АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Последствия транспортных или ферментативных нарушений

Прочитайте:
  1. Flх.1 Употребление с вредными последствиями
  2. II. Другие причины слабости и периодических нарушений сознания
  3. А. Коррекция нарушений дыхания
  4. А. Коррекция нарушений психики
  5. Актуальность и основные направления исследования нарушений памяти
  6. Аппаратурно-хирургический метод исправления нарушений окклюзии при деформации зубных рядов
  7. Артроскопическая картина внутренних нарушений
  8. Б. Лечение острых нарушений обмена веществ
  9. Б. Неврологические последствия врожденного гипотиреоза
  10. Биологические последствия активации свободно-радикального процесса в клетке

 

Значение генетического дефекта для метаболизма клетки и состояния орга­низма зависит от роли мутантного белка в обмене веществ и тяжести дефекта. Как уже упоминалось, большинство врожденных «ошибок» — результат дефекта внутриклеточных ферментов или процессов мембранного транспорта. Поскольку подобного рода мутации неоднократно обсуждаются далее, целесообразно очер­тить возможные последствия нарушения транспортных или ферментативных про­цессов в обобщенном виде. Примером может служить схематическая последова­тельность реакций, представленная на рис. 305-1. Литерами А, В, С, D, F и G обозначены субстраты или продукты ряда ферментативных реакций, а та, ЕАВ, ЕВС

 

Рис. 305-1. Схематическое изображение метаболического пути, включающего в себя систему транспорта (Тд), ферменты, альтернативные реакции и регуляцию по принципу обратной связи (по Rosenberg).

А, В, С, D — субстраты и продукты основного пути; F, G — продукты малого пути, та — транспортная система для А; ЕАВ ЕВС и ecd— ферменты, катализирующие превращение А в В,.В в С и С в D. и ecd — специфические транспортные системы или ферменты, катализирующие отдельные реакции этого ряда. Главный путь включает в себя превращение А в D через интермедиаты В и С; F и G — это продукты альтернативного пути мета­болизма. Стрелка от D к ЕAB отражает отрицательную обратную связь между конечным продуктом последовательности реакций и первым ферментом этого пути. В дальнейшем будут по возможности приводиться примеры конкретных врожден­ных «ошибок», иллюстрирующие специфические последствия нарушения транспорта или ферментативных реакций.

 

 

Недостаточность предшественника. Если дефект локализуется на уровне та, т. е. в рецепторной или транспортной системе, переносящей А в клетку, то внутри­клеточная концентрация А может оказаться слишком малой, чтобы насытить ЕAB субстратом. Это могло бы замедлять всю последовательность реакций и приводить к недостаточному образованию В, С и D. При болезни Хартнупа (см. гл. 308) нару­шается транспорт триптофана в кишечнике. Эта транспортная аномалия имеет серьезные химические и клинические последствия, поскольку триптофан внутри клетки превращается в никотинамид. У больных с этой патологией могут насту­пить мозжечковая атаксия и развиться временная или постоянная деменция из-за недостаточности никотинамида, если они дополнительно не получают ниацин с пищей. Подобно этому, у больных с врожденным нарушением всасывания вита­мина B12 в кишечнике развивается мегалобластическая анемия, если им не вводить витамин парентерально. Недостаточность предшественника или субстрата может иметь место и в случае нарушения на уровне циркулирующего белка, переносящего вещество А в крови и доставляющего его к поверхности клетки.

Накопление предшественника. Рассмотрим эффект сниженной активности од­ного из внутриклеточных ферментов (еаb, ЕBC или ЕCD). Этот дефект мог бы приводить к накоплению внутри и вне клетки ближайших или отдаленных пред­шественников реакции. Если нарушен ЕAB, накапливается только А. Эта ситуация иллюстрируется резким увеличением количества лизосомного глюкоцереброзида при болезни Гоше (см. гл. 316) и концентрации галактозы в крови при недоста­точности галактокиназы (см. гл. 314). Нарушение ЕBC может приводить к накопле­нию как А, так и В, а нарушение ecd — к накоплению А, В и С. При гомоцисти­нурии вследствие недостаточности цистатионинсинтазы накапливается не только гомоцистин — ближайший предшественник заблокированной реакции, но и ме­тионин—отдаленный ее предшественник (см. гл. 306).

Использование альтернативных путей. Если из-за недостаточности Едв нарушено превращение А в В, то А будет не только накапливаться, но и ускоренно превращаться по обычно минорному альтернативному пути в F и G. Прекрасным примером подобной ситуации может служить фенилкетонурия. Отсутствие актив­ности гидроксилазы фенилаланина приводит к резкой гиперпродукции и экскреции фенилпировиноградной, фенилуксусной и фенилмолочной кислот, т. е. соединений, в норме в крови, и моче не определяемых (см. гл. 306). Если продукты альтерна­тивных путей метаболизма, накапливаясь, служат помехой нормальным клеточным процессам, то усиление этих путей приобретает важное физиологическое зна­чение.

Дефицит продукта. Если физиологически активным продуктом гипотетической последовательности реакций служит D, то блокада любого этапа (от А до D) при­ведет к недостаточному синтезу D. Тироксин в щитовидной железе образуется именно через такую серию реакций, начиная с транспорта йодида в железу с его последующим окислением и органификацией. К зобному кретинизму, обусловлен­ному нарушением синтеза тироксина, приводит несколько ферментных нарушений. Подобно этому, у ряда больных с врожденной гиперплазией надпочечников на почве нарушения гидроксилирования 21-го углеродного атома стероидного ядра нарушается продукция альдостерона, что приводит к потере соли через почки и гипонатриемическим кризам. Недостаточный синтез продукта может сопровождать­ся чрезмерным образованием предшественников из-за выпадения механизма регу­ляции по принципу обратной связи, что происходит при острой интермиттирующей порфирии (D®ЕAB).

Избыток продукта. Как можно видеть на рис. 305-1, конечный продукт ряда реакций — D — регулирует активность ЕAB — первого фермента этого пути биосин­теза. Нарушение регуляции по принципу обратной связи обнаруживается при нескольких врожденных «ошибках», но биохимические основы этого нарушения не совсем понятны. У некоторых больных с первичной подагрой избыточное обра­зование уратов происходит предположительно из-за дефектности первого фермента пути синтеза пуринов и отсутствия реакции этого фермента на обычные ингиби­торы — гипоксантин и аденин. Нарушение регуляции по принципу обратной связи при врожденной гиперплазии надпочечников и врожденном зобном кретинизме обусловлено, вероятно, другими биохимическими механизмами. При этих заболе­ваниях образование или секреция соответственно адренокортикотропного (АКТГ) и тиреотропного (ТТГ) гормонов не подавляется их обычными «серво»-регуля­торами — кортизолом и тироксином, что приводит к гиперплазии и функциональ­ным дефектам в обеих железах-мишенях. Нарушение регуляции по принципу об­ратной связи — это не единственный механизм, обусловливающий избыток про­дукта. При заболеваниях, характеризующихся избытком фермента, таких как гиперурикемия, вызванная повышением активности фосфорибозилпирофосфатсинтетазы (см. гл. 309), избыток продукта обусловлен в основном ускорением превра­щения предшественника в продукт.

 


Дата добавления: 2015-02-02 | Просмотры: 854 | Нарушение авторских прав



1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 | 25 | 26 | 27 | 28 | 29 | 30 | 31 | 32 | 33 | 34 | 35 | 36 | 37 | 38 | 39 | 40 | 41 | 42 | 43 | 44 | 45 | 46 | 47 | 48 | 49 | 50 | 51 | 52 | 53 | 54 | 55 | 56 | 57 | 58 | 59 | 60 | 61 | 62 | 63 | 64 | 65 | 66 | 67 | 68 | 69 | 70 | 71 | 72 | 73 | 74 | 75 | 76 | 77 | 78 | 79 | 80 | 81 | 82 | 83 | 84 | 85 | 86 | 87 | 88 | 89 | 90 | 91 | 92 | 93 | 94 | 95 | 96 | 97 | 98 | 99 | 100 | 101 | 102 | 103 | 104 | 105 | 106 | 107 | 108 | 109 | 110 | 111 | 112 | 113 | 114 | 115 | 116 | 117 | 118 | 119 | 120 | 121 | 122 | 123 | 124 | 125 | 126 | 127 | 128 | 129 | 130 | 131 | 132 | 133 | 134 | 135 | 136 | 137 | 138 | 139 | 140 | 141 | 142 | 143 | 144 | 145 | 146 | 147 | 148 | 149 | 150 | 151 | 152 | 153 | 154 | 155 | 156 | 157 | 158 | 159 | 160 | 161 | 162 | 163 | 164 | 165 | 166 | 167 | 168 | 169 | 170 | 171 | 172 | 173 | 174 | 175 | 176 | 177 | 178 | 179 | 180 | 181 | 182 | 183 | 184 | 185 | 186 | 187 | 188 | 189 | 190 | 191 | 192 | 193 | 194 | 195 | 196 | 197 | 198 | 199 | 200 | 201 | 202 | 203 | 204 | 205 | 206 | 207 | 208 | 209 | 210 | 211 | 212 | 213 | 214 | 215 | 216 | 217 | 218 | 219 | 220 | 221 | 222 | 223 | 224 | 225 | 226 | 227 | 228 | 229 | 230 | 231 | 232 | 233 | 234 | 235 | 236 | 237 | 238 | 239 | 240 | 241 | 242 | 243 | 244 | 245 | 246 | 247 | 248 | 249 | 250 | 251 | 252 | 253 | 254 | 255 | 256 | 257 | 258 | 259 | 260 | 261 | 262 | 263 | 264 | 265 | 266 | 267 | 268 | 269 | 270 | 271 | 272 | 273 | 274 | 275 | 276 | 277 | 278 | 279 | 280 | 281 | 282 | 283 | 284 | 285 | 286 | 287 | 288 | 289 | 290 | 291 | 292 | 293 | 294 | 295 | 296 | 297 | 298 | 299 | 300 | 301 | 302 | 303 | 304 | 305 | 306 | 307 | 308 | 309 | 310 | 311 | 312 | 313 | 314 | 315 | 316 | 317 | 318 | 319 | 320 | 321 | 322 | 323 | 324 | 325 | 326 | 327 | 328 | 329 | 330 | 331 | 332 | 333 | 334 | 335 | 336 | 337 | 338 | 339 | 340 | 341 | 342 | 343 | 344 | 345 | 346 | 347 | 348 | 349 | 350 | 351 | 352 | 353 | 354 | 355 | 356 | 357 | 358 | 359 | 360 | 361 | 362 | 363 | 364 | 365 | 366 | 367 | 368 | 369 | 370 | 371 | 372 | 373 | 374 | 375 | 376 | 377 | 378 | 379 | 380 | 381 | 382 | 383 | 384 | 385 | 386 | 387 | 388 | 389 | 390 | 391 | 392 | 393 | 394 | 395 | 396 | 397 | 398 | 399 | 400 | 401 | 402 | 403 | 404 | 405 | 406 | 407 | 408 | 409 | 410 | 411 | 412 | 413 | 414 | 415 | 416 | 417 | 418 | 419 | 420 | 421 | 422 | 423 | 424 | 425 | 426 | 427 | 428 | 429 | 430 | 431 | 432 | 433 | 434 | 435 | 436 | 437 | 438 | 439 | 440 | 441 | 442 | 443 | 444 | 445 | 446 | 447 | 448 | 449 | 450 | 451 | 452 | 453 | 454 | 455 | 456 | 457 | 458 | 459 | 460 | 461 | 462 | 463 | 464 | 465 | 466 | 467 | 468 | 469 | 470 | 471 | 472 | 473 | 474 | 475 | 476 | 477 | 478 | 479 | 480 | 481 | 482 | 483 | 484 | 485 | 486 | 487 | 488 | 489 | 490 | 491 | 492 | 493 | 494 | 495 | 496 | 497 | 498 | 499 | 500 | 501 | 502 | 503 | 504 | 505 | 506 | 507 | 508 | 509 | 510 | 511 | 512 | 513 | 514 | 515 | 516 | 517 | 518 | 519 | 520 | 521 | 522 | 523 | 524 | 525 | 526 | 527 | 528 | 529 | 530 | 531 | 532 | 533 | 534 | 535 | 536 | 537 | 538 | 539 | 540 | 541 | 542 | 543 | 544 | 545 | 546 | 547 | 548 | 549 | 550 | 551 | 552 | 553 | 554 | 555 | 556 | 557 | 558 | 559 | 560 | 561 | 562 | 563 | 564 | 565 | 566 | 567 | 568 | 569 | 570 | 571 | 572 | 573 | 574 | 575 | 576 | 577 | 578 | 579 | 580 | 581 | 582 | 583 | 584 | 585 | 586 | 587 | 588 | 589 | 590 | 591 | 592 | 593 | 594 | 595 | 596 | 597 | 598 | 599 | 600 | 601 | 602 | 603 | 604 | 605 | 606 | 607 | 608 | 609 | 610 | 611 | 612 | 613 | 614 | 615 | 616 | 617 | 618 | 619 | 620 | 621 | 622 | 623 | 624 | 625 | 626 | 627 | 628 | 629 | 630 | 631 | 632 | 633 | 634 | 635 | 636 | 637 | 638 | 639 | 640 | 641 | 642 | 643 | 644 | 645 | 646 | 647 | 648 | 649 | 650 | 651 | 652 | 653 | 654 | 655 | 656 | 657 | 658 | 659 | 660 | 661 | 662 | 663 | 664 | 665 | 666 | 667 | 668 | 669 | 670 | 671 | 672 | 673 | 674 | 675 | 676 | 677 | 678 | 679 | 680 | 681 | 682 | 683 | 684 | 685 | 686 | 687 | 688 | 689 | 690 | 691 | 692 | 693 | 694 | 695 | 696 | 697 | 698 | 699 | 700 | 701 | 702 | 703 | 704 | 705 | 706 | 707 | 708 | 709 | 710 | 711 | 712 | 713 | 714 | 715 | 716 | 717 | 718 | 719 | 720 | 721 | 722 | 723 | 724 | 725 | 726 | 727 | 728 | 729 | 730 | 731 | 732 | 733 | 734 | 735 | 736 | 737 | 738 | 739 | 740 | 741 | 742 | 743 | 744 | 745 | 746 | 747 | 748 | 749 | 750 | 751 | 752 | 753 | 754 | 755 | 756 | 757 | 758 | 759 | 760 | 761 | 762 | 763 | 764 | 765 | 766 | 767 | 768 | 769 | 770 | 771 | 772 | 773 | 774 | 775 | 776 | 777 | 778 | 779 | 780 | 781 | 782 | 783 | 784 | 785 | 786 | 787 | 788 | 789 | 790 | 791 | 792 | 793 | 794 | 795 | 796 | 797 | 798 | 799 | 800 | 801 | 802 | 803 | 804 | 805 | 806 | 807 | 808 | 809 | 810 | 811 | 812 | 813 | 814 | 815 | 816 | 817 | 818 | 819 | 820 | 821 | 822 | 823 | 824 | 825 | 826 | 827 | 828 | 829 | 830 | 831 | 832 | 833 | 834 | 835 | 836 | 837 | 838 | 839 | 840 | 841 | 842 | 843 | 844 | 845 | 846 | 847 | 848 | 849 | 850 | 851 | 852 | 853 | 854 | 855 | 856 | 857 | 858 | 859 | 860 | 861 | 862 | 863 | 864 | 865 | 866 | 867 | 868 | 869 | 870 | 871 | 872 | 873 | 874 | 875 | 876 | 877 | 878 | 879 | 880 | 881 | 882 | 883 | 884 | 885 | 886 | 887 | 888 | 889 | 890 | 891 | 892 | 893 | 894 | 895 | 896 | 897 | 898 | 899 | 900 | 901 | 902 | 903 | 904 | 905 | 906 | 907 | 908 | 909 | 910 | 911 | 912 | 913 | 914 | 915 | 916 | 917 | 918 | 919 | 920 | 921 | 922 | 923 | 924 | 925 | 926 | 927 | 928 | 929 | 930 | 931 | 932 | 933 | 934 | 935 | 936 | 937 | 938 | 939 | 940 | 941 | 942 | 943 |



При использовании материала ссылка на сайт medlec.org обязательна! (0.003 сек.)