АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология
|
Т а блица 327-10. Начальные лабораторные признаки диабетического кетоацидоза
Показатель
| Место проведения исследования
| Даллас1
| Лос-Анжелес2
| Вашингтон3
| Возраст
|
|
|
| Глюкоза, мг%
|
|
|
| Натрий, мМ
|
|
|
| Калий, мМ
| 4,8
| 5,3
| 6,0
| Бикарбонат, мМ
| <10
|
|
| Азот мочевины в крови, мг%
|
|
|
| Ацетоацетат, мМ
| 4,8
| —
| —
| b-Гидроксибутират, мМ
| 13,7
| —
| —
| Свободные жирные кислоты, мМ
| 2,1
| —
| 2,3
| Лактат, мМ
| 4,6
| —
| —
| Осмоляльность, мосм/л
|
|
|
|
1 88 неотобранных больных с кетоацидозом в Мемориальном Госпитале Паркленда
(D. W. Foster, неопубликованные данные). 2 Средние показатели для 308 больных с кетоацидозом, не закончившимся смертью
(Р. М. Beigelman, Diabetes, 20:490, 1971). 3 Средние показатели для 10 больных с кетоацидозом (J. Е. Gerich et al., Diabetes, 20:228,
1971).
лактат, свободные жирные кислоты, фосфаты). Несмотря на то что концентрация калия вначале остается нормальной или даже повышается, имеет место дефицит калия во всем организме в несколько сотен миллимолей. Уровень фосфата в сыворотке вначале также может быть повышен, несмотря на общее снижение его запасов в организме. Может отмечаться и недостаточность магния. Концентрация натрия в сыворотке имеет тенденцию к снижению на фоне некоторого повышения осмоляльности, поскольку гипергликемия обусловливает выход внутриклеточной воды в плазму. Явное падение уровня натрия в сыворотке (например, 110 мэкв/л) — это артефакт, обусловленный тяжелой гипертриглицеридемией. Последняя при кетоацидозе встречается часто и является следствием как снижения активности липопротеинлипазы (нарушение элиминации), так и чрезмерной печеночной продукции липопротеинов очень низкой плотности. Если до проявления кетоацидоза больной потреблял жирную пищу, жир в крови может быть представлен в основном хиломикронами. Липемия обычно становится явной, когда концентрация триглицеридов превышает 400 мг% (4000 мг/л). При частой рвоте и сохранении способности к питью может иметь место истинная гипонатриемия. Пренальная азотемия, отражающая уменьшение объема жидкости, обычно не достигает высокой степени и при лечении оказывается обратимой. Может быть повышен уровень амилазы в сыворотке и наблюдаться явный панкреатит.
Диагностировать кетоацидоз у больного, о котором известно, что он страдает диабетом, нетрудно. Однако у ранее неизвестного больного диабетический кетоацидоз приходится отличать от других частых причин метаболического ацидоза с анионной щелью: лактацидоза, уремии, алкогольного кетоацидоза и некоторых отравлений. Прежде всего необходимо исследовать мочу на глюкозу и кетоновые тела. Если кетоновых тел в моче нет, ацидоз, по всей вероятности, имеет другие причины. Если же они имеются, нужно исследовать плазму, чтобы убедиться в большем, чем при голодании, кетозе. Так как количественное определение ацетоацетата и b-гидроксибутирата не всегда возможно, следует использовать полуколичественные пробы с полосками, пропитанными реагентами на кетоновые тела. Нужно проверять несколько последовательных разведении плазмы. Положительные результаты исследования неразведенной плазмы могут быть обусловлены просто голоданием; положительные результаты, полученные с разведением выше 1:1, позволяют предполагать кетоацидоз. Единственным состоянием, кроме диабета, для которого характерен кетоацидоз, является алкогольное опьянение. Данный синдром встречается у хронических алкоголиков, обычно после употребления спиртного, но может развиться и через 24 ч и более после этого. Он никогда не возникает без голодания и часто сопровождается тяжелой рвотой и болями в животе. Почти у 75% таких больных диагностируют панкреатит. У 15% больных уровень глюкозы в плазме не достигает 150 мг% (1500 мг/л), причем при госпитализации у 15% больных он оказывается ниже 50 мг% (500 мг/л). Может наблюдаться и гипергликемия, но обычно она невелика и практически никогда не превышает 300 мг% (3000 мг/л). Концентрация свободных жирных кислот в плазме выше (в среднем 2,9 мМ), чем при простом голодании (0,7—1 мМ), и достигает уровня, характерного для диабетического кетоацидоза. По-видимому, у таких больных голодание активирует кетогенез в печени, который приобретает максимальную скорость под влиянием высокого уровня жирных кислот. Причины чрезмерной мобилизации жирных кислот у некоторых больных алкоголизмом остаются неясными. В отличие от диабетического ацидоза этот синдром можно быстро снять внутривенным введением глюкозы. Как и всем больным алкоголизмом, получающим глюкозу, таким лицам следует назначать тиамин, чтобы избежать острого возникновения бери-бери. (Нужно вводить и другие водорастворимые витамины, хотя они и не играют ключевой роли.) Инсулин требуется только при возникновении гипергликемии в процессе лечения.
Без инсулина диабетический кетоацидоз снять нельзя. Долгое время вводили по 50 и более единиц инсулина в час, пока не исчезал кетоз. Однако в настоящее время в большинстве случаев применяют «низкодозовую» схему лечения инсулином, при которой гормон вводят внутривенно в дозе 8—10 ЕД каждый час. Такая схема оказывается адекватной в большинстве случаев диабетического ацидоза, но некоторые больные не поддаются «низкодозовой» терапии. Вероятно, инсулинорезистентность, вообще характерная для диабетического кетоацидоза, у них выражена в большей степени, чем у больных, реагирующих на такое лечение. Трудность заключается в том, что резистентных больных нельзя выявить заранее. Целесообразно поэтому больных с кетоацидозом лечить внутривенным введением обычного инсулина в дозе 25—30 ЕД в час, пока это состояние не будет ликвидировано. Какие-либо токсические эффекты больших доз инсулина неизвестны, поскольку максимальная физиологическая реакция достигается после насыщения инсулиновых рецепторов независимо от количества введенного инсулина. Преимущество «высокодозовой» схемы лечения заключается в том, что она обеспечивает насыщение рецепторов даже в присутствии конкурирующих с инсулином антител или других факторов, обусловливающих резистентность. Если врач все же применяет «низкодозовую» схему, он должен предвидеть, что эффекта может и не быть. Сохранение столь же выраженного ацидоза в течение нескольких часов после начала лечения служит показанием к увеличению доз инсулина. При кетоацидозе инсулин можно вводить и внутримышечно (но не подкожно!).
Лечение при кетоацидозе заключается и во внутривенном введении жидкости. Дефицит жидкости обычно составляет 3—5 л, причем необходимы как солевые растворы, так и вода. При поступлении в клинику таким больным нужно быстро ввести внутривенно 1—2л изотонического солевого раствора или раствора Рингера с лактатом, а дополнительные количества вводить затем с учетом мочеотделения и клинических показателей состояния гидратации. Когда уровень глюкозы в плазме снизится примерно до 300 мг% (3000 мг/л), следует начать введение 5% растворов глюкозы как источник свободной воды и с целью профилактики позднее развивающегося синдрома отека мозга. Это редкое осложнение кетоацидоза чаще встречается у детей. О нем следует помнить, если больной остается в коматозном состоянии или впадает в кому после ликвидации ацидоза.
Во всех случаях необходимы добавки калия, но сроки его введения непостоянны. Вначале уровень калия часто высок, несмотря на общий дефицит этого элемента в организме вследствие тяжелого ацидоза. В таких случаях калий нужно вводить не ранее чем через 3— 4 ч после начала лечения, когда исчезновение ацидоза и действие инсулина вызовут перемещение катиона во внутриклеточное пространство. С другой стороны, если при поступлении в клинику у больного обнаруживается нормальная или пониженная концентрация калия, его надо вводить сразу же, так как в процессе лечения уровень последнего в плазме быстро снижается, что может вызывать нарушения ритма сердца. Учитывая снижение уровня фосфата при кетоацидозе, калий вначале следует вводить в виде фосфатной соли, а не в виде хлорида калия.
Больным с тяжелым ацидозом (рН 7,0 или ниже), особенно при гипотонии (ацидоз и сам по себе может вызывать сосудистый коллапс), показан бикарбонат. В менее острых случаях его не применяют, поскольку быстрое защелачивание может мешать доставке кислорода к тканям. Кривая диссоциации оксигемоглобина при диабетическом кетоацидозе остается нормальной, так как ацидоз и дефицит 2,3-дифосфоглицерата (2,3-ДФГ) в эритроцитах оказывают взаимоуравновешивающие влияния. Быстрая ликвидация ацидоза обусловливает преобладание эффекта 2,3-ДФГ, в силу чего возрастает сродство гемоглобина к кислороду и нарушается высвобождение кислорода в периферических тканях. У больного с уменьшенным объемом плазмы и плохой перфузией тканей такие сдвиги теоретически могли бы способствовать развитию лактат-ацидоза. Если бикарбонат все же необходим, то его введение следует прекратить, как только рН достигнет 7,2. Это сводит к минимуму влияние на связывание кислорода гемоглобином и предотвращает возможность возникновения метаболического алкалоза, обусловленного метаболизмом кетоновых тел крови в бикарбонат по мере исчезновения ацидоза.
При оценке результатов лечения надо учитывать два момента: 1) содержание глюкозы в плазме всегда падает быстрее, чем уровень кетоновых тел. Когда гликемия нормализуется, следует не отменять инсулин; а, как уже отмечалось, вводить глюкозу, продолжая инфузию инсулина до полного исчезновения кетоза; 2) уровни кетоновых тел в плазме малоинформативны. Доступные методики позволяют определять только ацетоацетат и ацетон, но не b-гидроксибутират. Так как утилизация b-гидроксибутирата предполагает его окисление в ацетоацетат, уровень кетоновых тел в плазме, измеряемый с помощью пропитанных реагентами полосок, остается постоянным или даже возрастает в ранние сроки лечения, хотя общая концентрация кетоновых тел (ацетоацетат плюс Р-гидроксибутират) постоянно снижается. С другой стороны, поскольку р-гидроксибутират и ацетоацетат представляют собой редокс-систему, уравновешиваемую митохондриальными концентрациями НАД-Н/НАД, сосудистый коллапс или тяжелая гипоксия могут маскировать наличие кетоацидоза из-за восстановления ацетоацетата в b-гидроксибутират. В таких условиях отношения р-гидроксибутирата к ацетату, в норме составляющее примерно 3:1, может достигать 7:1 или даже 8:1. При этом иногда наблюдают парадоксальное нарастание кетоза по мере улучшения самочувствия больных с восстановлением кровообращения и оксигенации тканей. Основными показателями течения кетоацидоза служат рН и расчетная анионная щель, поскольку именно они позволяют точнее оценить эффективность терапии. Обычно рН возрастает, а анионная щель сужается, несмотря даже на сохранение низкого уровня бикарбоната в плазме. Последнее обусловливается гиперхлоремией, проявляющейся вследствие быстрого введения хлорида натрия, потерей «потенциального» бикарбоната в виде кетоновых тел, экскретируемых с мочой, а также обменом с внутриклеточными буферными системами.
Всем больным необходимо заводить специальную карту с указанием количества и сроков введения инсулина и жидкостей, регистрацией жизненных функций, объема мочи и химического состава крови. Без такой карты лечение может стать хаотичным.
При правильном лечении большинство больных с диабетическим кетоацидозом удается вывести из этого состояния. Хотя смертность составляет около 10%, в большинстве случаев причиной смерти служат поздние осложнения, а не кетоацидоз. Чаще всего это инфаркт миокарда и инфекция, особенно пневмония. К неблагоприятным прогностическим признакам относятся гипотензия, азотемия, глубокая кома и сопутствующие заболевания. У детей причиной смерти часто бывает отек мозга. У взрослых это осложнение встречается реже. Причина отека мозга остается неясной. Предполагают, что это нарушения осмотического равновесия между мозгом и плазмой при быстром снижении уровня глюкозы, уменьшение онкотического давления плазмы вследствие вливаний больших количеств солевого раствора, а также вызываемое инсулином перемещение ионов через гематоэнцефалический барьер. Каков бы ни был механизм развития отека, смертность в таких случаях весьма высока. Диагноз устанавливается обычно с помощью КТ-сканирования. Лечение заключается в разовом введении 20% раствора маннитола в дозе 1 г/кг массы тела. Назначают и дексаметазон (12 мг вначале и затем по 4 мг каждые 6 ч), хотя его эффективность сомнительна. Если состояние больного не улучшается, анестезиолог или пульмонолог должны применить гипервентиляцию с целью доведения Рсо2 артериальной крови до 28 мм рт. ст.
К другим острым осложнениям кетоацидоза относятся тромбоз сосудов и респираторный дистресс-синдром у взрослых. Первое обусловлено снижением объема жидкости в организме, гиперосмоляльностью, повышением вязкости крови и изменениями в свертывающей системе, способствующими тромбообразованию. Причины нарушений функций легких неясны. Они, по-видимому, не связаны с метаболическим ацидозом, поскольку респираторный дистресс-синдром наблюдают и при гиперосмолярной коме. Помимо перечисленных осложнений, иногда диагностируют острое расширение желудка. У некоторых больных при кетоацидозе наблюдают мукороз (см. ниже). Осложнения диабетического кетоацидоза приведены в табл. 327-11.
Таблица 327-11. Основные признаки осложнений диабетического кетоацидоза
Осложнение
| Признаки
| Гиперкалиемия
| Остановка сердца
| Гипогликемия
| Адренергические или неврологические симптомы; рецидив кетоза
| Гипокалиемия
| Аритмии сердца
| Инсулинорезистентность
| Сохранение ацидоза через 4—6 ч адекватной терапии
| Инфаркт миокарда
| Боль в груди, проявления сердечной недостаточности, гипотензия, несмотря на вливание достаточных количеств жидкости
| Инфекция
| Повышение температуры
\
| Мукороз
| Болезненность лица, кровянистые выделения из носа, черные подтеки под носом, затуманенное зрение, проптоз
| Острое расширение желудка или эрозивный гастрит
| Рвота кровью или содержимым цвета кофейной гущи
| Отек мозга
| Ступор или кома с неврологическими симптомами или без них, особенно если эти признаки появляются после первоначального улучшения состояния
| Респираторный дистресс-синдром
| Гипоксемия при отсутствии пневмонии, хронической легочной патологии или сердечной недостаточности
| Тромбоз сосудов
| Состояние, напоминающее инсульт, или симптомы ишемии периферических тканей
|
Адаптировано из D. W. Foster, Diabetic Ketoacidosis, in: Current Therapy in Endocrinology and Metabolism, 1985—1986. D. Т. Krieger, С. W. Bardin (eds.), Toronto/Philadelphia, Decker, 1985, p. 268—270.
Гиперосмолярная кома. Гиперосмолярная некетозная кома — это осложнение инсулиннезависимого диабета. Она проявляется резкой дегидратацией организма, обусловленной хроническим гипергликемическим диурезом при отсутствии у больного возможности восполнить потери жидкости с мочой потреблением достаточного количества воды. Это осложнение часто наблюдают у пожилых людей, страдающих диабетом, нередко одиноких или живущих в домах для престарелых, у которых инсульт или инфекционные болезни, увеличивающие гипергликемию, препятствуют адекватному потреблению жидкости. Полного проявления синдром, вероятно, достигает тогда, когда объем жидкости уменьшится настолько, что вызовет снижение диуреза. Гиперосмолярная кома может быть и следствием проводимых лечебных мероприятий, таких как перитонеальный диализ или гемодиализ, кормление белковой пищей через зонд, инфузии больших количеств углеводов или применение осмотических средств (маннитол, мочевина). Имеются сообщения о развитии этого состояния и при использовании фенитоина, стероидов, иммуносупрессивных средств, а также диуретиков.
В развитии гиперосмолярной комы существенную роль играет отсутствие кетоацидоза. Когда у больного инсулинзависимым диабетом возникает кетоацидоз, он обращается к врачу с жалобами на тошноту, рвоту и ощущение нехватки воздуха еще до того, как проявится резкая дегидратация. У больных диабетом взрослого типа, резистентных к кетоацидозу, этот защитный механизм не срабатывает. Характерно, что гиперосмолярную кому можно наблюдать и у больных инсулинзависимым диабетом, получающих достаточные количества инсулина, чтобы предотвратить кетоз, но недостаточные, чтобы ликвидировать гипергликемию. Иногда у одного и того же больного первый раз может возникнуть кетоацидоз, а в следующий — гиперосмолярная кома.
Причины отсутствия кетоацидоза при диабете взрослого типа остаются невыясненными. У таких больных кетогенез в печени не нарушен, так как концентрация кетоновых тел у них нередко достигает уровня, наблюдаемого во время голодания (2—4 мМ). При гиперосмолярной коме уровень свободных жирных кислот ниже, чем при кетоацидозе, поэтому ограничивать образование кетоновых тел могла бы недостаточность субстрата. Однако это не может быть единственным механизмом, так как у некоторых больных с гиперосмолярной комой уровень свободных жирных кислот в плазме достаточно высок. Более вероятно, что у больных диабетом II типа концентрация инсулина в воротной вене печени выше, чем у больных инсулинзависимым диабетом, что препятствует полной активации карнитинацилфансферазной системы, или то, что организм больного резистентен к глюкагону.
Клиническая картина гиперосмолярной комы характеризуется очень высокой гипергликемией, гиперосмоляльностью и уменьшением объема жидкости, что сопровождается симптомами со стороны центральной нервной системы — от сенсорных нарушений до комы. Нередко появляется судорожная активность, иногда по типу джексоновской, и может наблюдаться транзиторная гемиплегия. Часто диагностируют инфекционные заболевания, особенно пневмонию и грамотрицательную септицемию, что указывает на неблагоприятный прогноз. Пневмония нередко обусловливается грамотрицательной флорой. Следует постоянно подозревать инфекцию и производить обычные посевы крови и спинномозговой жидкости. Из-за резко выраженной дегидратации вязкость плазмы увеличивается, а при вскрытии обнаруживают множественные местные тромбы. Течение гиперосмолярной комы может осложниться кровоточивостью (вероятно, вследствие диссеминированного внутрисосудистого свертывания) и острым панкреатитом.
Лабораторные данные, полученные двумя группами исследователей, наблюдавших большое число больных, приведены в табл. 327-12. Уровень глюкозы в плазме, как правило, достигает 1000 мг%, что примерно вдвое выше, чем при кетоацидозе. Осмоляльность сыворотки крайне высока, но из-за гипергликемии абсолютная концентрация натрия в сыворотке часто оказывается неувеличенной1. Характерна преренальная азотемия с резким повышением уровня азота мочевины и креатинина. Отмечается легкий метаболический ацидоз, содержание бикарбоната в плазме в среднем составляет 20 мэкв/л. Ацидоз обусловлен сочетанием голодного кетоза, задержки неорганических кислот вследствие азотемии и умеренного повышения уровня лактата в плазме из-за снижения объема жидкости. При снижении содержания бикарбоната ниже 10 мэкв/л в отсутствие повышения уровня кетоновых тел в плазме можно предположить наличие лактат-ацидоза.
Таблица 327-12. Начальные лабораторные показатели при гиперосмолярной коме
Показатели
| Место проведения исследования
| Бруклин'
| Вашингтон2
| Возраст
|
|
| Глюкоза, мг%
|
|
| Натрий, мМ
|
|
| Калий, мМ
| 5.
|
| Хлорид,мМ
|
|
| Бикарбонат, мМ
|
|
| Азот мочевины в крови, мг%
|
|
| Креатинин, мг%
| 5,5
| —
| Свободные жирные кислоты, мМ
| 0,73
| 0,96
| Осмоляльность, мосм/л
|
|
|
1 Средние данные по 33 больным с гиперосмолярной комой (A. A. Arief, H. J. Carroll. Medicine, 5:73, 1972). 2 Средние данные по 20 больным с гиперосмолярной комой (J. Е. Gerich et al., Diatbetes,
20:228, 1971).
Показатель смертности при гиперосмолярной коме очень высок (более 50%). Поэтому необходимо немедленно начать лечение. Прежде всего нужно быстро ввести внутривенно большое количество жидкости для восстановления кровообращения и мочеотделения. Дефицит жидкости в среднем составляет 10 л. Хотя необходима свободная вода, начинать нужно с изотонических солевых растворов. За первые 1—2 ч следует ввести 2—3 л. Затем можно вводит солевой раствор вдвое меньшей концентрации. Когда уровень глюкозы в плазме достигнет нормы, в качестве носителя свободной воды можно применять 5% раствор декстрозы. Хотя гиперосмолярную кому и можно ликвидировать с помощью жидкости, однако для более быстрого снижения гипергликемии следует вводить также инсулин. Многие авторы рекомендуют использовать малые дозы инсулина, но могут потребоваться и большие его дозы, особенно у тучных больных. При лечении больных с гиперосмолярной комой необходимость в солях калия возникает обычно раньше, чем при кетоацидозе, поскольку в отсутствие ацидоза перемещение К+ из плазмы в клетки в ходе терапии происходит раньше. При наличии лактат-ацидоза следует вводить бикарбонат натрия, пока не восстановится перфузия тканей (см. гл. 328). Если возникнет осложнение инфекционной этиологии, нужно применять антибиотики.
Дата добавления: 2015-02-02 | Просмотры: 1025 | Нарушение авторских прав
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 | 25 | 26 | 27 | 28 | 29 | 30 | 31 | 32 | 33 | 34 | 35 | 36 | 37 | 38 | 39 | 40 | 41 | 42 | 43 | 44 | 45 | 46 | 47 | 48 | 49 | 50 | 51 | 52 | 53 | 54 | 55 | 56 | 57 | 58 | 59 | 60 | 61 | 62 | 63 | 64 | 65 | 66 | 67 | 68 | 69 | 70 | 71 | 72 | 73 | 74 | 75 | 76 | 77 | 78 | 79 | 80 | 81 | 82 | 83 | 84 | 85 | 86 | 87 | 88 | 89 | 90 | 91 | 92 | 93 | 94 | 95 | 96 | 97 | 98 | 99 | 100 | 101 | 102 | 103 | 104 | 105 | 106 | 107 | 108 | 109 | 110 | 111 | 112 | 113 | 114 | 115 | 116 | 117 | 118 | 119 | 120 | 121 | 122 | 123 | 124 | 125 | 126 | 127 | 128 | 129 | 130 | 131 | 132 | 133 | 134 | 135 | 136 | 137 | 138 | 139 | 140 | 141 | 142 | 143 | 144 | 145 | 146 | 147 | 148 | 149 | 150 | 151 | 152 | 153 | 154 | 155 | 156 | 157 | 158 | 159 | 160 | 161 | 162 | 163 | 164 | 165 | 166 | 167 | 168 | 169 | 170 | 171 | 172 | 173 | 174 | 175 | 176 | 177 | 178 | 179 | 180 | 181 | 182 | 183 | 184 | 185 | 186 | 187 | 188 | 189 | 190 | 191 | 192 | 193 | 194 | 195 | 196 | 197 | 198 | 199 | 200 | 201 | 202 | 203 | 204 | 205 | 206 | 207 | 208 | 209 | 210 | 211 | 212 | 213 | 214 | 215 | 216 | 217 | 218 | 219 | 220 | 221 | 222 | 223 | 224 | 225 | 226 | 227 | 228 | 229 | 230 | 231 | 232 | 233 | 234 | 235 | 236 | 237 | 238 | 239 | 240 | 241 | 242 | 243 | 244 | 245 | 246 | 247 | 248 | 249 | 250 | 251 | 252 | 253 | 254 | 255 | 256 | 257 | 258 | 259 | 260 | 261 | 262 | 263 | 264 | 265 | 266 | 267 | 268 | 269 | 270 | 271 | 272 | 273 | 274 | 275 | 276 | 277 | 278 | 279 | 280 | 281 | 282 | 283 | 284 | 285 | 286 | 287 | 288 | 289 | 290 | 291 | 292 | 293 | 294 | 295 | 296 | 297 | 298 | 299 | 300 | 301 | 302 | 303 | 304 | 305 | 306 | 307 | 308 | 309 | 310 | 311 | 312 | 313 | 314 | 315 | 316 | 317 | 318 | 319 | 320 | 321 | 322 | 323 | 324 | 325 | 326 | 327 | 328 | 329 | 330 | 331 | 332 | 333 | 334 | 335 | 336 | 337 | 338 | 339 | 340 | 341 | 342 | 343 | 344 | 345 | 346 | 347 | 348 | 349 | 350 | 351 | 352 | 353 | 354 | 355 | 356 | 357 | 358 | 359 | 360 | 361 | 362 | 363 | 364 | 365 | 366 | 367 | 368 | 369 | 370 | 371 | 372 | 373 | 374 | 375 | 376 | 377 | 378 | 379 | 380 | 381 | 382 | 383 | 384 | 385 | 386 | 387 | 388 | 389 | 390 | 391 | 392 | 393 | 394 | 395 | 396 | 397 | 398 | 399 | 400 | 401 | 402 | 403 | 404 | 405 | 406 | 407 | 408 | 409 | 410 | 411 | 412 | 413 | 414 | 415 | 416 | 417 | 418 | 419 | 420 | 421 | 422 | 423 | 424 | 425 | 426 | 427 | 428 | 429 | 430 | 431 | 432 | 433 | 434 | 435 | 436 | 437 | 438 | 439 | 440 | 441 | 442 | 443 | 444 | 445 | 446 | 447 | 448 | 449 | 450 | 451 | 452 | 453 | 454 | 455 | 456 | 457 | 458 | 459 | 460 | 461 | 462 | 463 | 464 | 465 | 466 | 467 | 468 | 469 | 470 | 471 | 472 | 473 | 474 | 475 | 476 | 477 | 478 | 479 | 480 | 481 | 482 | 483 | 484 | 485 | 486 | 487 | 488 | 489 | 490 | 491 | 492 | 493 | 494 | 495 | 496 | 497 | 498 | 499 | 500 | 501 | 502 | 503 | 504 | 505 | 506 | 507 | 508 | 509 | 510 | 511 | 512 | 513 | 514 | 515 | 516 | 517 | 518 | 519 | 520 | 521 | 522 | 523 | 524 | 525 | 526 | 527 | 528 | 529 | 530 | 531 | 532 | 533 | 534 | 535 | 536 | 537 | 538 | 539 | 540 | 541 | 542 | 543 | 544 | 545 | 546 | 547 | 548 | 549 | 550 | 551 | 552 | 553 | 554 | 555 | 556 | 557 | 558 | 559 | 560 | 561 | 562 | 563 | 564 | 565 | 566 | 567 | 568 | 569 | 570 | 571 | 572 | 573 | 574 | 575 | 576 | 577 | 578 | 579 | 580 | 581 | 582 | 583 | 584 | 585 | 586 | 587 | 588 | 589 | 590 | 591 | 592 | 593 | 594 | 595 | 596 | 597 | 598 | 599 | 600 | 601 | 602 | 603 | 604 | 605 | 606 | 607 | 608 | 609 | 610 | 611 | 612 | 613 | 614 | 615 | 616 | 617 | 618 | 619 | 620 | 621 | 622 | 623 | 624 | 625 | 626 | 627 | 628 | 629 | 630 | 631 | 632 | 633 | 634 | 635 | 636 | 637 | 638 | 639 | 640 | 641 | 642 | 643 | 644 | 645 | 646 | 647 | 648 | 649 | 650 | 651 | 652 | 653 | 654 | 655 | 656 | 657 | 658 | 659 | 660 | 661 | 662 | 663 | 664 | 665 | 666 | 667 | 668 | 669 | 670 | 671 | 672 | 673 | 674 | 675 | 676 | 677 | 678 | 679 | 680 | 681 | 682 | 683 | 684 | 685 | 686 | 687 | 688 | 689 | 690 | 691 | 692 | 693 | 694 | 695 | 696 | 697 | 698 | 699 | 700 | 701 | 702 | 703 | 704 | 705 | 706 | 707 | 708 | 709 | 710 | 711 | 712 | 713 | 714 | 715 | 716 | 717 | 718 | 719 | 720 | 721 | 722 | 723 | 724 | 725 | 726 | 727 | 728 | 729 | 730 | 731 | 732 | 733 | 734 | 735 | 736 | 737 | 738 | 739 | 740 | 741 | 742 | 743 | 744 | 745 | 746 | 747 | 748 | 749 | 750 | 751 | 752 | 753 | 754 | 755 | 756 | 757 | 758 | 759 | 760 | 761 | 762 | 763 | 764 | 765 | 766 | 767 | 768 | 769 | 770 | 771 | 772 | 773 | 774 | 775 | 776 | 777 | 778 | 779 | 780 | 781 | 782 | 783 | 784 | 785 | 786 | 787 | 788 | 789 | 790 | 791 | 792 | 793 | 794 | 795 | 796 | 797 | 798 | 799 | 800 | 801 | 802 | 803 | 804 | 805 | 806 | 807 | 808 | 809 | 810 | 811 | 812 | 813 | 814 | 815 | 816 | 817 | 818 | 819 | 820 | 821 | 822 | 823 | 824 | 825 | 826 | 827 | 828 | 829 | 830 | 831 | 832 | 833 | 834 | 835 | 836 | 837 | 838 | 839 | 840 | 841 | 842 | 843 | 844 | 845 | 846 | 847 | 848 | 849 | 850 | 851 | 852 | 853 | 854 | 855 | 856 | 857 | 858 | 859 | 860 | 861 | 862 | 863 | 864 | 865 | 866 | 867 | 868 | 869 | 870 | 871 | 872 | 873 | 874 | 875 | 876 | 877 | 878 | 879 | 880 | 881 | 882 | 883 | 884 | 885 | 886 | 887 | 888 | 889 | 890 | 891 | 892 | 893 | 894 | 895 | 896 | 897 | 898 | 899 | 900 | 901 | 902 | 903 | 904 | 905 | 906 | 907 | 908 | 909 | 910 | 911 | 912 | 913 | 914 | 915 | 916 | 917 | 918 | 919 | 920 | 921 | 922 | 923 | 924 | 925 | 926 | 927 | 928 | 929 | 930 | 931 | 932 | 933 | 934 | 935 | 936 | 937 | 938 | 939 | 940 | 941 | 942 | 943 |
|