АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Джон Росс, младший (John Ross, Jr.)

Прочитайте:
  1. Джон Б. Вест (John В. West)
  2. Джон Д. Минна (John D. Minna)
  3. Джон Е. Беннетт (John Е. Bennett)
  4. МЛАДШИЙ ШКОЛЬНЫЙ ВОЗРАСТ
  5. Роланд Г. Ингрэм, младший (Roland H. Ingram, Sr.)
  6. Роланд Г. Ингрэм, младший (Roland H. Ingram, Sr.)

 

Первичная (или идиопатическая) легочная гипертензия — нечасто встре­чающееся заболевание, диагностика которого основана на исключении других известных и более распространенных причин повышения давления в малом круге кровообращения. В большинстве случае первичная легочная гипертензия диагностируется у женщин в возрасте 20—40 лет, что, впрочем, не исключает более «молодого» или «пожилого» дебюта заболевания, а также развития его у мужчин. Характерным для этой патологии является наличие выраженной легочной гипертензии при отсутствии признаков паренхиматозного легочного процесса, заболеваний сердца, а также тромбоэмболии ветвей легочной артерии. Несмотря на то что ангиопульмонография и радиоизотопная сцинтиграфия легких в большинстве случаев позволяют достаточно определенно дифферен­цировать легочную тромбоэмболию от первичной легочной гипертензии, порой возникает необходимость морфологической верификации последней.

Патологические изменения. Патологические изменения, обнаруживаемые на аутопсии, обычно затрагивают лишь правые отделы сердца и легкие. Правое предсердие часто дилатировано, правый желудочек сердца гипертрофирован. При исследовании крупных легочных артерий выявляют атеросклеротические бляшки. В патологический процесс вовлекаются и легочные артерии малого калибра (от 40—300 мкм в диаметре) — при этом наблюдаются гипертрофия мышечного слоя, интимальная гиперплазия и фиброз. В ряде случаев обнару­живают и признаки некротизирующего легочного артериита. Помимо этого, отмечают уменьшение числа мелких артерий и легочных капилляров. По данным электронной микроскопии, наблюдается утолщение базальной мембраны альвео­лярных капилляров и эндотелиальных клеток, «блокада» отдельных капилляров аномальными клеточными элементами. Гипертрофия медии легочных артерий мышечного типа, очевидно, является первой ответной реакцией на длительно существующую вазоконстрикцию; в последующем развиваются концентрический ламинарный (пластинчатый) интимальный фиброз и своеобразные плексиформные разрастания эндотелиальных клеток в просвете сосудов.

Клиническая первичная легочная гипертензия и рецидивирующая тром­боэмболия легочной артерии нередко весьма сходны, однако в последнем случае при гистологическом исследовании- выявляются организованные тромбоэмболы, частично реканализованные, с наличием внутрисосудистых фиброзных перего­родок и эксцентрично расположенными участками интимального фиброза, вторичной гипертрофией медии легочных артерий мышечного типа, но отсут­ствуют характерные (для первичной легочной гипертензии) плексиформные изменения. Весьма близка по клиническим проявлениям к первичной легочной гипертензии и веноокклюзионная болезнь легких, диагностируемая, как пра­вило, у новорожденных и детей младшего возраста и характеризующаяся нор­мальным давлением «заклинивания» в малом круге кровообращения. Харак­терными морфологическими признаками этого заболевания являются организо­ванные тромботические массы в просвете мелких вен и венул, гипертрофия мышечного слоя проксимальных вен и вторичная гипертрофия медии легочных артериол.

Этиология. Истинная причина первичной легочной гипертензии до настоя­щего времени остается неизвестной и в ее происхождении предполагается уча­стие нескольких этиологических факторов. Так, у части больных с первичной легочной гипертензией с минимальными патоморфологическими изменениями легочных сосудов ведущим патогенетическим механизмом представляется вазоконстрикция, обусловленная нейрогуморальными воздействиями. Под­тверждением данной гипотезы служит обнаруживаемое в ряде случаев «острое» снижение сосудистого сопротивления в малом круге кровообращения при приме­нении вазодилататоров или ингаляции кислорода. У 15—20% женщин первые симптомы первичной легочной гипертензии появляются вскоре после родов, ука­зывая тем самым на возможный патогенетический «вклад» в развитие забо­левания нераспознанной тромбоэмболии или эмболизации легочных сосудов амниотической жидкостью. У некоторых пациентов заболевание, возможно, является исходом недиагностированной легочной тромбоэмболии, «исходящей» из вен нижних конечностей и малого таза (т. е. по сути своей это постэмболи­ческая легочная гипертензия). В 1967—1970 гг. в Европе было привлечено внимание к значительному увеличению числа случаев первичной легочной гипертензии, что связывалось с широким назначением анорексигенного пре­парата аминорекса фумарата (Aminorex fumarate), по своей химической структуре сходного с эфедрином. Алкалоиды растения Crotalaria, входящего в состав ряда травяных сборов, в эксперименте вызывают развитие легочной гипертензии у крыс и рассматриваются как один из потенциальных причинных факторов первичной легочной гипертензии у человека. Прием оральных контра­цептивов также может иметь отношение к возникновению первичной легочной гипертензии, особенно при наличии ряда предрасполагающих факторов — системной красной волчанки, семейных случаев заболевания.

У значительного числа больных первичной легочной гипертензией дебюту заболевания предшествует появление синдрома Рейно. Подобная клиническая констелляция с учетом того факта, что синдром Рейно нередко обнаруживают при склеродермии, системной красной волчанке, ревматоидном артрите и дер­матомиозите позволяет ряду авторов рассматривать первичную легочную гипертензию в кругу системных заболеваний соединительной ткани. Более того, в части случаев имеет место «содружественное» течение первичной легочной гипертензии и системной красной волчанки у одного больного. Существует взгляд на первичную легочную гипертензию как на врожденную патологию, однако такой характерный для синдрома Эйзенменгера признак, как тесное расположение эластических волокон в стенке лёгочной артерии, при этом заболевании отсутствует. Наконец, описаны и семейные случаи первичной легочной гипертензии. При этом в одном из исследований «семейного» заболе­вания подтверждены нарушения системы фибринолиза.

Патофизиология. В ряде работ показано, что для начальных этапов развития первичной легочной гипертензии характерна лабильность сосудистого тонуса, о чем, в частности, свидетельствуют отчетливый терапевтический эффект вазо­дилататоров и ингаляций кислорода. В дальнейшем же, как было показано в ходе катетеризации и манометрии сердца и магистральных сосудов, наблюдается прогрессирующее повышение легочного сосудистого сопротивления и его по­следующая стабилизация. В процессе эволюции первичной легочной гипертензии давление в малом круге кровообращения значительно возрастает, достигая в части случаев уровня системного артериального давления. Для этого заболе­вания характерны нормальное легочное давление «заклинивания», нормальный или умеренно сниженный сердечный выброс и отсутствие внутрисердечного шунтирования. У большинства больных повышено среднее давление в полости правого предсердия; отчетливо возрастает амплитуда волны а при регистрации давления в полости правого предсердия, указывая на дополнительные усилия, прилагаемые этой камерой сердца для диастолического наполнения гипертро­фированного правого желудочка. Результатом длительно существующей пере­грузки давлением правых отделов сердца является развитие правожелудочковой декомпенсации. У части пациентов наблюдается периферический цианоз, обуслов­ленный уменьшением сердечного выброса; гораздо реже и, как правило, на поздних стадиях течения заболевания имеет место центральный цианоз, связы­ваемый с внутрисердечным шунтированием «справа налево» через незаращен­ное овальное отверстие. Достаточно часто, даже в отсутствие признаков право-сердечной декомпенсации, выявляется умеренная системная артериальная десатурация вследствие внутрилегочного шунтирования. В большинстве случаев при первичной легочной гипертензии функция легких не нарушена; однако нередко отмечается гипервентиляция, приводящая к гипокапнии и снижению концентра­ции бикарбонатов в сыворотке крови. У ряда больных снижается диффузионная способность легких для СО.

Клинические проявления. В типичных случаях больной с первичной легочной гипертензией — это молодая женщина с относительно недавно возникшими симптомами заболевания. Продолжительность течения болезни обычно не пре­вышает 5 лет, хотя есть сведения о значительно большей длительности первич­ной легочной гипертензии. По данным одного масштабного ретроспективного исследования в среднем от начала и до окончательной диагностики заболе­вания проходит около 2 лет; примерно таким же является срок от момента диагностики и до летального исхода. В целом же более 75% больных с первич­ной легочной гипертензией погибают в течение первых 5 лет после установ­ления диагноза. Нередко поначалу клинические проявления первичной легочной гипертензии (гиповентиляция, болевые ощущения в грудной клетке) классифи­цируются как невротические расстройства. У 25—50% больных наблюдаются болевые ощущения в предсердной области при физической нагрузке; у отдельных больных вследствие расслоения главных легочных артерий боль приобретает нестерпимый, мучительный характер. Такие общие симптомы, как слабость, повышенная утомляемость, одышка и синкопальные эпизоды при физической нагрузке, связывают с периферической вазодилатацией в условиях фиксиро­ванного сердечного выброса. В результате сдавления левого возвратного гор­танного нерва дилатированной легочной артерией развивается осиплость голоса. Нередко при первичной легочной гипертензии возможна «необъяснимая» внезапная смерть. Внезапная смерть также может наступить в момент прове­дения катетеризации сердца, оперативного вмешательства, а также на фоне приема барбитуратов или анестетиков. Конечные стадии заболевания характе­ризуются развитием и прогрессированием правожелудочковой сердечной недо­статочности. В редких случаях описывается спонтанный регресс первичной легочной гипертензии.

В ходе физикального обследования этой категории пациентов нередко выявляют эпигастральную пульсацию вследствие дилатации правого желудочка сердца и пульсовые колебания в проекции легочной артерии; характерной является высокоамплитудная волна а флебограммы яремных вен. При аускуль­тации над легочной артерией может выслушиваться щелчок изгнания, рас­щепление и акцент II тона. Достаточно часто прослушивают предсердный ритм галопа, лучше слышимый по левому краю грудины в нижних ее отделах; в ряде случаев определяется систолический шум на легочной артерии или ранний диа­столический шум легочной регургитации. При рентгенографии органов грудной клетки визуализируется увеличение размеров сердечной тени за счет дилатации правого желудочка и правого предсердия, а также расширение легочной артерии. По ходу ветвей легочной артерии к периферии отмечают их резкое сужение, и легочные поля представляются олигемичными. На ЭКГ практически всегда удается обнаружить признаки гипертрофии и перегрузки правого желудочка, дилатации правого предсердия, отклонение электрической оси сердца вправо, инверсию зубца Т в правых грудных отведениях. Полезную информацию для диагностики гипертрофии правого желудочка и легочной гипертензии может дать эхокардиография.

Дифференциальная диагностика. Для того чтобы установить диагноз первичной легочной гипертензии, необходимо исключить известные причины повышения давления в малом круге кровообращения. Хронические бронхолегочные заболевания, осложняющиеся легочной гипертензией и формированием легоч­ного сердца, характеризуются известными нарушениями вентиляционной функ­ции легких. Так, в частности, следует исключить такие интерстициальные забо­левания легких, как саркоидоз и пневмокониоз (силикоз), нередко сопровож­дающиеся развитием гипоксической легочной гипертензии. Катетеризация сердца и/или эхокардиография помогут исключить врожденные пороки сердца, а ангиопульмонография и радиоизотопное сканирование легких позволяют в подав­ляющем большинстве случаев верифицировать тромбоэмболию легочной артерии (гл. 211). При проведении ангиопульмонографии для профилактики возможной внезапной смерти осуществляют селективное введение небольших объемов рентгеноконтрастного вещества в правую и левую ветви легочной артерии. Клинические проявления рецидивирующей тромбоэмболии ветвей легочной арте­рии и первичной легочной гипертензии весьма схожи. Однако различие в подходе к лечению больных (так, при тромбоэмболии легочной артерии весьма эффек­тивны антикоагулянты, перевязка нижней полой вены и эмболэктомия) заставляют проводить тщательный дифференциальный диагноз между указан­ными заболеваниями. В типичных случаях при первичной легочной гипертензии перфузионная сканограмма легких и ангиопульмонограммы не выявляют изменений, тогда как при тромбоэмболии легочной артерии обнаруживаются характерные дефекты легочной перфузии (на сканограммах) и/или окклюзия артериальных стволов и нарушения кровенаполнения артериальной системы легких (на ангиопульмонограммах). У больных, переносящих тромбоэмболию легочной артерии, при динамической рентгенографии органов грудной клетки может быть диагностирован инфаркт легкого. В редких случаях окончательно дифференцировать первичную легочную гипертензию и тромбоэмболическую болезнь помогает открытая биопсия легкого. У части пациентов с легочной тромбоэмболией не удается подтвердить факт флеботромбоза вен нижних конечностей, малого таза либо наличия пристеночных тромбов в полости правого предсердия. Как казуистику описывают случаи развития легочной гипертензии при паразитарных инвазиях — шистосомозе, филяриатозе, а также вследствие распространенного легочного тромбоза у больных с серповидно-клеточной ане­мией. Необходимо заметить, что, несмотря на тщательное клинико-инструментальное обследование, лишь открытая биопсия легкого позволяет надежно идентифицировать три ведущих морфологических типа легочной гипертензии — веноокклюзионную, тромбоэмболическую (тромботическую) и плексиформную артериопатии, которые весьма часто клинически классифицируются как первичная легочная гипертензия.

Некоторые врожденные заболевания сердца могут быть включены лишь в ходе эхокардиографии или катетеризации сердца. Стеноз легочной артерии обычно отличается от первичной легочной гипертензии наличием «запазды­вающего» мягкого тона закрытия клапанов легочной артерии, тогда как при периферических стенозах легочных артерий выслушивается акцент II тона. Необходимо также иметь в виду возможность врожденного шунта «слева направо» на уровне легочной артерии, межпредсердной или межжелудочковой перегородок. Продолжительный расщепленный II тон характерен для больных с дефектом межпредсердной перегородки. Синдром Эйзенменгера в сочетании с дефектом межжелудочковой перегородки или незаращением артериального про­тока (гл. 185) нередко может напоминать первичную легочную гипертензию; однако, как правило, для больных с этой формой врожденной патологии сердца и сосудов свойственны цианоз, полицитемия, остеодистрофия ногтевых фаланг кистей в виде «барабанных палочек», а по данным катетеризации и манометрии сердца, выявляется значительный градиент давления «справа налево» на уровне желудочков, предсердий или легочной артерии.

Шум трикуспидальной или легочной регургитации и предсердный ритм галопа при первичной легочной гипертензии могут быть ошибочно оценены как акустические признаки ревматического митрального или аортального пороков сердца, либо наоборот. Надежная диагностика первичной легочной гипертензии требует исключения заболеваний, сопровождающихся повышением давления в полости левого предсердия — стеноза левого атриовентрикулярного отверстия (митральный стеноз), миксомы предсердия, так называемого «трехпредсердного» сердца. Обычно в подобной клинической ситуации достаточно провести эхокардиографию, однако в редких случаях приходится прибегать к определению легочного давления «заклинивания» либо катетеризации левых полостей сердца и ангиографии.

Лечение. В большинстве случаев при первичной легочной гипертензии, несмотря на проводимое лечение (по сути оно оказывается паллиативным), заболевание неуклонно прогрессирует. Длительное использование антикоагулян­тов при условии надежного исключения хронического легочного тромбоэмболизма не является бесспорным. Однако, как было показано в одном из проспективных исследований 120 больных с первичной легочной гипертензией, у 56 из них по результатам аутопсии обнаруживались организованные тромбы в просвете легоч­ных артерий малого калибра (эмболические или in situ). При этом лишь более пожилой возраст отличал эту группу пациентов от тех, у кого имела место плексиформная артериопатия. Считается, что с момента установки диагноза первичной легочной гипертензии антикоагулянтная терапия в течение 12 мес показана всем без исключения больным, что способствует удлинению продол­жительности жизни обследуемых. Диагноз хронической тромбоэмболической окклюзии крупных легочных артерий очень важен, поскольку предпринима­емая у части больных тромбэндартериэктомия может оказаться весьма эффек­тивной.

При правожелудочковой недостаточности традиционно назначают кардиотонические средства и диуретики (гл. 182). Поскольку для первичной легочной гипертензии нехарактерна гиперкапния, то сочетающаяся с сердечной недо­статочностью гипоксемия служит показанием для проведения кислородотерапии.

В последнее время продемонстрирована клиническая и гемодинамическая эффективность ряда фармакологических средств в лечении больных с первичной легочной гипертензией. И хотя фармакотерапия при этом заболевании в целом не приводит к статистически достоверному увеличению продолжительности жизни, тем не менее эффективность в относительно небольших группах больных не вызывает сомнений. К числу этих препаратов относятся: 1) периферические вазодилататоры миотропного действия — нитропруссид, диазоксид, нитроглице­рин и апрессин; 2) b-агонисты — изопротеренол (сублингвально), требуталин (перорально); 3) a-адреноблокаторы—фентоламин, феноксибензамин; 4) анта­гонисты кальция — нифедипин, верапамил; 5) ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента — капотен, каптоприл. В редких случаях при первичной легочной гипертензии используется индометацин, обладающий известным иммуносупрессивным действием и являющийся антагонистом простагландинов. Доказана высокая эффективность простациклина (PGI2) при его внутривенном введении. В настоящее время данный препарат используется при проведении своеобразного лекарственного теста для оценки лабильности (реактивности) сосудистого русла легких, а также в рамках длительной терапии. Последняя показана прежде всего при рефрактерных к иным видам лечения формах пер­вичной легочной гипертензии.

У части больных удается добиться отчетливого гемодинамического эффекта при пероральном применении диазоксида или апрессина, что сопровождается соответствующей клинической динамикой — уменьшением выраженности одышки, снижением числа синкопальных эпизодов. Чаще всего в лечении больных с первичной легочной гипертензией до настоящего времени используются апрессин и нифедипин. Так, в частности, на фоне приема нифедипина снижается давле­ние в легочной артерии и сосудистое сопротивление в малом круге кровообра­щения, увеличивается сердечный выброс, возрастает толерантность к физическим нагрузкам. Имеются данные, указывающие на возможность длительного, в течение нескольких месяцев, медикаментозно контролируемого снижения легоч­ного сосудистого сопротивления при использовании препаратов этого класса. Первый опыт клинической апробации ингибитора ангиотензинпревращающего фермента каптоприла при первичной легочной гипертензии свидетельствует о высокой эффективности этого препарата у ряда больных. Однако более широ­кому его использованию при этом заболевании препятствует тот факт, что у каптоприла гораздо более выражены системные (снижение артериального дав­ления, повышение сердечного выброса), нежели легочные гемодинамические эффекты.

Перед началом длительной терапии тем или иным препаратом проводится лекарственный тест с оценкой «острых» гемодинамических эффектов (динамика легочного и системного артериального давления, легочного сосудистого сопро­тивления, сердечного выброса), что позволяет предположить возможную кли­ническую эффективность лекарственного средства и выявить его побочные дей­ствия.

Следует, однако, помнить, что в ряде случаев в ходе лечения вазодилататорами имеющиеся нарушения легочной гемодинамики могут усугубляться.

В настоящее время предпринимаются попытки пересадки больным с первич­ной легочной гипертензией комплекса «сердце—легкие», что сопровождается (по результатам отдельных наблюдений) увеличением продолжительности жизни пациентов. И хотя данная операция характеризуется высоким уровнем ранней послеоперационной летальности, у переживших ее больных в последующем отмечают стабильно хорошие функциональные показатели. Последнее обстоя­тельство позволяет рассматривать данный лечебный подход как весьма пер­спективный, для чего необходимы соответствующий отбор пациентов и поиск «подходящего» донора.

 


Дата добавления: 2015-02-02 | Просмотры: 947 | Нарушение авторских прав



1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 | 25 | 26 | 27 | 28 | 29 | 30 | 31 | 32 | 33 | 34 | 35 | 36 | 37 | 38 | 39 | 40 | 41 | 42 | 43 | 44 | 45 | 46 | 47 | 48 | 49 | 50 | 51 | 52 | 53 | 54 | 55 | 56 | 57 | 58 | 59 | 60 | 61 | 62 | 63 | 64 | 65 | 66 | 67 | 68 | 69 | 70 | 71 | 72 | 73 | 74 | 75 | 76 | 77 | 78 | 79 | 80 | 81 | 82 | 83 | 84 | 85 | 86 | 87 | 88 | 89 | 90 | 91 | 92 | 93 | 94 | 95 | 96 | 97 | 98 | 99 | 100 | 101 | 102 | 103 | 104 | 105 | 106 | 107 | 108 | 109 | 110 | 111 | 112 | 113 | 114 | 115 | 116 | 117 | 118 | 119 | 120 | 121 | 122 | 123 | 124 | 125 | 126 | 127 | 128 | 129 | 130 | 131 | 132 | 133 | 134 | 135 | 136 | 137 | 138 | 139 | 140 | 141 | 142 | 143 | 144 | 145 | 146 | 147 | 148 | 149 | 150 | 151 | 152 | 153 | 154 | 155 | 156 | 157 | 158 | 159 | 160 | 161 | 162 | 163 | 164 | 165 | 166 | 167 | 168 | 169 | 170 | 171 | 172 | 173 | 174 | 175 | 176 | 177 | 178 | 179 | 180 | 181 | 182 | 183 | 184 | 185 | 186 | 187 | 188 | 189 | 190 | 191 | 192 | 193 | 194 | 195 | 196 | 197 | 198 | 199 | 200 | 201 | 202 | 203 | 204 | 205 | 206 | 207 | 208 | 209 | 210 | 211 | 212 | 213 | 214 | 215 | 216 | 217 | 218 | 219 | 220 | 221 | 222 | 223 | 224 | 225 | 226 | 227 | 228 | 229 | 230 | 231 | 232 | 233 | 234 | 235 | 236 | 237 | 238 | 239 | 240 | 241 | 242 | 243 | 244 | 245 | 246 | 247 | 248 | 249 | 250 | 251 | 252 | 253 | 254 | 255 | 256 | 257 | 258 | 259 | 260 | 261 | 262 | 263 | 264 | 265 | 266 | 267 | 268 | 269 | 270 | 271 | 272 | 273 | 274 | 275 | 276 | 277 | 278 | 279 | 280 | 281 | 282 | 283 | 284 | 285 | 286 | 287 | 288 | 289 | 290 | 291 | 292 | 293 | 294 | 295 | 296 | 297 | 298 | 299 | 300 | 301 | 302 | 303 | 304 | 305 | 306 | 307 | 308 | 309 | 310 | 311 | 312 | 313 | 314 | 315 | 316 | 317 | 318 | 319 | 320 | 321 | 322 | 323 | 324 | 325 | 326 | 327 | 328 | 329 | 330 | 331 | 332 | 333 | 334 | 335 | 336 | 337 | 338 | 339 | 340 | 341 | 342 | 343 | 344 | 345 | 346 | 347 | 348 | 349 | 350 | 351 | 352 | 353 | 354 | 355 | 356 | 357 | 358 | 359 | 360 | 361 | 362 | 363 | 364 | 365 | 366 | 367 | 368 | 369 | 370 | 371 | 372 | 373 | 374 | 375 | 376 | 377 | 378 | 379 | 380 | 381 | 382 | 383 | 384 | 385 | 386 | 387 | 388 | 389 | 390 | 391 | 392 | 393 | 394 | 395 | 396 | 397 | 398 | 399 | 400 | 401 | 402 | 403 | 404 | 405 | 406 | 407 | 408 | 409 | 410 | 411 | 412 | 413 | 414 | 415 | 416 | 417 | 418 | 419 | 420 | 421 | 422 | 423 | 424 | 425 | 426 | 427 | 428 | 429 | 430 | 431 | 432 | 433 | 434 | 435 | 436 | 437 | 438 | 439 | 440 | 441 | 442 | 443 | 444 | 445 | 446 | 447 | 448 | 449 | 450 | 451 | 452 | 453 | 454 | 455 | 456 | 457 | 458 | 459 | 460 | 461 | 462 | 463 | 464 | 465 | 466 | 467 | 468 | 469 | 470 | 471 | 472 | 473 | 474 | 475 | 476 | 477 | 478 | 479 | 480 | 481 | 482 | 483 | 484 | 485 | 486 | 487 | 488 | 489 | 490 | 491 | 492 | 493 | 494 | 495 | 496 | 497 | 498 | 499 | 500 | 501 | 502 | 503 | 504 | 505 | 506 | 507 | 508 | 509 | 510 | 511 | 512 | 513 | 514 | 515 | 516 | 517 | 518 | 519 | 520 | 521 | 522 | 523 | 524 | 525 | 526 | 527 | 528 | 529 | 530 | 531 | 532 | 533 | 534 | 535 | 536 | 537 | 538 | 539 | 540 | 541 | 542 | 543 | 544 | 545 | 546 | 547 | 548 | 549 | 550 | 551 | 552 | 553 | 554 | 555 | 556 | 557 | 558 | 559 | 560 | 561 | 562 | 563 | 564 | 565 | 566 | 567 | 568 | 569 | 570 | 571 | 572 | 573 | 574 | 575 | 576 | 577 | 578 | 579 | 580 | 581 | 582 | 583 | 584 | 585 | 586 | 587 | 588 | 589 | 590 | 591 | 592 | 593 | 594 | 595 | 596 | 597 | 598 | 599 | 600 | 601 | 602 | 603 | 604 | 605 | 606 | 607 | 608 | 609 | 610 | 611 | 612 | 613 | 614 | 615 | 616 | 617 | 618 | 619 | 620 | 621 | 622 | 623 | 624 | 625 | 626 | 627 | 628 | 629 | 630 | 631 | 632 | 633 | 634 | 635 | 636 | 637 | 638 | 639 | 640 | 641 | 642 | 643 | 644 | 645 | 646 | 647 | 648 | 649 | 650 | 651 | 652 | 653 | 654 | 655 | 656 | 657 | 658 | 659 | 660 | 661 | 662 | 663 | 664 | 665 | 666 | 667 | 668 | 669 | 670 | 671 | 672 | 673 | 674 | 675 | 676 | 677 | 678 | 679 | 680 | 681 | 682 | 683 | 684 | 685 | 686 | 687 | 688 | 689 | 690 | 691 | 692 | 693 | 694 | 695 | 696 | 697 | 698 | 699 | 700 | 701 | 702 | 703 | 704 | 705 | 706 | 707 | 708 | 709 | 710 | 711 | 712 | 713 | 714 | 715 | 716 | 717 | 718 | 719 | 720 | 721 | 722 | 723 | 724 | 725 | 726 | 727 | 728 | 729 | 730 | 731 | 732 | 733 | 734 | 735 | 736 | 737 | 738 | 739 | 740 | 741 | 742 | 743 | 744 | 745 | 746 | 747 | 748 | 749 | 750 | 751 | 752 | 753 | 754 | 755 | 756 | 757 | 758 | 759 | 760 | 761 | 762 | 763 | 764 | 765 | 766 | 767 | 768 | 769 | 770 | 771 | 772 | 773 | 774 | 775 | 776 | 777 | 778 | 779 | 780 | 781 | 782 | 783 | 784 | 785 | 786 | 787 | 788 | 789 | 790 | 791 | 792 | 793 | 794 | 795 | 796 | 797 | 798 | 799 | 800 | 801 | 802 | 803 | 804 | 805 | 806 | 807 | 808 | 809 | 810 | 811 | 812 | 813 | 814 | 815 | 816 | 817 | 818 | 819 | 820 | 821 | 822 | 823 | 824 | 825 | 826 | 827 | 828 | 829 | 830 | 831 | 832 | 833 | 834 | 835 | 836 | 837 | 838 | 839 | 840 | 841 | 842 | 843 | 844 | 845 | 846 | 847 | 848 | 849 | 850 | 851 | 852 | 853 | 854 | 855 | 856 | 857 | 858 | 859 | 860 | 861 | 862 | 863 | 864 | 865 | 866 | 867 | 868 | 869 | 870 | 871 | 872 | 873 | 874 | 875 | 876 | 877 | 878 | 879 | 880 | 881 | 882 | 883 | 884 | 885 | 886 | 887 | 888 | 889 | 890 | 891 | 892 | 893 | 894 | 895 | 896 | 897 | 898 | 899 | 900 | 901 | 902 | 903 | 904 | 905 | 906 | 907 | 908 | 909 | 910 | 911 | 912 | 913 | 914 | 915 | 916 | 917 | 918 | 919 | 920 | 921 | 922 | 923 | 924 | 925 | 926 | 927 | 928 | 929 | 930 | 931 | 932 | 933 | 934 | 935 | 936 | 937 | 938 | 939 | 940 | 941 | 942 | 943 |



При использовании материала ссылка на сайт medlec.org обязательна! (0.007 сек.)