3-метилглютарилкофермент А-редуктазу — один из ферментов на пути биосинтеза холестерина. При снижении синтеза холестерина уменьшается про­дукция ЛПНП и увеличивается их клиренс печенью вследствие повышения про­дукции рецепторов ЛПНП. Сочетание этих эффектов приводит к снижению уровня холестерина в плазме на 30—50 %. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы еще более эффективны, если вводятся вместе со смолами, связывающими желчные кислоты (холестирамин). Один из ингибиторов (мевинолин) проходит клинические испы­тания.

Умеренное или значительное снижение уровня холестерина в плазме у гете­розигот часто происходит после наложения кишечного анастомоза в обход под­вздошной кишки. Эта операция вызывает тот же эффект, что и смолы, т. е. она провоцирует ускорение выведения желчных кислот с калом. Она может быть пока­зана больным, которые не переносят лекарственного лечения.

Гомозиготы обычно труднее поддаются лечению, по-видимому, потому, что у них не может увеличиться продукция рецепторов ЛПНП. Сочетанное лечение (диета, связывающие желчные кислоты смолы и никотиновая кислота) в целом малоэффективно. У нескольких детей удалось добиться успеха путем наложения портокавального анастомоза. Однако этот способ лечения все еще апробируется. У всех гомозигот уровень холестерина снижается при плазмообменной терапии, проводимой с месячными интервалами. (Форменные элементы крови при этом отделяются центрифугированием.) После каждой процедуры плазмообмена содер­жание холестерина в плазме уменьшается примерно до 3000 мг/л, а затем в течение 4 нед постепенно возвращается к исходному уровню. При доступности необхо­димого оборудования плазмообмен служит методом выбора в лечении гомозигот. У одного ребенка была пересажена печень, что обеспечило появление рецепторов ЛПНП и снизило уровень ЛПНП на 80 %.

Семейная гипертриглицеридемия. Это часто встречающаяся аутосомно-доми­нантная аномалия сопровождается повышением уровня ЛПОНП в плазме, что при­водит к гипертриглицеридемии.

Клинические проявления. Гипертриглицеридемия появляется обычно не ранее чем в пубертатном или постпубертатном периоде. Затем уровень триглицеридов в плазме натощак повышается до 2000—5000 мг/л (липопротеинемия, тип 4). Обычно выявляют триаду: ожирение, гипергликемию и гиперинсули­немию. Часто присоединяются гипертензия и гиперурикемия.

Частота атеросклероза увеличивается. По результатам одного из исследований, больные с семейной гипертриглицеридемией составляют 6 % всех лиц с инфарктом миокарда. Однако не доказано, что гипертриглицеридемия сама по себе способст­вует атеросклерозу. Как уже отмечалось, часто это заболевание сопровождается диабетом, ожирением и гипертензией. Каждая из этих патологий могла бы сама по себе способствовать развитию атеросклероза. Для семейной гипертриглицери­демии ксантомы нехарактерны.

Слабая или умеренная гипертриглицеридемия может резко усиливаться при действии разнообразных провоцирующих факторов. К ним относятся некомпен­сируемый сахарный диабет, злоупотребление алкоголем, прием противозачаточных пилюль, содержащих эстрогены, и гипотиреоз. В каждом случае уровень тригли­церидов в плазме может превышать 10 г/л. В периоды обострений у больных разви­вается смешанная гиперлипидемия, т.е. увеличивается концентрация как ЛПОНП, так и хиломикронов (липопротеинемия, тип 5). Высокий уровень хиломикронов предрасполагает к образованию эруптивных ксантом и развитию панкреатита. После устранения эффекта привходящих факторов хиломикроноподобные частицы из плазмы исчезают и концентрация триглицеридов возвра­щается к исходному уровню.

У отдельных больных из некоторых семей тяжелая форма смешанной гипер­липидемии развивается даже при отсутствии известных осложняющих факторов. В этих случаях говорят о так называемой семейной гиперлипидемии типа 5. У дру­гих членов той же семьи может быть лишь легкая форма заболевания с умеренной гипертриглицеридемией без гиперхиломикронемии (тип 4).

Патогенез. Семейная гипертриглицеридемия наследуется как аутосомный доминантный признак, что означает мутацию одиночного гена. Однако природа мутантного гена и механизм, посредством которого он обусловливает гипертригли­церидемию, не выяснены. Вероятно, это заболевание генетически гетерогенно, т. е. фенотип гипертриглицеридемии в разных семьях может обусловливаться разными мутациями.

У некоторых больных основной дефект заключается, по-видимому, в наруше­нии катаболизма триглицеридов ЛПОНП. При ускорении продукции ЛПОНП вслед­ствие ожирения или диабета не происходит пропорционального увеличения их катаболизма и развивается гипертриглицеридемия. Причина нарушения катаболиз­ма неясна. После введения гепарина активность липопротеинлипазы в плазме, как и в норме, увеличивается, а нарушений структуры липопротеинов обнаружить не удается.

Увеличение частоты диабета и ожирения при этом синдроме считается слу­чайным и связанным с тем, что оба состояния обычно сопровождаются увели­чением продукции ЛПОНП и, следовательно, усиливают гипертриглицеридемию. При семейных обследованиях выявляют родственников больного, страдающих диабетом без гипертриглицеридемии и триглицеридемией без диабета, что указы­вает на независимое наследование этих заболеваний. При одновременном насле­довании генов диабета и гиперхолестеринемии последняя становится более выра­женной, и больные с большей вероятностью обратят на себя внимание медиков. Точно так же у больных с семейной триглицеридемией и нормальной массой тела уровень триглицеридов в плазме повышен в меньшей степени, чем при сочетании этого заболевания с ожирением, поэтому они реже обращают на себя внимание врача. При ожирении гипертриглицеридемия усиливается и вероятность ее обнару­жения повышается.

Диагностика. О возможности семейной гипертриглицеридемии следует думать при умеренном повышении уровня триглицеридов в плазме на фоне нор­мального содержания холестерина. У большинства больных плазма на вид прозрач­на или слегка мутновата. После стояния в холодильнике в течение ночи хило­микроны обычно не образуют верхнего слоя. При электрофорезе плазмы обнару­живается увеличение пре-b-фракции (липопротеинемия, тип 4). Как уже упомина­лось, у некоторых больных может быть резко выражена гипертриглицеридемия на фоне увеличенного количества хиломикронов и ЛПОНП. В этих случаях при хра­нении плазмы в холодильнике в течение ночи в ней образуется верхний сметанообразный слой (хиломикроны) над мутным (ЛПОНП) содержимым пробирки (липопротеинемия, тип 5).

В каждом отдельном случае повышения уровня ЛПОНП независимо от сопут­ствующего повышения уровня хиломикронов довольно трудно решить, страдает ли больной семейной гипертриглицеридемией или гипертриглицеридемия у него обус­ловлена каким-то другим генетическим или приобретенным дефектом, например гиперлипидемией смешанного типа или спорадической гипертриглицеридемией.

В типичных случаях семейной гипертриглицеридемии у половины родственников первой степени родства выявляют гипертриглицеридемию, но не е изолированной гиперхолестеринемией. Определение уровня липидов в плазме у детей в этом случае бесполезно, так как заболевание, как правило, не проявляется до пубертатного возраста.

Лечение. Следует попытаться уменьшить эффект всех осложняющих состояний. При ожирении ограничивают калорийность потребляемой пищи. Необ­ходимо также уменьшить содержание в ней насыщенных жиров. Алкоголь и пероральные контрацептивы должны быть исключены. При сахарном диабете тре­буется соответствующее интенсивное лечение. Необходимо определить функцию щитовидной железы и при обнаружении гипотиреоза провести соответствующее лечение. При неэффективности всех этих методов можно назначить никотиновую кислоту или гемфиброзил, которые помогают некоторым больным. Механизм дей­ствия этих препаратов недостаточно ясен. У больных с резко выраженной гипер­триглицеридемией часто очень эффективной оказывается диета, в которую вклю­чен рыбий жир.

Гиперлипидемия множественного типа. Эта частая патология, называемая также семейной комбинированной гиперлипидемией, наследуется как аутосомный доминантный признак. У больных из одной семьи обнаруживают, как правило, один из трех разных типов липопротеинемий: гиперхолестеринемию (тип 2а), гипертриглицеридемию (тип 4) или и то и другое одновременно (тип 2б).

Клинические проявления. В детстве гиперлипидемия отсутствует. Повышение уровня холестерина и/или триглицеридов в плазме обнаруживается в пубертатном возрасте и сохраняется на протяжении всей жизни больного. Обычно степень повышения уровня липидов невелика и непостоянна, так что у больных при одном обследовании может быть выявлено лишь некоторое увеличение количества холестерина, а при другом — на этом фоне лишь повышение уровня триглицеридов. Ксантомы не образуются. Однако развивается преждевременный атеросклероз, а частота инфаркта миокарда в среднем возрасте увеличивается независимо от пола больного.

В семейном анамнезе часто есть указания на раннее заболевание коронарных артерий. Гиперлипидемию смешанного типа обнаруживают примерно у 10 % всех больных с инфарктом миокарда. Частота ожирения, гиперурикемии и нарушения толерантности к глюкозе повышена, особенно у больных с гипертриглицеридемией. Однако эта связь не столь выражена, как при семейной гипертриглицеридемии.

Патогенез. Заболевание наследуется как аутосомный доминантный при­знак, что означает мутацию одиночного гена. При семейных обследованиях обна­руживают гиперлипидемию примерно у половины родственников больного первой степени родства. Однако уровень липидов в крови у разных больных из одной и той же семьи варьирует так же, как и у одного и того же больного в разное время. Примерно у 1/3 родственников, страдающих гиперлипидемией, выявляют гиперхоле­стеринемию (липопротеинемия, тип 2а), у 1/3—гипертриглицеридемию (тип 4) и у 1/3—гиперхолестеринемию и гипертриглицеридемию одновременно (тип 2б). У большинства больных родственников уровень липидов в плазме чуть выше 95-й перцентили от уровня в общей популяции и периодически оказывается в пределах нормы.

Несмотря на то что степень генетической гетерогенности (если она есть) и природа первичного биохимического нарушения остаются неизвестными, у больных повышена скорость секреции ЛПОНП печенью. В зависимости от взаимодействия факторов, регулирующих эффективность превращения ЛПОНП в ЛПНП и катабо­лизма ЛПНП, гиперпродукция ЛПОНП может проявляться повышением уровня либо самих ЛПОНП (гипертриглицеридемия), либо ЛПНП (гиперхолестеринемия), либо тех и других. Диабет, алкоголизм и гипотиреоз усиливают выраженность гиперлипидемии.

Диагностика. Не существует ни клинических, ни лабораторных методов, которые позволили бы с уверенностью диагностировать гиперлипидемию множе­ственного типа у больного с гиперлипидемией. Любая из липопротеинемий (типы 2а, 26 и 4) может сопровождать другие состояния (см. табл. 315-3 и 315-4). Однако гиперлипидемию множественного типа следует подозревать у каждого больного с легкой степенью гиперлипопротеинемии, тип которой меняется во времени. Диаг­ноз подтверждается при обнаружении разных липопротеинемий у родственников больного. Сухожильные ксантомы у больного или его родственников или гипер­холестеринемия у его родственников в возрасте до 10 лет позволяют исключить этот диагноз.

Лечение. Лечение должно быть направлено на снижение уровня преиму­щественно повышенного в момент обследования типа липидов. Показаны обычные мероприятия, такие как уменьшение массы тела, ограничение насыщенного жира и холестерина в диете и исключение алкоголя и пероральных контрацептивов. Повышенный уровень триглицеридов может снижаться под действием никотиновой кислоты или гемфиброзила. При изолированном повышении уровня холестерина следует назначить смолы, связывающие желчные кислоты. Однако у некоторых больных снижение уровня холестерина вследствие этих мероприятий сопровожда­ется повышением уровня триглицеридов.

 

 


Дата добавления: 2015-02-02 | Просмотры: 618 | Нарушение авторских прав



1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 | 25 | 26 | 27 | 28 | 29 | 30 | 31 | 32 | 33 | 34 | 35 | 36 | 37 | 38 | 39 | 40 | 41 | 42 | 43 | 44 | 45 | 46 | 47 | 48 | 49 | 50 | 51 | 52 | 53 | 54 | 55 | 56 | 57 | 58 | 59 | 60 | 61 | 62 | 63 | 64 | 65 | 66 | 67 | 68 | 69 | 70 | 71 | 72 | 73 | 74 | 75 | 76 | 77 | 78 | 79 | 80 | 81 | 82 | 83 | 84 | 85 | 86 | 87 | 88 | 89 | 90 | 91 | 92 | 93 | 94 | 95 | 96 | 97 | 98 | 99 | 100 | 101 | 102 | 103 | 104 | 105 | 106 | 107 | 108 | 109 | 110 | 111 | 112 | 113 | 114 | 115 | 116 | 117 | 118 | 119 | 120 | 121 | 122 | 123 | 124 | 125 | 126 | 127 | 128 | 129 | 130 | 131 | 132 | 133 | 134 | 135 | 136 | 137 | 138 | 139 | 140 | 141 | 142 | 143 | 144 | 145 | 146 | 147 | 148 | 149 | 150 | 151 | 152 | 153 | 154 | 155 | 156 | 157 | 158 | 159 | 160 | 161 | 162 | 163 | 164 | 165 | 166 | 167 | 168 | 169 | 170 | 171 | 172 | 173 | 174 | 175 | 176 | 177 | 178 | 179 | 180 | 181 | 182 | 183 | 184 | 185 | 186 | 187 | 188 | 189 | 190 | 191 | 192 | 193 | 194 | 195 | 196 | 197 | 198 | 199 | 200 | 201 | 202 | 203 | 204 | 205 | 206 | 207 | 208 | 209 | 210 | 211 | 212 | 213 | 214 | 215 | 216 | 217 | 218 | 219 | 220 | 221 | 222 | 223 | 224 | 225 | 226 | 227 | 228 | 229 | 230 | 231 | 232 | 233 | 234 | 235 | 236 | 237 | 238 | 239 | 240 | 241 | 242 | 243 | 244 | 245 | 246 | 247 | 248 | 249 | 250 | 251 | 252 | 253 | 254 | 255 | 256 | 257 | 258 | 259 | 260 | 261 | 262 | 263 | 264 | 265 | 266 | 267 | 268 | 269 | 270 | 271 | 272 | 273 | 274 | 275 | 276 | 277 | 278 | 279 | 280 | 281 | 282 | 283 | 284 | 285 | 286 | 287 | 288 | 289 | 290 | 291 | 292 | 293 | 294 | 295 | 296 | 297 | 298 | 299 | 300 | 301 | 302 | 303 | 304 | 305 | 306 | 307 | 308 | 309 | 310 | 311 | 312 | 313 | 314 | 315 | 316 | 317 | 318 | 319 | 320 | 321 | 322 | 323 | 324 | 325 | 326 | 327 | 328 | 329 | 330 | 331 | 332 | 333 | 334 | 335 | 336 | 337 | 338 | 339 | 340 | 341 | 342 | 343 | 344 | 345 | 346 | 347 | 348 | 349 | 350 | 351 | 352 | 353 | 354 | 355 | 356 | 357 | 358 | 359 | 360 | 361 | 362 | 363 | 364 | 365 | 366 | 367 | 368 | 369 | 370 | 371 | 372 | 373 | 374 | 375 | 376 | 377 | 378 | 379 | 380 | 381 | 382 | 383 | 384 | 385 | 386 | 387 | 388 | 389 | 390 | 391 | 392 | 393 | 394 | 395 | 396 | 397 | 398 | 399 | 400 | 401 | 402 | 403 | 404 | 405 | 406 | 407 | 408 | 409 | 410 | 411 | 412 | 413 | 414 | 415 | 416 | 417 | 418 | 419 | 420 | 421 | 422 | 423 | 424 | 425 | 426 | 427 | 428 | 429 | 430 | 431 | 432 | 433 | 434 | 435 | 436 | 437 | 438 | 439 | 440 | 441 | 442 | 443 | 444 | 445 | 446 | 447 | 448 | 449 | 450 | 451 | 452 | 453 | 454 | 455 | 456 | 457 | 458 | 459 | 460 | 461 | 462 | 463 | 464 | 465 | 466 | 467 | 468 | 469 | 470 | 471 | 472 | 473 | 474 | 475 | 476 | 477 | 478 | 479 | 480 | 481 | 482 | 483 | 484 | 485 | 486 | 487 | 488 | 489 | 490 | 491 | 492 | 493 | 494 | 495 | 496 | 497 | 498 | 499 | 500 | 501 | 502 | 503 | 504 | 505 | 506 | 507 | 508 | 509 | 510 | 511 | 512 | 513 | 514 | 515 | 516 | 517 | 518 | 519 | 520 | 521 | 522 | 523 | 524 | 525 | 526 | 527 | 528 | 529 | 530 | 531 | 532 | 533 | 534 | 535 | 536 | 537 | 538 | 539 | 540 | 541 | 542 | 543 | 544 | 545 | 546 | 547 | 548 | 549 | 550 | 551 | 552 | 553 | 554 | 555 | 556 | 557 | 558 | 559 | 560 | 561 | 562 | 563 | 564 | 565 | 566 | 567 | 568 | 569 | 570 | 571 | 572 | 573 | 574 | 575 | 576 | 577 | 578 | 579 | 580 | 581 | 582 | 583 | 584 | 585 | 586 | 587 | 588 | 589 | 590 | 591 | 592 | 593 | 594 | 595 | 596 | 597 | 598 | 599 | 600 | 601 | 602 | 603 | 604 | 605 | 606 | 607 | 608 | 609 | 610 | 611 | 612 | 613 | 614 | 615 | 616 | 617 | 618 | 619 | 620 | 621 | 622 | 623 | 624 | 625 | 626 | 627 | 628 | 629 | 630 | 631 | 632 | 633 | 634 | 635 | 636 | 637 | 638 | 639 | 640 | 641 | 642 | 643 | 644 | 645 | 646 | 647 | 648 | 649 | 650 | 651 | 652 | 653 | 654 | 655 | 656 | 657 | 658 | 659 | 660 | 661 | 662 | 663 | 664 | 665 | 666 | 667 | 668 | 669 | 670 | 671 | 672 | 673 | 674 | 675 | 676 | 677 | 678 | 679 | 680 | 681 | 682 | 683 | 684 | 685 | 686 | 687 | 688 | 689 | 690 | 691 | 692 | 693 | 694 | 695 | 696 | 697 | 698 | 699 | 700 | 701 | 702 | 703 | 704 | 705 | 706 | 707 | 708 | 709 | 710 | 711 | 712 | 713 | 714 | 715 | 716 | 717 | 718 | 719 | 720 | 721 | 722 | 723 | 724 | 725 | 726 | 727 | 728 | 729 | 730 | 731 | 732 | 733 | 734 | 735 | 736 | 737 | 738 | 739 | 740 | 741 | 742 | 743 | 744 | 745 | 746 | 747 | 748 | 749 | 750 | 751 | 752 | 753 | 754 | 755 | 756 | 757 | 758 | 759 | 760 | 761 | 762 | 763 | 764 | 765 | 766 | 767 | 768 | 769 | 770 | 771 | 772 | 773 | 774 | 775 | 776 | 777 | 778 | 779 | 780 | 781 | 782 | 783 | 784 | 785 | 786 | 787 | 788 | 789 | 790 | 791 | 792 | 793 | 794 | 795 | 796 | 797 | 798 | 799 | 800 | 801 | 802 | 803 | 804 | 805 | 806 | 807 | 808 | 809 | 810 | 811 | 812 | 813 | 814 | 815 | 816 | 817 | 818 | 819 | 820 | 821 | 822 | 823 | 824 | 825 | 826 | 827 | 828 | 829 | 830 | 831 | 832 | 833 | 834 | 835 | 836 | 837 | 838 | 839 | 840 | 841 | 842 | 843 | 844 | 845 | 846 | 847 | 848 | 849 | 850 | 851 | 852 | 853 | 854 | 855 | 856 | 857 | 858 | 859 | 860 | 861 | 862 | 863 | 864 | 865 | 866 | 867 | 868 | 869 | 870 | 871 | 872 | 873 | 874 | 875 | 876 | 877 | 878 | 879 | 880 | 881 | 882 | 883 | 884 | 885 | 886 | 887 | 888 | 889 | 890 | 891 | 892 | 893 | 894 | 895 | 896 | 897 | 898 | 899 | 900 | 901 | 902 | 903 | 904 | 905 | 906 | 907 | 908 | 909 | 910 | 911 | 912 | 913 | 914 | 915 | 916 | 917 | 918 | 919 | 920 | 921 | 922 | 923 | 924 | 925 | 926 | 927 | 928 | 929 | 930 | 931 | 932 | 933 | 934 | 935 | 936 | 937 | 938 | 939 | 940 | 941 | 942 | 943 |



При использовании материала ссылка на сайт medlec.org обязательна! (0.017 сек.)