АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Рахит и остеомаляция

Прочитайте:
  1. V. Рахит
  2. Витамин – Д – дефицитный рахит
  3. Диагноз - Спазмофилия, явная форма, рахит III степени, стадия разгара, острое течение. Задержка темпов психомоторного развития.
  4. Диагностика и лечение рахита у детей
  5. И. Гипофосфатемический рахит
  6. Мешел (рахит)
  7. НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ. РАХИТ
  8. Общие принципы лечебного питания детей первого года жизни (рахит, анемии, аномалии конституции). Применение лечебных смесей.
  9. Особенности вскармливания детей 1 года жизни с рахитом
  10. Остеомаляция.

 

Терминами «рахит» и «остеомаляция» обозначают заболевания, при кото­рых нарушена минерализация органического матрикса костей (табл. 337-3). При рахите поражается растущий скелет; нарушение минерализации имеет место не только в кос­тях, но и в хрящевидном матриксе пластинки роста. Название же остеомаляция со­храняют обычно за нарушением минерализации зрелого скелета, когда зоны эпифизарно­го роста уже закрыты. К рахиту и/или остеомаляции приводят многие патологические со­стояния, такие как недостаточное потребление витамина D с пищей, недостаточное для эндогенного образования витамина D ультрафиолетовое освещение, нарушенное всасы­вание витамина D в кишечнике, приобретенные или врожденные нарушения метаболизма витамина D, врожденные нарушения рецепции 1,25(OH)2D в тканях-мишенях, хроничес­кий ацидоз, сопровождающиеся гипофосфатемией или ацидозом поражения почечных канальцев, а также хронический прием противосудорожных средств. При поражении по­чечных канальцев рахит и остеомаляция развиваются на фоне нормальной функции ки­шечника и не поддаются лечению такими дозами витамина D, которые достаточны для терапии витамин-D-дефицитного рахита. Поэтому в этих случаях используют термин витамин-D-резистентный (или рефрактерный) рахит. Почечная недоста­точность, особенно у детей, также сопровождается рахитом или остеомаляцией.

Патогенез и гистопатология. Для минерализации тканей скелета в соответствующих участках должно присутствовать достаточное количество кальция и фосфата. К другим условиям нормальной минерализации относятся интактность метаболической и транспор­тной функции остеобластов и хондроцитов, наличие достаточного коллагенового матрик­са, возможность фосфорилирования или других модификаций компонентов матрикса и низкая концентрация ингибиторных веществ, таких как протеогликановые агрегаты или неорганический пирофосфат. Специфическая роль в процессе минерализации содержащих g-карбоксиглутаминовую кислоту белков, которые синтезируются костными клетками, не доказана, хотя эти белки и связывают ионы кальция. В хряще начальная минеральнаяфаза — это связанные с мембраной внеклеточные пузырьки. Если остеобласт продолжает вырабатывать компоненты матрикса, которые не подвергаются достаточной минерализа­ции, возникают рахит и остеомаляция. Если недостаточная кальцификация продолжается, резко снижается и продукция органического матрикса (остеоида). В костях должны воз­расти доля формирующейся поверхности, покрытая не полностью минерализованным ос­теоидом, увеличиться объем остеоида и его толщина (которая в норме не достигает 12—14

 

Таблица 337-3. Классификация рахита и остеомаляции

 

I. Недостаточность витамина D Дефицит в диете Недостаточный эндогенный синтез

II. Желудочно-кишечная патология

Заболевания тонкого кишечника с нарушением всасывания

Частичная или полная гастрэктомия

Заболевания печени и желчных путем

Хроническая недостаточность поджелудочной железы

III. Нарушения метаболизма витамина D

Врожденные: псевдонедостаточность витамина D или зависимость от витамина D I и II типов

 

Приобретенные

Прием противосудорожных средств Хроническая почечная недостаточность

IV. Ацидоз

Ацидоз вследствие поражения дистальных почечных канальцев (классический, или I типа)

Вторичные формы почечного ацидоза

Анастомоз между мочеточниками и сигмовидной кишкой

Патология, вызванная приемом лекарственных средств

Хронический прием ацетазоламида

Хронический прием хлористого аммония

V. Хроническая почечная недостаточность

VI. Дефицит фосфата

Диетический: низкое потребление фосфата плюс прием невсасывающихся антацидов Нарушения реабсорбции фосфата в почечных канальцах

Врожденные [сцепленный с Х-хромосомой гипофосфатемический рахит (вита­мин D-резистентный рахит); развивающаяся в зрелом возрасте внтамин-D-резистентная гипофосфатемическая остеомаляция]

Приобретенные [спорадическая гипофосфатемическая остеомаляция (фосфат­ный диабет); связанные с опухолями (онкогенные) рахит и остеомаляция; нейро­фиброматоз; фиброзная дисплазия]

VII. Генерализованные нарушения почечных канальцев (синдром Фанкони) Первичная почечная патология Связанные с системными метаболическими нарушениями

Цистиноз

Гликогеноз

Синдром Лоу Системные заболевания с сопутствующим поражением почек

Врожденные [врожденные нарушения метаболизма (болезнь Уилсона, тирозинемия); нейрофиброматоз]

Приобретенные (множественная миелома; нефротический синдром; пересадка поч­ки)

Интоксикации (кадмий; свинец; тетрациклин с просроченным временем действия) VIII. Первичные нарушения минерализации Врожденные: гипофосфатазия Приобретенные

Прием дифосфоната (двунатриевая соль этидроновой кислоты) Прием фторидов

IX. Состояние быстрого костеобразования с относительным дефектом резорбции кос­ти пли без него

Послеоперационный гиперпаратиреоз с кистозно-фиброзным остеитом Остеопороз

X. Нарушение синтеза матрикса: незавершенный костный фиброгенез

XI. Прочие причины

Магнийдефицитные состояния Аксиальная остеомаляция Парентеральное питание Интоксикация алюминием

 

мкм) и уменьшиться фронт кальцификации или минерализации. Последнее выявляется на недостаточно минерализованных срезах по флюоресценции заранее введенного тетрацик­лина или с помощью специальных красителей. Наблюдается выраженное снижение ско­рости роста минерализованной кости. Существуют разнообразные методы определения толщины остеоида и фронта кальцификации. На обычных гистологических срезах, окра­шенных гематоксилином и эозином, более плотные, минерализованные участки выглядят фиолетовыми или синими, тогда как слои остеоида имеют розовый цвет. На обычных пре­паратах остеомаляция легкой степени может быть и не видна, и для ее выявления требуют­ся недекальцинированные тонкие срезы (3—5 мкм), окрашенные, например, по трихромовому методу Голднера (рис. 337-2). Рахит характеризуется и недостаточной минерализа­цией матрикса хряща в зоне роста эпифизов. Кальцификация в интерстициальных участ­ках гипертрофированной зоны нарушена, толщина ростовой пластинки увеличена, стол­бики хрящевых клеток (обычно в высокой степени ориентированные) дезорганизованы, а эпифизы имеют неровные края. Кости при рахите часто не выдерживают обычных меха­нических нагрузок и искривляются. При нелеченом рахите замедляется рост эпифизарных пластинок, и в конце концов длина кости уменьшается.

Неясно, оказывает ли витамин D через какой-либо из своих метаболитов выраженное влияние на минерализацию. Основная его роль после метаболического превращения в 25(0 H)D и 1,25(OH)2D заключается в регуляции и повышении всасывания ионов кальция из просвета кишечника и, возможно, в ускорении дифференцировки стволовых клеток в остеокласты. Недостаточность активных метаболитов витамина D приводит к снижению кишечного всасывания кальция и торможению мобилизации кальция из кости, что обус­ловливает гипокальциемию. Это стимулирует синтез и секрецию паратиреоидного гормо­на (ПТГ) и ведет к гиперплазии околощитовидных желез. Возрастание концентрации ПТГ в крови способствует повышению уровня кальция в плазме, по в то же время усиливает почечный клиренс фосфата, что в свою очередь приводит к гппофосфатемии. При умень­шении концентрации фосфора во внеклеточной жидкости менее критического уровня ми­нерализация не может протекать нормально. При тяжелом дефиците витамина D сохране­ние нормальной концентрации кальция в сыворотке становится невозможным и происхо­дит дальнейшее уменьшение ведущей силы минерализации. В нарушении минерализации при рахите и остеомаляции может играть роль и отсутствие какого-то важного метаболита витамина D, который влияет на кость непосредственно.

Снижение содержания фосфата и само по себе может вызвать остеомаляцию, как это происходит у лиц, потребляющих большие количества невсасывающихся антацидов, или

 

 

Рис. 337-2. Микрофотография окрашенного по методу Голднера недеминерализованного среза из биоптата гребня подвздошной кости 45-летнего мужчины с хронической почеч­ной недостаточностью, находящегося на гемодиализе. Почти вся поверхность покрыта остеоидом (О), легко отличимым от минерализованной кости (МК). Толщина остеоидных слоев на некоторых участках превышает 100 мкм.

 

у больных с чрезмерными потерями фосфата через почки вследствие снижения его каналь­цевой реабсорбции. У таких больных вторичный гиперпаратиреоз обычно отсутствует. Гипофосфатемия сама по себе нарушает минерализацию, несмотря на то, что она повыша­ет активность почечной 25(OH)D-1a-гидроксилазы, но она не может определять развитие остеомаляции при всех состояниях, перечисленных в табл. 337-3. При хронической почеч­ной недостаточности, например, уровень фосфата в плазме не только не снижен, но, как правило, повышен. Подобно этому, концентрация фосфора в плазме у младенцев и детей с остеомаляцией, обусловленной гипофосфатазией — врожденной недостаточностью щелоч­ной фосфатазы, — не снижена. У некоторых больных с хронической почечной недостаточ­ностью остеомаляция связана с накоплением в костях алюминия, причем алюминий, веро­ятно, играет роль в возникновении дефекта минерализации.

Клинические проявления. Клинические проявления рахита обусловлены деформацией скелета, склонностью к переломам, слабостью и гипотонией, а также нарушениями роста. В особо тяжелых случаях витамин 0-дефицитного рахита гипокальциемия достигает та­кой степени, что возникает тетания, которая может сопровождаться даже спазмом гортани и судорожными припадками.

У младенцев и детей младшего возраста картина заболевания включает вялость, раз­дражительность и часто глубокую гипотонию и мышечную слабость. По мере прогресси­рования заболевания ребенок теряет способность ходить без поддержки. Череп уплощает­ся, лоб становится выпуклым. Размягчаются кости свода черепа (краниотабес), и может наблюдаться расхождение швов. Выпячивающиеся реберно-хрящевые сочленения назы­вают «рахитическими четками», а вдавленные нижние ребра у места прикрепления диаф­рагмы — бороздой Харрисона. Если больного не лечить, деформации таза и ко­нечностей прогрессируют, причем чаще всего искривляются берцовые и бедренные, а так­же лучевые и локтевые кости. Нередко возникают переломы, зубы прорезываются позже, и часто имеются дефекты зубной эмали.

Проявления остеомаляции у взрослых обычно не столь тяжелы, как у младенцев и де­тей. Деформация скелета не бросается в глаза, и могут преобладать признаки основного заболевания, как это имеет место, например, при потере витамина D вследствие стеатореи у взрослых. Если появляются симптомы остеомаляции, то они включают боли в костях и их болезненность. Боль может быть особенно сильной в тазовом поясе и приводить к нару­шению походки. Нередко отмечается и мышечная слабость, хотя ее бывает трудно отли­чить от нежелания двигаться из-за болей в костях. Слабость, проксимальных мышц может имитировать первичное поражение мышечной системы и вносить свой вклада появление «ковыляющей» походки. Боли и слабость бывают настолько сильными, что заставляют больного только лежать или сидеть. В генезе миопатии принимают участие многие факто­ры, включая вторичный гиперпаратиреоз. Специфическое лечение, например добавки ви­тамина D при остеомаляции пищевого происхождения, добавки фосфата при почечной гипофосфатемии или коррекция ацидоза, приводит обычно к ослаблению симптомов мио­патии. Уже минимальные травмы могут вызывать переломы пораженных костей. При по­ражении ребер иногда развиваются резкие деформации грудной клетки, а компрессион­ные переломы позвонков могут приводить к уменьшению роста.

Рентгенологические данные. Рентгенологические изменения скелета при рахите и осте­омаляции отражают морфологические. При рахите наиболее заметные изменения отмеча­ют в эпифизарных ростовых пластинках, которые утолщаются, приобретают форму чаши и неясные очертания у метафизарного края вследствие пониженной кальцификации ги­пертрофированной зоны и недостаточной минерализации первичного губчатого слоя. Трабекулярный характер метафизов нарушается, корковые части диафизов могут истон­чаться, а сама кость оказывается изогнутой.

При остеомаляции уменьшение плотности кости связано обычно с потерей трабекул и некоторым истончением корковых частей. Рентгенологические изменения могут быть не­отличимыми от таковых при остеопорозе. Трабекулярный характер кости иногда смазан, что придает ей гомогенный «стеклянный» вид. Специфический признак, позволяющий заподозрить остеомаляцию, — это наличие рентгенопроницаемых полос длиной от несколь­ких миллиметров до нескольких сантиметров, идущих обычно в направлении, перпенди­кулярном поверхности кости. Они особенно часто видны в бедренных костях вблизи шей­ки бедра, в газовых костях, на наружном крае лопаток, верхней части малой берцовой кости и в костях плюсны (рис. 337-3 и 337-4). Эти рентгенопроницаемые полосы, называе­мые псевдопереломами, или зонами Лоозера, чаще всего встречаются в участках пересечения костей крупными артериями; считают, что они являются следствием механического воздействия пульсации этих сосудов. У больных с вторичным гиперпара­тиреозом иногда видны субпериостальные эрозии вдоль корковых поверхностей диафи­зов.

У больных с патологией почечных канальцев в отличие от больных с недостаточностью витамина D может наблюдаться повышение, а не снижение плотности костей, приводя­щее к резкому утолщению коркового слоя и трабекул губчатых костей. Несмотря на уве­личение массы кости на единицу объема, трабекулы покрыты утолщенными пластами остеоида, типичными для остеомаляции. Аналогичные изменения могут иметь место у больных с хронической почечной недостаточностью. Причина гиперостоза остается не­ясной; архитектоника кости нарушена, и переломы возникают уже при минимальной травме.

Результаты лабораторных исследовании. Концентрации кальция, неорганического фосфора, 25(OH)D и 1,25(OH)2D в сыворотке по-разному меняются при различных заболе­ваниях (см. гл. 325). При недостатке витамина D, будь то вследствие его дефицита в диете, недостаточного солнечного освещения или нарушения всасывания в кишечнике, содержа­ние кальция в сыворотке остается нормальным или снижается, тогда как содержание фосфо­ра и 25(OH)D отчетливо снижается. Концентрация 25(OH)D обычно не достигает и 5 нг/мл, точность результата зависит от метода определения. В отличие от этого уровень 1,25(OH)2D может и не снижаться из-за развития вторичного гиперпаратиреоза (см. табл. 327-2). У взрослых лиц нижняя граница концентрации фосфора в сыворотке составляет примерно 2,8 мг/дл (28 мг/л). У детей нижняя граница нормы около 4—4,5 мг/дл (40—50 мг/л). При тяжелой недостаточности витамина D гипокальциемия может достигать такой степени, что возникает тетания. Вторичный гиперпаратиреоз вызывает также лег­кий ацидоз и генерализованную аминоацидурию. У больных с поражением почечных ка­нальцев уровень кальция в сыворотке, как правило, в пределах нормы, но характерна ги­пофосфатемия. Другие лабораторные данные, такие как глюкозурия, аминоацидурия, аци­доз и гипоурикемия, отражают ту или иную степень нарушения функций проксимальных почечных канальцев или проявления основного заболевания (например, низкое содержа­ние церулоплазмина в плазме при болезни Вильсона или нарушения иммуноглобулинов при миеломной болезни). При хронической почечной недостаточности гиперфосфатемию и некоторую гипокальциемию регистрируют обычно на фоне нормального уровня

 

 

Рис. 337-3. Рентгенограмма ло­патки 58-летней женщины с фос­фатным диабетом.

Стрелка указывает на локализацию псевдоперелома, или зоны Лоозера.

 

 

Рис. 337-4. Рентгенограмма бедер 47-летней женщины с синдромом Фанкони, начавшимся в зрелом возрасте.

Наличие множественных исевдопереломов показано стрелками.

 

 

25(OH)D и сниженного содержания 1,25(OH)2D. При нефротическом синдроме уровень 25(OH)D в сыворотке может быть сниженным вследствие первичности потерь белково-связанного 25(OH)D с мочой. При гипофосфатазии уровни фосфора в сыворотке также нор­мальны. Повышенную экскрецию пептидов, содержащих гидроксипролин, отмечают при тех состояниях, когда нарушению минерализации сопутствуют вторичный гиперпарати­реоз и чрезмерная резорбция костной ткани. Уровень щелочной фосфатазы в плазме при рахите и остеомаляции обычно повышен, но типичная и даже тяжелая остеомаляция, осо­бенно обусловленная патологией почечных канальцев, может иметь место на фоне нор­мального или лишь слегка повышенного уровня этого фермента. На ранних этапах лече­ния его содержание может увеличиваться.

Дефицит витамина D в пище и недостаточность его эндогенного синтеза. Большинство пищевых продуктов, к которым не добавляют витамин D, содержат его слишком мало, чтобы предотвратить рахит у растущих детей или остеомаляцию у взрослых, проживаю­щих в городах умеренного климата. Как отмечалось в гл. 335, в отсутствие экзогенных поступлений витамин D должен образовываться эндогенно путем действия ультрафиоле­тового света на предшественник 7-дегидрохолестерин в коже. Многие факторы уменьша­ют образование витамина D из его предшественника: усиленная меланиновая пигмента­ция, гиперкератоз, защита от солнца, одежда, короткий солнечный день, малый угол паде­ния солнечных лучей и такие атмосферные явления, как смог, которые препятствуют про­хождению ультрафиолетовых лучей. Поскольку обогащение молочных продуктов и обыч­ное использование добавок витамина D в детском питании оказывает свой эффект, дефи­цитный рахит в США — явление редкое. Он наиболее распространен среди темнокожих детей из бедных семей, проживающих в густонаселенных северных городах. Однако остео­маляция вследствие дефицита витамина D у взрослых все еще встречается, особенно среди пожилых лиц, не выходящих из дому и получающих с пищей недостаточное количество витамина D (вероятно, менее 7—100 ME в сутки) из-за отказа от молочных продуктов вследствие непереносимости лактозы.

Потеря витамина D и нарушение его всасывания в кишечнике. Остеомаляцию можно наблюдать у больных с нарушением кишечного всасывания, например при стеаторее взрос­лых или региональном энтерите. До открытия чувствительности к глютену в некоторых из этих случаев стеаторея считалась одной из наиболее частых причин остеомаляции. Всасы­вание витамина D, которое в норме осуществляется через хиломикроны, нарушается при сопровождающихся стеатореей заболеваниях, таких как хроническая закупорка желчных протоков, когда жир недостаточно эмульгируется. У больных с печеночным или внепече­ночным холестазом могут иметь место низкий уровень 25(ОH)D в сыворотке и остеомаля­ция не только из-за плохого всасывания витамина D, но и вследствие сниженного образо­вания 25(OH)D в печени и разрыва энтеропеченочной циркуляции. При хронической не­достаточности поджелудочной железы остеомаляция встречается реже. У больных, перене­сших операцию на желудке по поводу язвенной болезни или шунтирование кишечника по поводу ожирения, также может развиться остеомаляция вследствие, по-видимому, нару­шения функции проксимальных отделов тонкой кишки. При заболеваниях тонкого ки­шечника в генезе остеомаляции может играть роль не только утрата способности к всасы­ванию витамина D, но и недостаточность всасывающей поверхности, а также ареактивность клеток кишечника по отношению к активным метаболитам витамина D. При нару­шении кишечного всасывания, равно как и при дефиците витамина D в диете, обычно развивается вторичный гиперпаратиреоз, который может быть особенно тяжелым у боль­ных с остеомаляцией, связанной с шунтирующими операциями на кишечнике. У некото­рых больных с дефицитом витамина D обычно вследствие нарушения кишечного всасыва­ния концентрация 1,25(OH)2D в крови нормальна, несмотря на низкий или даже не подда­ющийся определению уровень 25(OH)D. Нормальное содержание 1,25(OH)2D в таких слу­чаях может быть связано с тем, что в больницах пища содержит достаточное количество витамина D, а образующийся из него 25(OH)D быстро подвергается 1a-гидроксилированию под действием почечного фермента, активность которого из-за вторичного гиперпа­ратиреоза повышена. У других больных уровень 1,25(OH)2D в крови может не отражать его содержания непосредственно вблизи важнейших клеток-мишеней.

Нарушение метаболизма витамина D. Иногда при некоторых паренхиматозных или обструктивных заболеваниях печени уровень 25(OH)D оказывается сниженным, но эти данные не коррелируют с результатами количественных гистологических исследований костей. Рахит и остеомаляция могут развиваться у лиц, получающих такие противосудо­рожные средства, как фенобарбитал, фенитоин или карбамазепин. При одном и том же потреблении витамина D у больных, хронически принимающих противосудорожные средства, содержание кальция и 25(OH)D в сыворотке оказывается ниже, чем у лиц, не пользу­ющихся этими средствами. Прием противосудорожных средств может играть особую роль в случаях потребления едва достаточных количеств витамина D, у непередвигающихся и не выходящих из дома лиц, у больных с хроническими рецидивирующими инфекциями или у тех, у кого имеется легкое нарушение всасывания, например, после гастрэктомии. Как отмечалось в гл. 335, влияние противосудорожных средств на гомеостаз кальция мно­гообразно.

Синдром, на первый взгляд напоминающий витамин D-резистентный рахит, обозна­чается как псевдонедостаточность витамина D. Поскольку такие больные реагируют на фармакологические дозы витамина D, это заболевание называют также витамин D-зависимым рахитом (см. гл. 336). У соответствующих больных наблю­даются рахит или остеомаляция, тенденция к гипокальциемии, но нормальный или лишь слегка сниженный уровень фосфора в сыворотке; у них обычно сохраняется отчетливая и полная реакция на умеренные дозы витамины D, а заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Каких-либо других нарушений почечных канальцев обнаружить не удается. Эти больные реагируют и на небольшие дозы 1,25(OH)2D (кальцитриол). У боль­шинства из них уровень 1,25(OH)2D в сыворотке снижен, что указывает на нарушение по­чечной продукции этого соединения; в таких случаях говорят о витамин D-зависимом ра­хите I типа. Витамин D-зависимый рахит II типа развивается вследствие нарушения реак­тивности тканей-мишеней по отношению к 1,25(OH)2D, поскольку в культивируемых фиб­робластах кожи большинства соответствующих больных обнаруживаются изменения чис­ла или функции рецепторов 1,25(OH)2D. У таких больных уровень 1,25(OH)2D в сыворотке повышен и еще больше увеличивается при введении больших доз витамина D.

У других больных с рахитом, нечувствительных к 25(OH)D (кальцифедиол) или каль­цитриолу, снижено содержание в сыворотке 24,25(OH)2D; концентрация кальция в сыво­ротке их крови нормализуется при введении синтетического 24,25(OH)2D.

Остеомаляция может возникать и у больных, длительно находящихся на парентераль­ном питании. У некоторых из них имеется гипопаратиреоз, но это не может служить при­чиной остеомаляции. Уровень 25(OH)D в сыворотке нормален, хотя содержание 1,25(OH)2D иногда снижено. В плазме, моче и костях обнаруживаются повышенные количества алю­миния, который может играть в генезе остеомаляции ту же роль, что и при хроническом гемодиализе у больных с почечной недостаточностью.

Патология почечных канальцев. Рахит и остеомаляция сопутствуют различным нару­шениям функции проксимальных почечных канальцев. Общим при этих нарушениях яв­ляется повышение почечного клиренса неорганического фосфора, ведущее к гипофосфате­мии, и нормальная или близкая к норме скорость клубочковой фильтрации. Повышение клиренса фосфата и обусловленная этим гипофосфатемия обычно представляют собой изо­лированный дефект без других нарушений, за исключением повышенной экскреции с мо­чой глицина (гиперглицинурия). Сцепленное с Х-хромосомой состояние гипофосфатемии (для обозначения этих случаев, особенно когда заболевание проявляется в раннем детстве, применяют термины фосфатный диабет и витамин D-pезистентный рахит) характеризуется прогрессивно нарастающей деформацией скелета, карликовостью и сцепленной с Х-хромосомой доминантной наследуемостью. У многих из таких больных отмечают своеобразное поражение сухожилий, связок и оболочек суставов в виде их кальцификации или чаще—очагов оссификации. У некоторых больных спонтанные ремиссии могут сменяться рецидивами в зрелом возрасте, например, в связи с беременностью и лак­тацией. Уровень 25(OH)D в сыворотке остается нормальным, а содержание 1,25(OH)2D находится на нижней границе нормы. Оно может быть и несоответственно низким, учиты­вая гипофосфатемию [хотя нарушение транспорта фосфата в почечных канальцах не опре­деляется низким уровнем 1,25(OH)2D], что должно было бы требовать высоких концентра­ций 1,25(OH)2D для коррекции остеомаляции. Аналогичными механизмами объясняют нарушения почечных канальцев и скелета. Сочетанная терапия кальцитриолом и неорга­ническим фосфором приводит к излечению больных с остеомаляцией поверхности трабе­кулярных костей, а также к исчезновению микроскопических дефектов периостеоцитарной минерализации. Описаны и спорадические случаи гипофосфатемии у взрослых с от­сутствием семейного анамнеза заболевания; наиболее ярким проявлением болезни в этих случаях является слабость проксимальной мускулатуры. Такие больные также лучше всего поддаются сочетанному лечению кальцитриолом и неорганическим фосфором. Как упоминалось выше, у большинства нелеченых больных с патологией почечных канальцев, сопровождающейся рахитом и остеомаляцией, вторичный гиперпаратире­оз отсутствует.

У других больных нарушение канальцевых функций может быть более значительным, вовлекая (помимо транспорта фосфора) транспорт глюкозы, калия, аминокислот и моче­вой кислоты. Различные комбинации этих нарушений получили название синдрома де Тони—Дебре—Фанкони. Спорадически или в семьях могут встречаться и более полные дефекты почечных канальцев. В некоторых случаях дефект просто представляет собой часть более генерализованного заболевания, например болезни Вильсона и цистиноза. Ацидоз, обусловленный нарушением функции проксимальных канальцев, также играет роль в разви­тии остеомаляции, возможно, за счет изменения метаболизма витамина D или почечной динамики кальция и фосфора. Поэтому остеомаляция сопровождает гиперхлоремичес­кий ацидоз, возникающий после наложения анастомоза между мочеточниками и толс­той кишкой.

Остеомаляция, связанная с опухолями (онкогенная). Остеомаляция и гипофосфатемия с высоким почечным клиренсом фосфата сопровождают различные мезенхимальные опу­холи. К ним относятся гигантоклеточные опухоли (доброкачественные н злокачественные), репаративные гранулемы, гемангиомы, 4:>ибромы и другие новообразования мезенхималь­ного происхождения. Сходный синдром встречается у больных раком предстательной же­лезы. В некоторых случаях удаление опухоли приводит к нормализации почечного кли­ренса фосфата, повышению содержания фосфора в сыворотке и исчезновению остеомаля­ции (или рахита у детей). Содержание 1,25(OH)2D в сыворотке снижено иногда до неопре­делимого уровня, но длительное введение кальцитриола в дозах, достаточных для повы­шения концентрации этого метаболита, не меняет клиренса фосфора в почках или кон­центрации фосфора в сыворотке. Полагают, что опухоли выделяют какие-то токсины, которые нарушают la-гидроксилирование и транспорт фосфата в проксимальных по­чечных канальцах. После удаления опухоли содержание 1,25(OH)2D и фосфата в сыво­ротке восстанавливается.

Хроническая почечная недостаточность. Остеомаляция часто развивается у больных с хронической почечной недостаточностью; у лиц молодого возраста она обычно представ­ляет собой преобладающий тип почечной остеодистрофии, причем она чаще всего встре­чается среди больных с низким содержанием в плазме кальция и фосфора. Нарушения ми­нерализации почти всегда сопровождаются проявлениями вторичного гиперпаратиреоза и фиброзного остеита. Сам по себе дефект заключается, вероятно, в замедлении превраще­ния 25(OH)D в 1,25(OH)2D либо из-за недостаточной активности самой корковой ткани почек, либо вследствие ингибиторного влияния гиперфосфатемии на активность почеч­ной 25(ОН)D-1a-гидроксилазы. Кроме того, возможно первичное нарушение всасывания кальция в кишечнике. Вторичный гиперпаратиреоз может отчасти обусловливаться сни­жением клиренса фосфата с последующей гиперфосфатемией. Если у больного с гиперфосфатемией концентрация кальция в плазме близка к норме, то нарушение минерализации связано, по-видимому, с присутствием ее ингибиторов. У некоторых больных остеомаля­ция поддается воздействию больших доз витамина D или дигидротахистерола либо ма­лых доз кальцитриола или кальцифедиола. Однако у ряда больных с почечной остеодис­трофией ни фармакологическиедозы витамина D, ни малые количества кальцитриола не даютэффекта. В некоторых из этих случаев рефрактерная к витамину D остеомаляция обус­ловлена накоплением в костях алюминия. У таких больных имеются отложения алюминия в участках минерализации, что замедляет ее скорость. Эти случаи можно распознать по степени возрастания уровня алюминия в плазме крови больного после стандартной инфу­зии хелирующего агента—дефероксамина. Последний способен выводить алюминий из костей и других тканей и служит эффективным средством лечения при алюминиевой осте­одистрофии. У некоторых больных с почечной остеодистрофией общая костная масса мо­жет быть увеличена (остеосклероз), что приводит к повышению плотности костей. Это осо­бенно наглядно проявляется в позвоночнике, который приобретает характерный вид с плот­ной костью по верхним и нижним краям позвонков и более рентгенопроницаемой их цен­тральной частью («симптом шерстяного ковра»). При гистологическом исследовании вид­но, что хотя на единицу площади приходится больше костной ткани, каждая трабекула покрыта чересчур широким слоем остеоида.

Гипофосфатазия. При недостаточности щелочной фосфатазы — заболевании, насле­дуемом как аутосомно-рецессивный признак, у младенцев и детей развивается рахит. Од­нако то заболевание, которое поражает взрослых, по-видимому, отличается от инфантильной и детской форм и наследуется как аутосомно-доминантный признак с различной эк­спрессивностью. Точная природа нарушений неизвестна, хотя в их основе лежит недоста­точная активность тканевого изофермента неспецифической щелочной фосфатазы в крови и тканях. Несмотря на наличие остеомаляции, уровень фосфора в сыворотке не снижен.

С мочой выводятся чрезмерные количества фосфорилэтаноламина, а в крови повышено содержание пиридоксаль-5-фосфата, хотя неясно, как эти сдвиги связаны с недостаточной минерализацией скелета. Между уровнями щелочной фосфатазы и пирофосфатазы в плаз­ме имеется прямая корреляция. Поскольку у больных с гипофосфатазией наблюдается и недостаточность пирофосфатазы, концентрация неорганического пирофосфата — мощно­го ингибитора минерализации — может быть слишком высокой для нормального проте­кания этого процесса в очагах формирования кости. Повышенный уровень неорганичес­кого пирофосфата при данном состоянии мог бы определять также развитие артропа­тии, связанной с хондрокальцинозом. Костная патология при гипофосфатазии у взрос­лых может быть следствием генерализованного дефекта остеобластов или других проду­цирующих щелочную фосфатазу клеток, а также качественных особенностей молекулы фермента.

Прочие состояния, сопровождающиеся нарушением минерализации. Нарушения мине­рализации могут наблюдаться у больных, потребляющих высокие дозы иона фтора, а так­же у лиц с болезнью Педжета, получающих этидронат. Некоторое уменьшение минерали­зации новообразованного матрикса, увеличение поверхности, покрытой остеоидом, и ширины остеоидных слоев встречается при состояниях, которые обычно не относят к остео­маляции вне этих критериев. Биопсия при некоторых таких состояниях обнаруживает нор­мальный фронт кальцификации. Это наблюдается, в частности, у больных с фиброзным остеитом на почве гиперпаратиреоза через несколько недель или месяцев после хирурги­ческого лечения. В таких условиях временно нарушается баланс между скоростями пос­тупления в кость минеральных веществ и формирования костного матрикса. Широкие слои остеоида и гипофосфатемия наблюдаются также у детей с остеопетрозом, у которых имеют место недостаточная резорбция костной ткани и кальцификация хрящей на фоне активно­го костеобразования.

Состояние, напоминающее остеомаляцию и характеризующееся грубостью и фрагмен­тарностью костных трабекул, псевдопереломами и болями в костях, но нормальным со­держанием кальция и фосфора в плазме, — это незавершенный костный фиброгенез. Гистологическая картина кости в этих случаях отличается своеобразием: широ­кие слои остеоида и искажение свойственного нормальной кости характера двойного лу­чепреломления, что указывает на нарушения в свежих отложениях коллагена. Природа заболевания остается невыясненной.

Лечение больных рахитом и остеомаляцией. При рахите и остеомаляции, вызванных отсутствием витамина D в пище или недостаточным солнечным освещением, назначают перорально витамин D2 (холекальциферол) или витамин D3 (эргокальциферол) в дозах 2000—4000 ME (0,05—0,1 мг) в сутки на протяжении 6—12 нед, после чего дозу снижают до 200—400 ME, которых достаточно для про4>илактики этих заболеваний у здоровых людей. У младенцев и детей при таком лечении через несколько недель увеличиваются то­нус и сила мышц, повышается уровень кальция и фосфора в сыворотке и снижается содер­жание щелочной фосфатазы. Уже в первые недели отмечаются рентгенологические при­знаки выздоровления, которое становится полным через несколько месяцев. При наличии тетании могут потребоваться добавки кальция и более высокие начальные дозы витамина D. У взрослых лиц с остеомаляцией пищевого генеза исчезновение псевдопереломов мо­жет наблюдаться уже через 3—4 нед после начала приема всего 2000 ME (0,05 мг) витами­на D в сутки. Полное выздоровление наступает обычно через 6 мес.

Больные с остеомаляцией на почве нарушения кишечного всасывания не реагируют па относительно малые дозы витамина D, эффективные при остеомаляции, из-за несба­лансированности диеты или недостатка солнечного освещения. При активной стеаторее суточные дозы витамина D (перорально) могут достигать 50 000—100 000 ME (1,25—2,5 мг), причем требуются и большие дозы кальция (например, 15 г лактата кальция или 4 г карбоната кальция внутрь в сутки). В некоторых случаях пероральный прием витамина D неэффективен и приходится прибегать к парентеральному его введению (например, 10 000 ME внутримышечно в сутки). Другой подход заключается в применении ультрафио­летового облучения дополнительно к кальциевым добавкам. При этой форме остеомаля­ции обычно эффективны небольшие дозы кальцитриола (0,5—1 мкг в сутки). Лечение не­органическим фосфатом не показано ни при недостаточности витамина, ни при наруше­нии его всасывания в кишечнике, поскольку это может привести к гипокальциемии, а вса­сывание кальция в кишечнике останется нарушенным. У всех больных, получающих высо­кие дозы витамина D, необходимо периодически проверять уровни кальция и 25(OH)D в сыворотке. Обычные полуколичественные определения кальция в моче при этом недоста­точны.

Больным, получающим противосудорожные средства, как правило, приходится про­должать принимать эти лекарства параллельно добавкам витамина D и следить за уров­нем кальция и 25(OH)D в сыворотке, пока не будет получен терапевтический эффект (рент­генологические признаки выздоровления, ослабление симптомов) Рекомендуются дозы от 4000 до 40 000 ME в сутки.

Лечение рахита и остеомаляции при наличии нарушений почечных канальцев пред­ставляет большие трудности. Сцепленная с Х-хромосомой форма гипофосфатемической остеомаляции лечится обычно высокими дозами витамина D (от 50 000 до нескольких со­тен тысяч ME или более в сутки). Вместо витамина лучше применять дигидротахистерол — псевдоаналог la(OH)D в дозах 0,2—0,6 мг или кальцитриол в дозах 0,5—2 мкг (см. ниже) внутрь, поскольку эти средства быстрее начинают действовать, а продолжительность их действия короче, при их использовании костная патология исчезает чаще. При изолиро­ванном лечении только витамином D рентгенологические признаки выздоровления у мно­гих больных оказываются неполными; сохраняется некоторая гипофосфатемия, рост кос­тей в длину остается чересчур медленным и продолжается деформация костей. Кроме того, представляют опасность гиперкальциемия и ее последствия. Клинически и рентгенологи­чески эффект лечения возрастает при пероральном приеме неорганического фосфата в дроб­ных дозах (1—3,6 г фосфора в сутки); это позволяет применять меньшие дозы витамина D или кальцитриола и у многих детей ускоряет линейный рост. У некоторых взрослых боль­ных даже изолированная терапия неорганическим фосфатом снимает мышечную слабость и костные боли, а также вызывает появление рентгенологических и гистологических при­знаков выздоровления. Добавление кальцитриола улучшает кальциевый баланс и способ­ствует ослаблению вторичного гиперпаратиреоза, а также поддерживает достаточный для полного выздоровления уровень фосфора в сыворотке. У некоторых больных на ранних этапах лечения могут временно усиливаться костные боли и возрастать содержание ще­лочной фосфатазы в сыворотке крови. При остеомаляции, связанной с хроническим аци­дозом вследствие поражения почечных канальцев, помимо фосфата и кальцитриола, целе­сообразно применять щелочи. У больных, перенесших уретеросигмоидостомию, перораль­ный прием бикарбоната натрия снимает ацидоз, повышает уровень фосфата в сыворотке и способствует ликвидации костной патологии; поддерживающие дозы щелочей препятству­ют рецидивированию симптомов.

Больным с нефротическим синдромом и низким содержанием 25(OH)D в сыворотке помогают добавки умеренных доз витамина D. При хронической почечной недостаточ­ности применяют высокие дозы витамина D, как в случае остеомаляции, из-за поражения почечных клубочков. Дигидротахистерол в дозах 0,2— 1 мг в сутки эффективен при лече­нии больных с гипокальциемией и остеодистрофией, связанных с хронической почечной недостаточностью. В большинстве случаев почечной остеодистрофии столь же эффектив­ны малые дозы кальцитриола. Рекомендуется начинать лечение с дозы 0,25 мкг в сутки. Если через 2—4 нед приема этой дозы биохимические параметры не изменятся, дозу уве­личивают на 0,25 мкг в день каждые 2—4 нед, пока не будут получены удовлетворитель­ные клинические и биохимические результаты (включая повышение уровня кальция в сы­воротке и снижение содержания ПТГ). Обычная доза 0,5—1 мкг в сутки. Из-за отсутствия регуляторных механизмов, контролирующих биологические реакции на кальцитриол, не­редко, особенно вначале, развиваются транзиторная гиперкальциурия и гиперкальциемия. Поэтому на протяжении первых 1—2 мес лечения следует часто проверять уровень каль­ция в сыворотке; после установления стабильной дозы эти определения можно проводить реже. Поскольку кальцитриол обладает малой продолжительностью действия и не запаса­ется в жировых депо, гиперкальциемия обычно исчезает через 2—7 дней после отмены пре­парата или снижения его дозы. Обычному больному с хронической почечной недостаточ­ностью добавки фосфата, естественно, противопоказаны. Однако иногда чрезмерное ис­пользование невсасывающихся антацидов вкупе с резкой потерей фосфата в процессе ге­модиализа приводит к гипофосфатемии.

У больных, перенесших в детстве рахит, механическое воздействие тяжелых деформа­ций может способствовать развитию дегенеративного поражения суставов, особенно та­зобедренных и коленных. Остеотомия, выполненная в соответствующее время после вы­здоровления, предупреждает это осложнение и снижает необходимость в более обширной артропластике в последующие годы.

 

 


Дата добавления: 2015-02-02 | Просмотры: 1140 | Нарушение авторских прав



1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 | 25 | 26 | 27 | 28 | 29 | 30 | 31 | 32 | 33 | 34 | 35 | 36 | 37 | 38 | 39 | 40 | 41 | 42 | 43 | 44 | 45 | 46 | 47 | 48 | 49 | 50 | 51 | 52 | 53 | 54 | 55 | 56 | 57 | 58 | 59 | 60 | 61 | 62 | 63 | 64 | 65 | 66 | 67 | 68 | 69 | 70 | 71 | 72 | 73 | 74 | 75 | 76 | 77 | 78 | 79 | 80 | 81 | 82 | 83 | 84 | 85 | 86 | 87 | 88 | 89 | 90 | 91 | 92 | 93 | 94 | 95 | 96 | 97 | 98 | 99 | 100 | 101 | 102 | 103 | 104 | 105 | 106 | 107 | 108 | 109 | 110 | 111 | 112 | 113 | 114 | 115 | 116 | 117 | 118 | 119 | 120 | 121 | 122 | 123 | 124 | 125 | 126 | 127 | 128 | 129 | 130 | 131 | 132 | 133 | 134 | 135 | 136 | 137 | 138 | 139 | 140 | 141 | 142 | 143 | 144 | 145 | 146 | 147 | 148 | 149 | 150 | 151 | 152 | 153 | 154 | 155 | 156 | 157 | 158 | 159 | 160 | 161 | 162 | 163 | 164 | 165 | 166 | 167 | 168 | 169 | 170 | 171 | 172 | 173 | 174 | 175 | 176 | 177 | 178 | 179 | 180 | 181 | 182 | 183 | 184 | 185 | 186 | 187 | 188 | 189 | 190 | 191 | 192 | 193 | 194 | 195 | 196 | 197 | 198 | 199 | 200 | 201 | 202 | 203 | 204 | 205 | 206 | 207 | 208 | 209 | 210 | 211 | 212 | 213 | 214 | 215 | 216 | 217 | 218 | 219 | 220 | 221 | 222 | 223 | 224 | 225 | 226 | 227 | 228 | 229 | 230 | 231 | 232 | 233 | 234 | 235 | 236 | 237 | 238 | 239 | 240 | 241 | 242 | 243 | 244 | 245 | 246 | 247 | 248 | 249 | 250 | 251 | 252 | 253 | 254 | 255 | 256 | 257 | 258 | 259 | 260 | 261 | 262 | 263 | 264 | 265 | 266 | 267 | 268 | 269 | 270 | 271 | 272 | 273 | 274 | 275 | 276 | 277 | 278 | 279 | 280 | 281 | 282 | 283 | 284 | 285 | 286 | 287 | 288 | 289 | 290 | 291 | 292 | 293 | 294 | 295 | 296 | 297 | 298 | 299 | 300 | 301 | 302 | 303 | 304 | 305 | 306 | 307 | 308 | 309 | 310 | 311 | 312 | 313 | 314 | 315 | 316 | 317 | 318 | 319 | 320 | 321 | 322 | 323 | 324 | 325 | 326 | 327 | 328 | 329 | 330 | 331 | 332 | 333 | 334 | 335 | 336 | 337 | 338 | 339 | 340 | 341 | 342 | 343 | 344 | 345 | 346 | 347 | 348 | 349 | 350 | 351 | 352 | 353 | 354 | 355 | 356 | 357 | 358 | 359 | 360 | 361 | 362 | 363 | 364 | 365 | 366 | 367 | 368 | 369 | 370 | 371 | 372 | 373 | 374 | 375 | 376 | 377 | 378 | 379 | 380 | 381 | 382 | 383 | 384 | 385 | 386 | 387 | 388 | 389 | 390 | 391 | 392 | 393 | 394 | 395 | 396 | 397 | 398 | 399 | 400 | 401 | 402 | 403 | 404 | 405 | 406 | 407 | 408 | 409 | 410 | 411 | 412 | 413 | 414 | 415 | 416 | 417 | 418 | 419 | 420 | 421 | 422 | 423 | 424 | 425 | 426 | 427 | 428 | 429 | 430 | 431 | 432 | 433 | 434 | 435 | 436 | 437 | 438 | 439 | 440 | 441 | 442 | 443 | 444 | 445 | 446 | 447 | 448 | 449 | 450 | 451 | 452 | 453 | 454 | 455 | 456 | 457 | 458 | 459 | 460 | 461 | 462 | 463 | 464 | 465 | 466 | 467 | 468 | 469 | 470 | 471 | 472 | 473 | 474 | 475 | 476 | 477 | 478 | 479 | 480 | 481 | 482 | 483 | 484 | 485 | 486 | 487 | 488 | 489 | 490 | 491 | 492 | 493 | 494 | 495 | 496 | 497 | 498 | 499 | 500 | 501 | 502 | 503 | 504 | 505 | 506 | 507 | 508 | 509 | 510 | 511 | 512 | 513 | 514 | 515 | 516 | 517 | 518 | 519 | 520 | 521 | 522 | 523 | 524 | 525 | 526 | 527 | 528 | 529 | 530 | 531 | 532 | 533 | 534 | 535 | 536 | 537 | 538 | 539 | 540 | 541 | 542 | 543 | 544 | 545 | 546 | 547 | 548 | 549 | 550 | 551 | 552 | 553 | 554 | 555 | 556 | 557 | 558 | 559 | 560 | 561 | 562 | 563 | 564 | 565 | 566 | 567 | 568 | 569 | 570 | 571 | 572 | 573 | 574 | 575 | 576 | 577 | 578 | 579 | 580 | 581 | 582 | 583 | 584 | 585 | 586 | 587 | 588 | 589 | 590 | 591 | 592 | 593 | 594 | 595 | 596 | 597 | 598 | 599 | 600 | 601 | 602 | 603 | 604 | 605 | 606 | 607 | 608 | 609 | 610 | 611 | 612 | 613 | 614 | 615 | 616 | 617 | 618 | 619 | 620 | 621 | 622 | 623 | 624 | 625 | 626 | 627 | 628 | 629 | 630 | 631 | 632 | 633 | 634 | 635 | 636 | 637 | 638 | 639 | 640 | 641 | 642 | 643 | 644 | 645 | 646 | 647 | 648 | 649 | 650 | 651 | 652 | 653 | 654 | 655 | 656 | 657 | 658 | 659 | 660 | 661 | 662 | 663 | 664 | 665 | 666 | 667 | 668 | 669 | 670 | 671 | 672 | 673 | 674 | 675 | 676 | 677 | 678 | 679 | 680 | 681 | 682 | 683 | 684 | 685 | 686 | 687 | 688 | 689 | 690 | 691 | 692 | 693 | 694 | 695 | 696 | 697 | 698 | 699 | 700 | 701 | 702 | 703 | 704 | 705 | 706 | 707 | 708 | 709 | 710 | 711 | 712 | 713 | 714 | 715 | 716 | 717 | 718 | 719 | 720 | 721 | 722 | 723 | 724 | 725 | 726 | 727 | 728 | 729 | 730 | 731 | 732 | 733 | 734 | 735 | 736 | 737 | 738 | 739 | 740 | 741 | 742 | 743 | 744 | 745 | 746 | 747 | 748 | 749 | 750 | 751 | 752 | 753 | 754 | 755 | 756 | 757 | 758 | 759 | 760 | 761 | 762 | 763 | 764 | 765 | 766 | 767 | 768 | 769 | 770 | 771 | 772 | 773 | 774 | 775 | 776 | 777 | 778 | 779 | 780 | 781 | 782 | 783 | 784 | 785 | 786 | 787 | 788 | 789 | 790 | 791 | 792 | 793 | 794 | 795 | 796 | 797 | 798 | 799 | 800 | 801 | 802 | 803 | 804 | 805 | 806 | 807 | 808 | 809 | 810 | 811 | 812 | 813 | 814 | 815 | 816 | 817 | 818 | 819 | 820 | 821 | 822 | 823 | 824 | 825 | 826 | 827 | 828 | 829 | 830 | 831 | 832 | 833 | 834 | 835 | 836 | 837 | 838 | 839 | 840 | 841 | 842 | 843 | 844 | 845 | 846 | 847 | 848 | 849 | 850 | 851 | 852 | 853 | 854 | 855 | 856 | 857 | 858 | 859 | 860 | 861 | 862 | 863 | 864 | 865 | 866 | 867 | 868 | 869 | 870 | 871 | 872 | 873 | 874 | 875 | 876 | 877 | 878 | 879 | 880 | 881 | 882 | 883 | 884 | 885 | 886 | 887 | 888 | 889 | 890 | 891 | 892 | 893 | 894 | 895 | 896 | 897 | 898 | 899 | 900 | 901 | 902 | 903 | 904 | 905 | 906 | 907 | 908 | 909 | 910 | 911 | 912 | 913 | 914 | 915 | 916 | 917 | 918 | 919 | 920 | 921 | 922 | 923 | 924 | 925 | 926 | 927 | 928 | 929 | 930 | 931 | 932 | 933 | 934 | 935 | 936 | 937 | 938 | 939 | 940 | 941 | 942 | 943 |



При использовании материала ссылка на сайт medlec.org обязательна! (0.013 сек.)