АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология
|
Лечение локализованных форм опухолей
Хирургическое лечение. В настоящее время хирургический метод лечения по-прежнему остается основным в лечении ранних форм рака, тем не менее многие операбельные опухоли не могут быть удалены полностью, и даже в тех случаях, когда это удается сделать (под контролем границ резекции и состояния лимфатических узлов) возможно наличие микрометастазов вне опухолевого поля. Это положение может быть наилучшим образом проиллюстрировано на примере рака толстой кишки и молочной железы. Вовлечение в метастатический процесс лимфатических узлов при раке молочной железы (стадия II) и раке толстой кишки (стадия С по Duke) являются показателем потенциала метастазирования опухоли, и ему, как правило, соответствуют показатели выживаемости менее 5 лет в случаях без дополнительных методов лечения. Расширение объема оперативного вмешательства в этих случаях не ведет к улучшению результатов. Небольшие операции, например туморэктомия, в сочетании с лучевым воздействием на молочную железу позволяют получить такой же клинический эффект, как и различные модификации радикальной мастэктомии. Наряду с уменьшением радикальности операции растет количество комбинированных хирургических подходов, к примеру органосохраняющая операция при саркоме конечности.
Лазерная хирургия. Лазерная хирургия — еще один путь удаления доброкачественных и злокачественных поражений. Биологический эффект лазерной хирургии с использованием С02-лазера уникален. Лазерное излучение при своем воздействии на любые биологические объекты практически не рассеивается. При хорошо сфокусированном лазерном пучке иссечение может быть выполнено с минимальным повреждением соседних тканей. В сочетании с применением микроскопа лазерная хирургия отличается высокой точностью. Биологические жидкости под действием лазера не коагулируются, а испаряются. Кровеносные и лимфатические сосуды до 0,5 мм в'диаметре закупориваются. Все это делает травматическое воздействие операции минимальным, ускоряет заживление раны и уменьшает время пребывания в стационаре. Основным недостатком лазерной хирургии является невозможность закрытия просвета более крупных сосудов, а следовательно, и расширения объема операционного поля. Лазер на основе двуокиси углерода используется при иссечении новообразований в области головы, шеи и трахеобронхиального дерева. В последнем случае операция выполняется с учетом глубины проникновения лазерного излучения для того, чтобы избежать перфорации. В настоящее время этот метод оценивается с точки зрения возможности применения его для лечения опухолей мозга.
При закрытии просвета трахеобронхиального дерева или пищевода опухолью разрушение новообразования с помощью лазера, выполненное с применением жесткого эндоскопа, не приводит к полному излечению, но значительно облегчает жизнь больного. 'Лазерной хирургии предпочтение отдается также в случае лечения пациентов с заболеваниями системы свертывания крови и тяжелобольных.
Основными осложнениями действия лазера являются воздействие термического фактора и световое воздействие на глаза оперирующего персонала, однако оба они легко устранимы.
При определении стадии опухолевого процесса у первично обратившихся больных хирурги нередко отдают предпочтение инвазивным методам, таким как лапаротомия при болезни Ходжкина и других лимфомах (см. гл. 294); лапаротомия применяется также для контроля за динамикой процесса при раке яичника и толстой кишки. Выбор этих методов всегда основывается на особенностях клинического течения заболевания, и решение никогда не принимается хирургом самостоятельно, а лишь после консультации с врачом другой специальности или после консилиума.
В настоящее время в связи с развитием комбинированных методов лечения резко сужены показания для таких калечащих операций, как гемикорпорэктомия, резекция костей таза и радикальные операции в области головы и шеи. Подобные операции предлагаются больным с распространенным местным опухолевым процессом, когда никакие другие лечебные воздействия не могут быть. применены. Если больной хорошо понимает степень возможного увечья после операции, тщательное обследование не выявило отдаленных метастазов, вероятность рецидива невелика, операция технически выполнима, то шанс сохранить жизнь больному может перевесить. Эти проблемы решаются индивидуально больным, его семьей и врачом. В настоящее время удалось достичь некоторых успехов в реконструктивной хирургии головы, шеи и области таза; появились протезы более удобной конструкции. Возможно, все это сделает обширные калечащие операции более приемлемыми.
Лучевая терапия. Другим методом лечения локализованных форм опухолей служит облучение. Теоретически лучевая терапия предполагает полную гибель опухолевых клеток в очаге поражения, тогда как окружающие нормальные ткани должны остаться либо совсем не поврежденными, либо с минимальными структурными и функциональными нарушениями. Поэтому различие в радиочувствительности между опухолевыми и нормальными тканями является важным фактором, определяющим успех лечения и прежде всего зависит от способности нормальных и опухолевых клеток к внутриклеточному восстановлению и от способности непораженных органов функционировать при частичном повреждении. Опухоль считается радиочувствительной, если толерантность окружающих тканей в два раза превосходит лечебную дозу. Однако при поражении легких опухолью даже с высокой радиочувствительностью (30 Гр или 3000 рад) нельзя ожидать хорошего клинического эффекта, так как здоровая ткань легкого еще более чувствительна к действию облучения. Аналогично нормальным тканям, различные новообразования имеют неодинаковую радиочувствительность; одни разрушаются при дозе в несколько сотен рад, другие — резистентны к воздействию и в дозе 10000 рад (100 Гр). Заметим, что колебания чувствительности к ионизирующему излучению могут наблюдаться и при одной и той же форме опухоли.
Типы оборудования для лучевой терапии. Термин «Х-лучи», «рентгеновские лучи», применяется для обозначения электромагнитного ионизирующего излучения, получаемого при помощи приборов, в которых g-лучи образуются из искусственных или естественных элементов, например радия или кобальта-60. Эти вещества дают излучение с очень короткой длиной волны, но с высокой проникающей способностью в материалах с низкой мол. массой (вода и биологические ткани) и хорошо задерживающимися веществами с высокой мол. массой (свинец). Действие ионизирующего излучения связано с образованием свободных радикалов воды в среде микроокружения клеток. Свободные радикалы и оксиданты взаимодействуют с молекулами ДНК, вызывая большое количество разнообразных нарушений и повреждений ее структуры. Точные механизмы повреждений, вызываемых Х-лучами, пока остаются нераскрытыми. Однажды возникшие нарушения нуклеотидных последовательностей ведут к изменениям транскрипции, дефектам восстановительных функций и в итоге к гибели клетки.
В настоящее время лучшие приборы для глубокого воздействия излучения — это аппараты мощностью в диапазоне 200—250 кВ, называемые аппаратами киловольтажного уровня. Энергетический уровень, называемый супервольтажным, достигается в приборах мощностью в 2—10 MB; мегавольтажный—свыше 10 MB.
Источники g-излучения обладают энергией порядка 1 MB, а случайно открытый изотоп кобальта — кобальт-60 (Со) имеет энергию излучения около 1,4 MB. Однако небольшое содержание Со не дает возможности использовать этот источник излучения для создания действительно супервольтажного прибора.
Глубокого проникновения в ткани, характерного для супервольтажных излучателей, можно добиться, только удалив излучатель на значительное расстояние от больного (от 70 см до 1 м). Так как при увеличении расстояния от источника излучения интенсивность воздействия уменьшается, то для получения хорошего клинического эффекта на расстоянии 1 м при непродолжительном времени воздействия необходимы соединения с очень большим содержанием 60Со (от 7,4•1013 до 11,1•1013 Bq или 2000—3000 Ci). Соединения с меньшим количеством 60Со и действующие на расстоянии 50 см и менее нельзя отнести к супервольтажным, хотя лечебное воздействие потока их g-лучей сравнимо с таковым супервольтажных излучателей. Для генерации излучения с высокой энергией без большого напряжения применяются линейные ускорители, выпускаемые в виде коммерческих приборов мощностью от 4 до 10 MB. Аналогичным образом действуют и bтроны, ускоряющие электроны по замкнутому кругу в вакуумной трубке до энергии от 18 до 30 MB. В настоящее время в терапии рака оборудование с мегавольтным излучением почти полностью вытеснило киловольтные излучатели. Источники мегавольтной энергии позволяют подводить к опухоли более высокие дозы облучения, действие которого не зависит от глубины расположения очага поражения, так как практически отсутствует отрицательное влияние на кожные покровы и рассеивание пучка сведено к минимуму. Наиболее широко применяются линейные ускорители от 4 до 35 MB и кобальтовые источники излучения. Линейные ускорители позволяют получать более четко сфокусированный пучок излучения, чем кобальтовые устройства. Кроме того, линейные ускорители позволяют получать направленный электронный пучок с интервалом действия от 0,25 до 0,5 см на каждый мегаэлектронвольт энергии излучения, что практически предотвращает рассеивание его.тканями и ведет к тому, что ткани, расположенные глубже опухоли, находятся вне зоны действия радиации.
Электронный пучок с небольшой глубиной проникновения оказался полезным при интраоперационном способе облучения; в этом случае радиация не действует на нормальные ткани и органы, расположенные дистальнее удаляемого объекта.
Существуют и другие формы излучения частиц с более выраженной, чем у электронов, проникающей способностью, имеющие весьма полезные физические и биологические свойства для терапии опухолей. К ним относятся быстрые нейтроны, такие целенаправленные частицы, как протоны и ионы гелия, отрицательные p-мезоны, обладающие более интенсивным характером распределения энергии на единицу пройденного в ткани пути (линейное распределение энергии), чем фотоновое излучение. Теоретическое обоснование более эффективного биологического действия частично связывается с более низким уровнем эффекта оксигенации (ЭО), что позволяет более эффективно воздействовать на фракцию опухолевых клеток в состоянии гипоксии. В клинических испытаниях используются быстрые нейтроны, полученные специально созданными для медицины генераторами. Предварительные результаты свидетельствуют о некоторых успехах в лечении опухолей области головы и шеи, получены четкие доказательства эффективности их применения при раке слюнных желез. Попытки избежать повреждающего воздействия на нормальные ткани привели к разработке фракционных режимов облучения, включая и интраоперационное облучение у больных с новообразованиями в брюшной полости, когда непораженный кишечник как бы удаляется из облучаемого поля.
В США и Японии в процессе клинических испытаний было показано, что при интраоперационном облучении, в частности, больных раком желудка и поджелудочной железы целесообразнее использовать режим фракционирования дозы, а не условий облучения, однако эффект такого лечения на показатели выживаемости пока неизвестен.
Дозы облучения принято измерять в единицах, называемых грэй (Гр) (1 Гр=100 рад. 1 рад=0,01 Гр). Эти единицы свидетельствуют о количестве поглощенной энергии на единицу объема ткани. Биологический эффект облучения зависит от времени воздействия и дозы фракции. Обычно фракционная доза составляет 10 Гр (1000 рад) в течение одной недели, разделенная на фракции от 1,5 до 2,5 Гр (от 150 до 250 рад). При использовании киловольтных источников излучения для достижения девитализирующей дозы требуется длительный период воздействия и значительное количество фракций облучения, что не всегда возможно из-за побочного действия на кожные покровы. Мегавольтное излучение и менее продолжительно, и позволяет подводить к опухоли более высокие фракционные дозы, поэтому направление по его применению продолжает развиваться и тщательно изучается.
Средства, увеличивающие чувствительность опухоли к действию ионизирующего излучения, цитостатики. Как было показано, опухоль содержит фракцию клеток, находящихся в условиях гипоксии, так как при увеличении объема опухоли не происходит адекватного снабжения ее кровью. Под воздействием потока ионизирующего излучения свободные радикалы кислорода связываются с образующимися продуктами, и поэтому лучевая терапия тем эффективнее, чем выше оксигенация опухоли. В экспериментальных исследованиях показано, что от размера фракции клеток опухоли, находящихся в состоянии гипоксии, зависит степень неэффективности местного лучевого воздействия. Усилия, направленные на уничтожение гипоксических клеток, привели к использованию веществ, повышающих чувствительность клеток в состоянии гипоксии к действию ионизирующего излучения. Наиболее эффективными оказались 2-нитроимидазолы, которые, несмотря на плохое кровоснабжение, накапливаются в центральных отделах опухоли. Метронидазол и другой дериват — мизонндазол (Misonidazole) эффективны при новообразованиях у животных. Эти препараты связываются вместо кислорода в местах повреждений ДНК, вызванных излучением. В опытах in vivo и in vitro доказано, что они действительно повышают радиочувствительность клеток в состоянии гипоксии. Производные 2-нитроимидазола не влияют на чувствительность клеток с нормальным уровнем оксигенации, и поэтому происходит увеличение разрыва пороговой чувствительности между нормальными и опухолевыми клетками. К сожалению, в клинике применение средств, повышающих чувствительность гипоксических клеток к ионизирующему излучению, ограничено их выраженной нейротоксичностью.
В настоящее время на ранних стадиях клинических испытаний находятся новые средства, проводятся исследования по применению различных доз, режимов фракционирования для уменьшения побочного действия с использованием препаратов с меньшими липофильными свойствами.
Существует еще одна группа веществ, не повышающих радиочувствительность гиноксических клеток, но вместе с тем улучшающих эффект лучевого воздействия. Одни из них, например, истощают запас тиоловых групп. Все клетки содержат тиоловые группы, часть из которых не связана с белками. Тиоловые группы предохраняют ДНК от лучевых повреждений. Такие препараты, как N-этилмалеимид (N-ethylmaleimide) или бутионин-сульфоксимин (Buthionine sulfoximine), могут изменить чувствительность клеток к радиации.
Некоторые вещества являются радиопротекторами и теоретически могут предохранять нормальные ткани от побочного действия ионизирующего излучения. Однако пока синтезирован только один радиопротектор — сульфгидрильный препарат этиофос. В опытах на животных показано, что он предохраняет в равной степени и нормальные, и опухолевые ткани. Способностью повышать чувствительность нормальных и опухолевых клеток к действию радиации обладают также цитотоксические препараты. Целый класс веществ, повышающих радиочувствительность, составляют аналоги пиримидина, особенно бромдиоксиуридин (Bromodeoxyuridine) и йоддиоксиуридин (iododeoxyuridine), используемые в нецитотоксических дозах. Увеличение радиочувствительности связано с замещением тимидина"ДНК на галогеновые соединения пиримидина. Клинические испытания на опухолях мозга с использованием длительного внутривенного введения этих препаратов дали обнадеживающие результаты. Как показало изучение очага поражения и показателей выживаемости, в некоторых случаях мелкоклеточного рака легкого, рака молочной железы II стадии целесообразно сочетанное применение цитотоксических доз противоопухолевых препаратов и облучения. В то же.время следует помнить, что при сочетанием использовании лучевого лечения и таких препаратов, как адриамицин, дактиномицин и блеомицин, токсическое действие на кожу, сердце и легкие усиливается.
Гипертермия. Чувствительность клеток к нагреванию в диапазоне 43—45°С увеличивается при низких значениях рН среды, гипоксии, плохого кровоснабжения и питания, т. е. в условиях, характерных для центральных отделов многих опухолей. Оказалось, что опухолевые клетки гораздо более чувствительны к повышенным температурам, чем нормальные. Нагревание приводит к гибели клетки в фазе S, наиболее резистентной фазе клеточного цикла к воздействию ионизирующего излучения. В экспериментах на животных сочетанное воздействие гипертермии и радиации дает более выраженный противоопухолевый эффект и в некоторых случаях позволяет снизить дозы облучения. Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что действие гипертермии включает также и угнетение процессов репарации повреждений, вызванных ионизирующим излучением. В настоящее время известно только три направления для создания и использования локального действия гипертермии на опухоль (микроволны, ультразвук, радиочастотные излучатели) вне зависимости от ее размеров и глубины расположения, а также термометрической техники измерения температурного воздействия. Потенциал гипертермии в лечении рака ясен. Федеральное Аптечное управление США одобрило применение микроволновой гипертермии в сочетании с фотоновой радиотерапией, и не исключено, что в недалеком будущем будут проводиться важные клинические испытания. Гипертермия также повышает чувствительность опухоли к химиопрепаратам, в связи с чем необходимо развивать клинические исследования по использованию общей гипертермии в различных комбинациях (химиопрепараты, ионизирующее излучение), с тем чтобы расширить возможности этого метода лечения применительно к локализованным формам опухоли.
Фотосенсибилизирующая терапия. Новым методом лечения локализованных злокачественных опухолей является фотодинамическая терапия (ФДТ), представляющая собой комбинацию светового излучения видимой части спектра и нецитотоксической лекарственной терапии. Препараты, сорбирующие световые волны (гематопорфирины), селективно накапливаются опухолевыми клетками, которые затем погибают под воздействием световых волн определенной длины. Замечательный результат был получен в опытах на человеке и грызунах с поверхностными опухолевыми поражениями, например, кожи, трахеобронхиального дерева, в которых на клеточные элементы новообразований, сенсибилизированных гематопорфиринами, воздействовали лазерным облучением с нужной длиной волны. Эксперименты на грызунах продемонстрировали, что при световом действии на все отделы брюшной полости можно достичь полной резорбции асцитных форм опухолей. ФДТ является нетоксичным методом противоопухолевой терапии, но, подобно лучевому лечению, имеет те же ограничения, так как для достижения успеха необходимо, чтобы все опухолевые клетки подвергались воздействию света, что невозможно в случае циркулирующих опухолевых клеток.
Выбор метода лечения локализованных форм опухоли. Облучение с применением сложной аппаратуры предпочтительней оперативного вмешательства, так как по сравнению с последним причиняет меньшее увечье при одинаковых результатах лечения. Выбор метода лечения во многом зависит от тактики, принятой в данном медицинском учреждении. Например, любой вариант лечения 1 стадии рака шейки матки дает одинаково хорошие отдаленные результаты лечения. При локализованной форме рака голосовых связок предпочтение отдается облучению, так как этот метод позволяет получить хорошие результаты и сохранить голосовые связки. Для лечения стадий А и Б рака предстательной железы также желательно использовать лучевое воздействие, так как эффективность его равна хирургическому, но последнее сопровождается значительно большим риском развития импотенции. У женщин при размерах опухоли молочной железы менее 4 см в диаметре лучшие результаты дает туморэктомия, а затем облучение на молочную железу и подмышечные лимфатические узлы (в том случае, если данное медицинское учреждение располагает соответствующим оборудованием). При низко расположенных и поверхностных поражениях прямой кишки весьма эффективно изолированное облучение на опухолевый очаг в небольших дозах, не вызывающих изъязвления; в случаях же опухолей большого размера для достижения хороших результатов облучение необходимо сочетать с оперативным лечением и химиотерапией. При плоскоклеточном раке прямой кишки сочетанная лучевая и химиотерапия вытеснила применение брюшно-промежностной резекции прямой кишки и выполнение колостомы, так как выживаемость при обоих вариантах лечения одинакова. Вместе с тем в некоторых случаях следует отказаться от необдуманного послеоперационного использования облучения. Так, при раке молочной железы облучение на грудную стенку и зоны лимфооттока после радикальной мастэктомии не влияет на выживаемость, но приносит больной дополнительные страдания. Если отдаленные метастазы отсутствуют, местные рецидивы заболевания возникают редко, в случаях же их появления будет оправдано как облучение, так и химиотерапия. При раке яичника стадии IIB (распространение опухолевого процесса в пределах малого таза) лучевая терапия неэффективна, поэтому в схему лечения необходимо включать и химиопрепараты. Весьма сомнительна польза от лучевого лечения рака яичника III стадии (распространение опухоли по брюшной полости). За редким исключением рутинное облучение неэффективно и при раке легкого. В случае мелкоклеточного рака легкого целесообразен только комбинированный подход с использованием облучения и эффективных химиопрепаратов. В настоящее время лицам, страдающим раком яичек (исключая семиному), после выполнения лимфаденэктомии облучение забрюшинной области не проводят. При оперативном лечении I стадии рака тела матки нет необходимости в выполнении рутинного до- и послеоперационного облучения.
Дата добавления: 2015-02-02 | Просмотры: 941 | Нарушение авторских прав
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 | 25 | 26 | 27 | 28 | 29 | 30 | 31 | 32 | 33 | 34 | 35 | 36 | 37 | 38 | 39 | 40 | 41 | 42 | 43 | 44 | 45 | 46 | 47 | 48 | 49 | 50 | 51 | 52 | 53 | 54 | 55 | 56 | 57 | 58 | 59 | 60 | 61 | 62 | 63 | 64 | 65 | 66 | 67 | 68 | 69 | 70 | 71 | 72 | 73 | 74 | 75 | 76 | 77 | 78 | 79 | 80 | 81 | 82 | 83 | 84 | 85 | 86 | 87 | 88 | 89 | 90 | 91 | 92 | 93 | 94 | 95 | 96 | 97 | 98 | 99 | 100 | 101 | 102 | 103 | 104 | 105 | 106 | 107 | 108 | 109 | 110 | 111 | 112 | 113 | 114 | 115 | 116 | 117 | 118 | 119 | 120 | 121 | 122 | 123 | 124 | 125 | 126 | 127 | 128 | 129 | 130 | 131 | 132 | 133 | 134 | 135 | 136 | 137 | 138 | 139 | 140 | 141 | 142 | 143 | 144 | 145 | 146 | 147 | 148 | 149 | 150 | 151 | 152 | 153 | 154 | 155 | 156 | 157 | 158 | 159 | 160 | 161 | 162 | 163 | 164 | 165 | 166 | 167 | 168 | 169 | 170 | 171 | 172 | 173 | 174 | 175 | 176 | 177 | 178 | 179 | 180 | 181 | 182 | 183 | 184 | 185 | 186 | 187 | 188 | 189 | 190 | 191 | 192 | 193 | 194 | 195 | 196 | 197 | 198 | 199 | 200 | 201 | 202 | 203 | 204 | 205 | 206 | 207 | 208 | 209 | 210 | 211 | 212 | 213 | 214 | 215 | 216 | 217 | 218 | 219 | 220 | 221 | 222 | 223 | 224 | 225 | 226 | 227 | 228 | 229 | 230 | 231 | 232 | 233 | 234 | 235 | 236 | 237 | 238 | 239 | 240 | 241 | 242 | 243 | 244 | 245 | 246 | 247 | 248 | 249 | 250 | 251 | 252 | 253 | 254 | 255 | 256 | 257 | 258 | 259 | 260 | 261 | 262 | 263 | 264 | 265 | 266 | 267 | 268 | 269 | 270 | 271 | 272 | 273 | 274 | 275 | 276 | 277 | 278 | 279 | 280 | 281 | 282 | 283 | 284 | 285 | 286 | 287 | 288 | 289 | 290 | 291 | 292 | 293 | 294 | 295 | 296 | 297 | 298 | 299 | 300 | 301 | 302 | 303 | 304 | 305 | 306 | 307 | 308 | 309 | 310 | 311 | 312 | 313 | 314 | 315 | 316 | 317 | 318 | 319 | 320 | 321 | 322 | 323 | 324 | 325 | 326 | 327 | 328 | 329 | 330 | 331 | 332 | 333 | 334 | 335 | 336 | 337 | 338 | 339 | 340 | 341 | 342 | 343 | 344 | 345 | 346 | 347 | 348 | 349 | 350 | 351 | 352 | 353 | 354 | 355 | 356 | 357 | 358 | 359 | 360 | 361 | 362 | 363 | 364 | 365 | 366 | 367 | 368 | 369 | 370 | 371 | 372 | 373 | 374 | 375 | 376 | 377 | 378 | 379 | 380 | 381 | 382 | 383 | 384 | 385 | 386 | 387 | 388 | 389 | 390 | 391 | 392 | 393 | 394 | 395 | 396 | 397 | 398 | 399 | 400 | 401 | 402 | 403 | 404 | 405 | 406 | 407 | 408 | 409 | 410 | 411 | 412 | 413 | 414 | 415 | 416 | 417 | 418 | 419 | 420 | 421 | 422 | 423 | 424 | 425 | 426 | 427 | 428 | 429 | 430 | 431 | 432 | 433 | 434 | 435 | 436 | 437 | 438 | 439 | 440 | 441 | 442 | 443 | 444 | 445 | 446 | 447 | 448 | 449 | 450 | 451 | 452 | 453 | 454 | 455 | 456 | 457 | 458 | 459 | 460 | 461 | 462 | 463 | 464 | 465 | 466 | 467 | 468 | 469 | 470 | 471 | 472 | 473 | 474 | 475 | 476 | 477 | 478 | 479 | 480 | 481 | 482 | 483 | 484 | 485 | 486 | 487 | 488 | 489 | 490 | 491 | 492 | 493 | 494 | 495 | 496 | 497 | 498 | 499 | 500 | 501 | 502 | 503 | 504 | 505 | 506 | 507 | 508 | 509 | 510 | 511 | 512 | 513 | 514 | 515 | 516 | 517 | 518 | 519 | 520 | 521 | 522 | 523 | 524 | 525 | 526 | 527 | 528 | 529 | 530 | 531 | 532 | 533 | 534 | 535 | 536 | 537 | 538 | 539 | 540 | 541 | 542 | 543 | 544 | 545 | 546 | 547 | 548 | 549 | 550 | 551 | 552 | 553 | 554 | 555 | 556 | 557 | 558 | 559 | 560 | 561 | 562 | 563 | 564 | 565 | 566 | 567 | 568 | 569 | 570 | 571 | 572 | 573 | 574 | 575 | 576 | 577 | 578 | 579 | 580 | 581 | 582 | 583 | 584 | 585 | 586 | 587 | 588 | 589 | 590 | 591 | 592 | 593 | 594 | 595 | 596 | 597 | 598 | 599 | 600 | 601 | 602 | 603 | 604 | 605 | 606 | 607 | 608 | 609 | 610 | 611 | 612 | 613 | 614 | 615 | 616 | 617 | 618 | 619 | 620 | 621 | 622 | 623 | 624 | 625 | 626 | 627 | 628 | 629 | 630 | 631 | 632 | 633 | 634 | 635 | 636 | 637 | 638 | 639 | 640 | 641 | 642 | 643 | 644 | 645 | 646 | 647 | 648 | 649 | 650 | 651 | 652 | 653 | 654 | 655 | 656 | 657 | 658 | 659 | 660 | 661 | 662 | 663 | 664 | 665 | 666 | 667 | 668 | 669 | 670 | 671 | 672 | 673 | 674 | 675 | 676 | 677 | 678 | 679 | 680 | 681 | 682 | 683 | 684 | 685 | 686 | 687 | 688 | 689 | 690 | 691 | 692 | 693 | 694 | 695 | 696 | 697 | 698 | 699 | 700 | 701 | 702 | 703 | 704 | 705 | 706 | 707 | 708 | 709 | 710 | 711 | 712 | 713 | 714 | 715 | 716 | 717 | 718 | 719 | 720 | 721 | 722 | 723 | 724 | 725 | 726 | 727 | 728 | 729 | 730 | 731 | 732 | 733 | 734 | 735 | 736 | 737 | 738 | 739 | 740 | 741 | 742 | 743 | 744 | 745 | 746 | 747 | 748 | 749 | 750 | 751 | 752 | 753 | 754 | 755 | 756 | 757 | 758 | 759 | 760 | 761 | 762 | 763 | 764 | 765 | 766 | 767 | 768 | 769 | 770 | 771 | 772 | 773 | 774 | 775 | 776 | 777 | 778 | 779 | 780 | 781 | 782 | 783 | 784 | 785 | 786 | 787 | 788 | 789 | 790 | 791 | 792 | 793 | 794 | 795 | 796 | 797 | 798 | 799 | 800 | 801 | 802 | 803 | 804 | 805 | 806 | 807 | 808 | 809 | 810 | 811 | 812 | 813 | 814 | 815 | 816 | 817 | 818 | 819 | 820 | 821 | 822 | 823 | 824 | 825 | 826 | 827 | 828 | 829 | 830 | 831 | 832 | 833 | 834 | 835 | 836 | 837 | 838 | 839 | 840 | 841 | 842 | 843 | 844 | 845 | 846 | 847 | 848 | 849 | 850 | 851 | 852 | 853 | 854 | 855 | 856 | 857 | 858 | 859 | 860 | 861 | 862 | 863 | 864 | 865 | 866 | 867 | 868 | 869 | 870 | 871 | 872 | 873 | 874 | 875 | 876 | 877 | 878 | 879 | 880 | 881 | 882 | 883 | 884 | 885 | 886 | 887 | 888 | 889 | 890 | 891 | 892 | 893 | 894 | 895 | 896 | 897 | 898 | 899 | 900 | 901 | 902 | 903 | 904 | 905 | 906 | 907 | 908 | 909 | 910 | 911 | 912 | 913 | 914 | 915 | 916 | 917 | 918 | 919 | 920 | 921 | 922 | 923 | 924 | 925 | 926 | 927 | 928 | 929 | 930 | 931 | 932 | 933 | 934 | 935 | 936 | 937 | 938 | 939 | 940 | 941 | 942 | 943 |
|