АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Болезнь Грейвса

Прочитайте:
  1. D) болезнь
  2. I. Дз: Язвенная болезнь желудка, ст. обостр. Алкогольная жировая дистрофия печени.
  3. I. Дз:. Болезнь Жильбера
  4. I. Диффузный токсический зоб, болезнь Грейвса, базедова болезнь
  5. I25 Хроническая ишемическая болезнь сердца
  6. II. Язвенная болезнь (ЯБ)
  7. III) Болезнь Фридрейха.
  8. V. Болезнь и здоровье в психике человека
  9. А) бронхоэктатическая болезнь
  10. А. болезнь начинается с болей внизу живота и диареи,

 

Болезнь Грейвса, известная также как болезнь Парри или базедова, представляет со­бой заболевание неизвестной этиологии, проявляющееся триадой основных признаков: гипертиреозом с диффузным зобом, офтальмопатией и дермопатией. Будучи частью одно­го и того же симптомокомплекса, эти три главные признака необязательно встречаются вместе. Действительно, один или два из них могут вообще отсутствовать, и, больше того, эти три признака обычно развиваются независимо друг от друга.

Распространенность. Болезнь Грейвса — сравнительно распространенное заболевание, встречающееся у лиц любого возраста, но особенно часто после 20—30 лет. Женщины бо­леют чаще, чем мужчины. В неэндемичных по зобу местностях отношение больных жен­щин и мужчин может достигать 7:1. В районах зобной эндемии это отношение ниже. Важ­ную роль играют генетические факторы: среди представителей европеоидной расы болезнь чаще развивается у носителей гаплотипов HLA-B8 и DRw3, среди японцев — у носителей

 

Таблица 324-7. Варианты тиреотоксикоза и причины, их обусловливающие

 

I. Расстройства, связанные с гиперфункцией щитовидной железы1 Избыточная продукция ТТГ (редкий вариант)

Патологический стимулятор щитовидной железы (болезнь Грейвса, трофобластическая опухоль)

Автономные процессы в щитовидной железе (гиперфункционирующая аденома, ток­сический многоузловой зоб)

II. Заболевания, не связанные с гиперфункцией щитовидной железы2

Нарушение запасания гормонов (подострый тиреоидит, хронический тиреоидит с транзиторным тиреотоксикозом) Внетиреоидные источники гормонов Искусственный тиреотоксикоз

Эктопическая тиреоидная ткань (овариальная струма, функционирующий фолликулярный рак)

 

1 Отмечается повышение ЗРЙ, если только не увеличено общее содержание йода в орга­низме. 2 Отмечается снижение ЗРЙ.

HLA-Bw36. а среди китайцев — HLA-Bw46. Неудивительно, что существует отчетливая семейная предрасположенность к болезни Грейвса. Кроме того, у членов семей больных, страдающих этим заболеванием, чаще наблюдаются клинические и иммунологические признаки болезни Хашимото, первичного тиреопривного гипотиреоза, пернициозной ане­мии и, вероятно, другой аутоиммунной патологии. У отдельных больных картина заболе­вания может меняться от болезни Грейвса до болезни Хашимото и наоборот, а в редких случаях гипертиреоз развивается после первичной микседемы. Целесообразно поэтому рассматривать болезнь Грейвса, болезнь Хашимото и первичную микседему как тесно свя­занные аутоиммунные заболевания щитовидной железы.

Этиология и патогенез. Причина болезни Грейвса неизвестна. Учитывая различие про­явлений этого заболевания и их разную динамику, нельзя исключить, что не все его сим­птомы имеют одну и ту же причину. Что касается гипертиреоза, то главное нарушение заключается в поломке гомеостатических механизмов, которые в норме «подстраивают» секрецию гормонов к потребностям периферических тканей; если бы такие механизмы ра­ботали нормально, гипертиреоз не мог бы длительно существовать. Нарушение гомеоста­тических механизмов обусловлено появлением в плазме патологического стимулятора щитовидной железы. О его присутствии впервые заговорили, когда было показано, что сыворотка крови больных с болезнью Грейвса стимулирует выход радиойода из предва­рительно меченной щитовидной железы морской свинки или мыши. Поскольку в такой биологической тест-системе действие этого стимулятора продолжалось дольше, чем дейст­вие ТТГ, он получил название длительно действующего тиреоидного стимулятора (long-acting thyroid stimulator — LATS). LATS-активностью обладают один или несколько им­муноглобулинов класса IgG, вырабатываемых лимфоцитами пациентов с болезнью Грей­вса. Вскоре выяснилось, однако, что LATS присутствует лишь примерно у 50% лиц с этим заболеванием, что позволило усомниться в его патогенетической роли. Невозможность выявить LATS у всех страдающих болезнью Грейвса объясняется тем, что действие этого стимулятора у разных видов различно, и поэтому его не всегда можно обнаружить с по­мощью соответствующих биологических тестов. Однако когда в качестве тест-объекта при­меняют ткань щитовидной железы человека, тот или иной биологический эффект in vitro вызывает плазма уже большинства больных. Эти эффекты и соответственно наименова­ния вызывающих их факторов таковы: ликвидация LATS-активности частичковой фрак­цией гомогената щитовидной железы человека (LATS-протектор, LATS-n), стимуляция образования коллоидных капель или циклического АМФ в тиреоидных клетках, срезах или мембранах (тиреостимулирующие иммуноглобулины, ТСИ) и ингибирование связы­вания ТТГ с его рецепторами в тиреоидной ткани человека (TSH-binding inhibitory immunoglobulins, TBII). Причина появления этих факторов, их количество и связь друг с другом остаются неизвестными, но все они, вероятно, являются антителами к тиреоидному рецеп­тору ТТГ. Такого рода факторы обнаружены в сыворотке крови некоторых больных с эути­реоидной офтальмопатической болезнью Грейвса, отдельных лиц с болезнью Хашимото, а также некоторых эутиреоидных родственников больных с болезнью Грейвса, хотя при­чина отсутствия тиреотоксикоза в этих случаях остается неясной. Исчезновение таких сти­мулирующих факторов из сыворотки в процессе антитиреоидной терапии служит надеж­ным предзнаменованием длительной ремиссии после отмены лечения. Таким образом, хотя главная причина болезни Грейвса не выяснена, стимуляция щитовидной железы при этом осуществляется иммуноглобулином или семейством иммуноглобулинов, взаимодейству­ющих с рецепторами ТТГ. Наследуемое нарушение иммунного надзора может способ­ствовать выживанию и пролиферации отдельных лимфоцитов и секреции ими стимулиру­ющих иммуноглобулинов в ответ на действие каких-то провоцирующих факторов.

Патогенез офтальмопатического компонента болезни Грейвса еще более загадочен. Один из предполагаемых механизмов заключается в появлении антител к экстраокуляр­ным мышцам. Второе предположение сводится к переносу тиреоглобулина с лимфой из щитовидной железы в ткани орбиты, где и возникает иммунологическая реакция. О пато­генезе дермопатии при болезни Грейвса вообще ничего неизвестно.

Патоморфология. Щитовидная железа при болезни Грейвса диффузно увели­ченная, мягкая и содержит множество кровеносных сосудов. Важная патологическая осо­бенность заключается в гипертрофии и гиперплазии паренхимы, характеризующейся уве­личением высоты эпителия'и разрастанием стенок фолликулов, что создает картину па­пиллярной складчатости и служит цитологическим признаком повышенной активности. Такая гиперплазия сопровождается обычно лимфоцитарной инфильтрацией, которая от­ражает иммунный аспект заболевания и степень которой коррелирует с уровнем антити­реоидных антител в крови. После введения йода происходит накопление коллоида, что иногда придает железе большие размеры и плотность. Болезнь Грейвса сопровождается генерализованной лимфоидной гиперплазией и инфильтрацией и иногда увеличением се­лезенки или тимуса. Тиреотоксикоз может вызывать дегенерация волокон скелетных мышц, увеличение размеров сердца, жировую инфильтрацию или диффузный фиброз печени, декальцификацию скелета и уменьшение массы тканей организма (включая жировые депо, остеоид и мышцы).

Офтальмопатия, характерная для болезни Грейвса, проявляется воспалительной инфильтрацией содержимого глазниц с выпячиванием глазных яблок, причем среди клеток инфильтрата преобладают лимфоциты, тучные и плазматические клетки. В процесс вовлекаются в основном мышцы глазницы, которые часто увеличиваются, что и определя­ет главным образом рост объема содержимого глазницы, вызывающий выпячивание глазных яблок.

Дерматопатия при болезни Грейвса характеризуется утолщением кожи, кото­рая инфильтруется лимфоцитами и гидрофильными метахроматически окрашивающими­ся мукополисахаридами.

Клинические проявления. Проявления заболевания можно подразделить на две кате­гории: отражающие сопутствующий тиреотоксикоз и специфически связанные с болезнью Грейвса. Интенсивность первых зависит от тяжести тиреотоксикоза, возраста больных и наличия патологии других органов, например сердца.

Проявления тиреотоксикоза. Общие проявления включают нервозность, эмоциональную неустойчивость, бессонницу, тремор, учащение стула, повышенную пот­ливость и непереносимость тепла. У больных уменьшается масса тела, несмотря на сохра­ненный или повышенный аппетит. Они с трудом поднимаются по лестнице. У женщин предклимактернческого возраста может возникать олигоменорея или аменорея. Наблюда­ются одышка, сердцебиения и у лиц старше 40 лет — усиление стенокардии или сердечной недостаточности. Как правило, у больных более молодого возраста в клинической карти­не доминируют симптомы со стороны нервной системы, а у пожилых —со стороны сердеч­но-сосудистой и мышечной системы.

Больные выглядят возбужденными, беспокойными и суетливыми. Их кожа теплая и влажная, бархатистая па ощупь; ладони гиперемированы. Часто ногти на пальцах рук, особенно на безымянном, отделяются от ногтевого ложа (ноготь Пламмера). Волосы тон­кие и шелковистые. Характерен тонкий тремор пальцев и языка, а также гинеррефлексия. Глазные симптомы заключаются в характерном пристальном взгляде с расшире­нием глазных щелей, редком моргании, несмыкании век и неспособности хмурить брови при взгляде вверх. Эти признаки обусловлены перераздражением симпатической нервной системы и обычно исчезают после коррекции тиреотоксикоза. Их следует отличать от инфильтративной офтальмопатии, характерной для болезни Грейвса и обсуж­даемой ниже.

Сердечно-сосудистые изменения включают увеличение пульсового дав­ления, синусовую тахикардию, предсердные аритмии (особенно трепетание предсердий), систолические шумы, усиление I тона на верхушке сердца, увеличение размеров сердца и иногда явную сердечную недостаточность. Над легкими может прослушиваться шум тре­ния плевры, который легко спутать с шумом трения перикарда (царапание Минса—Лермана).

Проявления болезни Грейвса. Три признака болезни Грейвса —диффуз­ный гиперфункционирующий зоб, офтальмопатия и дермопатия — проявляются в раз­ных сочетаниях и с различной частотой; чаще всего встречается зоб. Преждевременная седина и очаги витилиго, наблюдаемые при болезни Грейвса, неспецифичны, поскольку они характерны и для других аутоиммунных заболеваний щитовидной железы или дру­гих органов.

Диффузный токсический зоб может быть асимметричным и поражать лишь одну из долей щитовидной железы. Шум над железой обычно свидетельствует о тиреоток­сикозе, но изредка может прослушиваться и при других заболеваниях, сопровождающих­ся выраженной гиперплазией щитовидной железы. От истинного тиреоидного шума сле­дует отличать венозный и каротидный шумы. Иногда удается пропальпировать увеличен­ную пирамидальную долю железы.

Клинические признаки офтальмопатии, характерной для болезни Грейвса, можно разделить на спастические и механические. К первым относятся пристальный взгляд, несмыкание век и их ретракция, которые сопровождают тиреотоксикоз и обусловливают «испуганное» выражение лица и классические изменения, описанные выше. Эти признаки не обязательно сопровождаются проптозом и обычно исчезают после ликвидации тирео6токсикоза. Механический компонент включает проптоз различной степени с офтальмоп­легией и застойной окулопатией, для которой характерны хемоз, конъюнктивит, периор­битальный отек, а также изъязвление роговицы, воспаление зрительного нерва и его атро­фия, возникающие в результате осложнения. Если экзофтальм усиливается и становится главным проявлением болезни Грейвса, его обычно называют прогрессирующим, а при очень большой выраженности — злокачественным экзофтальмом. Терми­ном «экзофтальмическая офтальмоплегия» обозначают слабость глазных мышц, которая часто сопровождает это заболевание и приводит к косоглазию с дипло­пией различной тяжести. На ранних стадиях развития болезни экзофтальм может быть односторонним, но обычно он прогрессирует и поражает оба глаза.

Дермопатия при болезни Грейвса чаще возникает на задней поверхности голе­ней или тыльной стороне стоп и носит название локализованной, или претибиальной, микседемы. Она встречается у лиц, ранее перенесших болезнь Грейвса или бо­леющих в настоящее время, и не является симптомом гипотиреоза. Примерно у 50% боль­ных претибиальная микседема развивается в период активного тиреотоксикоза, у других — после лечения. Пораженная область четко отграничена от нормальной кожи, гиперемиро­ванная, припухшая, утолщенная, имеет вид апельсиновой кожуры; иногда воз­можен зуд. Пораженные очаги дискретны и имеют форму бляшек или узелков, но в некото­рых случаях сливаются друг с другом. Поражение кожи может сопровождаться булавообразным утолщением пальцев конечностей с характерными костными изменениями, кото­рые отличаются от таковых при гипертрофической легочной остеоартропатии (тиреои­дная акропатия). Эти изменения обычно проходят самопроизвольно.

Диагностика. В тяжелых случаях диагностику болезни Грейвса без каких-либо затруд­нений проводят по клиническим проявлениям: это слабость, снижение массы тела (несмот­ря на хороший аппетит), нервозность, тремор, непереносимость тепла, потливость, сердце­биения, частый стул. Если все это имеет место на фоне диффузного увеличения щитовид­ной железы, часто сопровождающегося появлением шума над ней, и особенно в сочетании с офтальмопатией, то болезнь Грейвса практически нельзя спутать ни с каким другим за­болеванием. В таких случаях лабораторные тесты, документирующие повышение ЗРЙ, уровня Т4 и Т3, ПТ3С и ИСТ4, служат отправной точкой для оценки эффективности лечения и не обязательны для диагностики. Иногда при лабораторных исследованиях не обнару­живают изменений ЗРЙ, уровня ' T4 в сыворотке крови и показателей ПТ3С, но выявляют повышенный уровень Т3 и ИСТ3 (Т3-токсикоз).

В менее тяжелых случаях, особенно в отсутствие офтальмопатии, диагностика затруд­нена, так как симптомы легкого тиреотоксикоза сходны с таковыми других заболеваний (см. ниже «Дифференциальная диагностика»). Наличие зоба делает диагноз вероятным, но необходимо тщательно пальпировать железу, чтобы выяснить, имеются ли у больного токсический многоузловой зоб, токсическая аденома или подострый тиреоидит, посколь­ку лечение при этих заболеваниях отлично от терапии по поводу диффузного токсическо­го зоба. Если щитовидная железа не увеличена, диагноз болезни Грейвса сомнителен, но не исключен. При легком течении болезни большое значение приобретают результаты ла­бораторных исследований. К сожалению, в этом случае соответствующие показатели лишь слабо превышают нормальные или даже находятся на верхней границе нормы. У таких больных следует провести стимуляционный тест с ТРГ.

У отдельных больных в клинической картине могут проявляться черты апатии, а не гиперактивности, а признаки гиперметаболизма выражены очень слабо; иногда преобла­дают симптомы миопатии. Чаще доминируют сердечно-сосудистые изменения, так как даже легкий гипертиреоз может вызывать у лиц с исходной сердечной патологией тяжелую ин­валидность. Следовательно, всех больных с необъяснимой сердечной недостаточностью или нарушениями ритма, особенно предсер­дного происхождения, нужно обследовать на тиреотоксикоз. Установлению диагноза способствует относительное повышение скорости кровотока, а так­же резистентность к обычным дозам наперстянки, но необходимы лабораторные подтвер­ждения.

Дифференциальная диагностика. Некоторые проявления тиреотоксического синдро­ма могут напоминать признаки и симптомы ряда нетиреоидных расстройств. Характер­ной чертой тиреотоксикоза является беспокойство, и поэтому симптоматология тиреоток­сикоза и возбужденных состояний эмоционального происхождения имеет некоторую об­щность. Такие симптомы, как тахикардия, дрожь, раздражительность, слабость и истоще­ние, свойственны обоим состояниям. Однако при возбуждении эмоционального генеза отсутствуют периферические проявления избытка тиреоидных гормонов; кожа обычно холодная и липкая, а не теплая и влажная. Снижение массы тела, если оно имеет место при эмоциональном возбуждении, как правило, сопровождается анорексией, тогда как при тиреотоксикозе аппетит обычно (но не всегда) повышен. Тиреотоксикоз иногда можно спутать с такими патологическими состояниями, как метастазирующий рак, цирроз пече­ни, гиперпаратиреоз, спру, злокачественная миастения и мышечная дистрофия. У боль­ных тиреотоксикозом (особенно у жителей Востока и Латинской Америки) чаще развива­ется гипокалиемический периодический паралич. Тиреотоксикоз может иметь общие при­знаки и симптомы с феохромоцитомой, которая тоже сопровождается непереносимостью тепла, усиленной потливостью, тахикардией с сердцебиениями и выраженным гипермета­болизмом. При всех перечисленных и других состояниях, которые нужно учитывать в диф­ференциальной диагностике тиреотоксикоза, последней помогает разумное использова­ние лабораторных тестов.

Когда двусторонняя офтальмопатия сопровождается зобом и тиреотоксикозом, ее про­исхождение в качестве признака болезни Грейвса не вызывает сомнений. Наличие же од­носторонней офтальмопатии, даже если она имеет место на фоне тиреотоксикоза, застав­ляет думать о некоторых других внутриорбитальных или внутричерепных нарушениях. У эутиреоидных лиц с офтальмопатией, одно- или двусторонней, необходимо исключить другие причины. К ним относятся тромбоз кавернозного синуса, менингиома гребня ос­новной кости, ретробульбарная опухоль (включая лейкемические отложения) и редкое гра­нулематозное заболевание — псевдотумор глаз. Экзофтальм может наблюдаться и при не­которых системных патологических состояниях, таких как уремия, злокачественная гипер­тензия, хронический алкоголизм, хронические обструктивные заболевания легких, сдав­ление верхних отделов средостения и синдром Кушинга. Офтальмоплегию в отсутствие явных проявлений инфильтративного процесса можно спутать с офтальмоплегией, встре­чающейся при сахарном диабете, злокачественной миастении и миопатиях. При сомнени­ях относительно причины офтальмопатии на ее связь с болезнью Грейвса указывают нару­шения стимуляционного теста с ТРГ или тиреоидного супрессивного теста, хотя эти нару­шения выявляются не у всех лиц с «эутиреоидной болезнью Грейвса». В таких случаях ха­рактерное утолщение экстраокулярных мышц обнаруживают с помощью ультразвуково­го исследования или компьютерной томографии.

Когда тиреотоксическое состояние имеется у больного без характерной для болезни Грейвса офтальмопатии, следует подумать о других причинах тиреотоксикоза. При этом необходимо тщательно пальпировать щитовидную железу и провести исследования с ра­диоактивным йодом. Симметричный диффузный зоб умеренных или больших размеров говорит в пользу диагноза болезни Грейвса, особенно если над щитовидной железой про­слушивается шум. Однако у некоторых больных с гипертиреозом, обусловленным избыт­ком ТТГ (в связи с опухолью гипофиза или резистентностью секреции ТТГ к суп­рессивному действию по механизму обратной связи) или патологическим стимулятором трофобластического происхождения (пузырный занос, хориокарцинома матки или яичек, см. гл. 303), проявления могут быть аналогичными. Отчетливый одиночный узел в щитовидной железе или множественные узлы указывают соответствен­но на токсическую аденому или токсический многоузловой зоб. Болезненность щитовидной железы в сочетании с наличием в ней плотных участков гово­рит о подостром тиреоидите, тогда как небольшая плотная безболезненная же­леза характерна для синдрома хронического тиреоидита со спонтанно разрешающимся тиреотоксикозом. Перечисленные заболевания подробнее обсуждаются в последующих разделах. Отсутствие пальпируемой щитовидной железы свидетельствует о внетиреоидном источнике тиреоидных гормонов, таком как эктопическая тиреоидная ткань (яичниковая струма) или, чаще, самолечение тиреоидными гормонами (искусстве­нный тиреотоксикоз). Целесообразно также провести исследование с радиоак­тивным йодом. За исключением случаев, когда чрезмерная продукция гормонов обусловле­на повышенным потреблением йода, при всех заболеваниях, вызывающих гипертиреоз. значения ЗРЙ превышают норму (в подобных ситуациях достаточно информативным мо­жет быть сцинтилляционное сканирование). И наоборот, тиреотоксикоз, обусловленный не гипертиреозом, а другими причинами, характеризуется снижением ЗРЙ. Среди этих причин чаще встречаются подострый или хронический тиреоидит со спонтанно разреша­ющимся тиреотоксикозом. Тиреотоксикоз вследствие функционирования эктопической ткани развивается реже. В этом случае показатели ЗРЙ, регистрируемые над щитовидной железой, снижены, поскольку подавлена секреция ТТГ. Но несмотря на это, экскреция вве­денного 131I с мочой замедлена из-за его поглощения эктопической тканью. Локализацию функционирующей эктопической ткани можно установить путем прямого счета или сцинтилляционного сканирования. Искусственный тиреотоксикоз чаще всего встречается сре­ди медицинского персонала, а также среди лиц, имеющих доступ к препаратам тиреоид­ных гормонов. С физиологических позиции он напоминает тиреотоксикоз, связанный с гиперфункцией эктопической ткани; это сходство обусловлено подавлением активности собственной щитовидной железы больных в обоих случаях. Однако в отличие от эктопи­ческого при искусственном тиреотоксикозе большая часть веденной дозы 131I быстро эк­скретируется с мочой. Когда тиреотоксическое состояние связано с приемом препаратов, содержащих Т4 (таких как левотироксин или тиреоидный экстракт), содержание T4 в сыво­ротке крови повышено. С другой стороны, когда это состояние обусловлено лиотиронином, уровень ' T4 в сыворотке снижен. Независимо от принимаемого препарата концентра­ция Т3 в сыворотке возрастает, но в большей степени, когда тиреотоксикоз вызван лиотиронином. Из-за подавления функции щитовидной железы содержание тиреоглобулина в сыворотке оказывается ниже нормы. Повышенные титры антитиреоидных антител или ТСИ, а также активность TBII в крови служат веским доказательством того, что тиреоток­сикоз обусловлен болезнью Грейвса.

Лечение. Гипертиреоз. Гипертиреоз при болезни Грейвса часто характеризуется циклической сменой фаз обострения и ремиссии, причем каждая из них имеет непредсказу­емые начало и продолжительность. Более того, при длительном течении болезни могут нарастать явления тиреоидной недостаточности, вероятно, вследствие сопутствующего хронического тиреоидита. В результате может развиться гипотиреоз или снижение резер­вов щитовидной железы. Эти особенности болезни Грейвса имеют важное значение для выбора терапии и ее эффективности.

Лечение направлено на ограничение продукции тиреоидных гормонов щитовидной железой, что достигается двумя путями. Во-первых, применение антитиреоидных средств обусловливает химическую блокаду синтеза гормонов; этот эффект сохраняется лишь в период введения лекарственного вещества или до начала спонтанной ремиссии. Таким образом, антитиреоидные средства лишь смягчают фазу активного тиреотоксикоза, но, по всей видимости, не предотвращают обострений в дальнейшем. Второй подход заключает­ся в удалении тиреоидной ткани, что также уменьшает продукцию гормонов. Это можно осуществить путем хирургической операции или с помощью радиоактивного йода. Пос­кольку эти способы приводят к необратимому уменьшению объема тиреоидной ткани, они не только ликвидируют активную фазу болезни, но и с большей вероятностью предупреж­дают рецидивы в будущем. С другой стороны, отрицательные последствия подобных ма­нипуляций на щитовидной железе заключаются в том, что увеличивается вероятность раз­вития гипотиреоза либо в ранние сроки после лечения, либо по прошествии ряда лет.

Каждый из предложенных способов терапии обладает своими преимуществами и не­достатками, показаниями и противопоказаниями. Последние чаще являются относитель­ными, нежели абсолютными. В целом, лечение детей, подростков, лиц молодого возраста и беременных женщин лучше начинать с длительной антитиреоидной терапии, но ее можно применять и у более пожилых больных. Операция или радиойодтерапия показаны в тех случаях, когда лекарственное лечение оказалось неэффективным или произошел рецидив болезни, если у больного большой зоб, он не переносит терапевтические средства, нет воз­можности соблюдать режим терапии или обеспечить повторные периодические обследо­вания. В подобных ситуациях больным моложе 40 лет следует рекомендовать субтоталь­ную тиреоидэктомию. Однако имеются и иные мнения: некоторые авторы для лечения боль­ных моложе 20—30 лет применяют радиоактивный йод. У более пожилых лиц, больных, ранее перенесших операцию на щитовидной железе, а также у пациентов с системными заболеваниями, являющимися противопоказанием к операции, средством выбора служи г радиойодтерапия.

У больных, отобранных для длительной антитиреоидной терапии, удовлетворительной коррекции состояния почти всегда удается достичь при введении до­статочной дозы лекарственного вещества. Большинству больных можно назначать пропилтиоурацил (Propylthiouracil) по 100—150 мг каждые 6—8 ч. В отдельных тяжелых слу­чаях начинать приходится с более высоких доз. Метимазол (мерказолил) не уступает в эф­фективности пропилтиоурацилу, даже при введении его в дозе, в 10 раз меньшей дозы пос­леднего. Однако преимущество пропилтиоурацила заключается в ингибировании перифе­рического превращения Т4 и Т3 что ускоряет ликвидацию симптомов. После достижения эутиреоза суточную дозу можно снижать до минимальной поддерживающей. В некото­рых клиниках дозу пропилтиоурацила не уменьшают по сравнению с начальной, но на­значают левотироксин. При такой схеме лечения удается предотвратить гипотиреоз вслед­ствие передозировки антитиреоидных средств и избежать его нежелательных последствий, таких как усиление офтальмопатии или рост зоба. У каждого отдельного больного трудно заранее предопределить длительность терапии; это зависит от спонтанного течения болез­ни. Если это так, то чем длительнее лечение, тем более вероятна ремиссия после отмены лечения. Обычно при 12—24-месячном курсе лечения длительная или постоянная ремис­сия достигается у 30—50% больных. Вероятность длительной ремиссии возрастает при уменьшении размеров зоба, нормализации супрессивного тиреоидного теста или исчезно­вении в процессе лечения характерных для болезни Грейвса иммуноглобулинов (ТСИ и TBII) из сыворотки крови.

Основной нежелательный побочный эффект антитиреоидных средств — лейкопения. Легкая транзиторная лейкопения встречается примерно у 10% больных и не обязательно требует отмены терапии. Когда абсолютное число полиморфно-ядерных лейкоцитов умень­шается до 1500 или меньше, прием антитиреоидных средств необходимо прекратить. У не­большого процента больных появляются аллергическая сыпь и лекарственная сенсибили­зация. Им следует назначить антигистаминные средства; дозу антитиреоидных препара­тов можно не измен ять или уменьшить. Однако целесообразнее, по-видимому, при возни­кновении таких реакций заменить препарат. В редких случаях (менее 0.2%) развивается агранулоцитоз, который иногда имеет острое начало. У отдельных больных встречаются гепатит, лекарственная лихорадка и артралгии. По мнению автора, при возникновении тяжелых побочных реакций, включая агранулоцитоз, следует прекратить антитиреоидную терапию, а не менять лекарственное средство.

Йодид угнетает секрецию гормонов гиперфункционирующей щитовидной железой. причем его положительный эффект проявляется быстрее, чем эффект средств, тормозящих синтез гормонов. Поэтому он применяется в основном у больных с наступившим или угро­жающим тиреотоксическим кризом, а также у лиц с тяжелым тиреотоксическим поражени­ем сердца. Реакция на йодид часто оказывается недостаточной и временной. Больше того, увеличивая запас гормонов в щитовидной железе, йодид может затягивать наступление эффекта антитиреоидных средств. Поэтому его следует применять в сочетании с такими средствами. Если заболевание протекает настолько тяжело, что требует применения йоди­да, начинать лечение нужно обычно с антитиреоидных средств, которые следует назна­чать в больших дозах до введения йодида. Поскольку эффекты йодида и облучения, по-видимому, синергичны, его целесообразно применять также-для купирования тиреотокси­коза после введения 131I, в тот период, когда терапевтический эффект радиойода еще не проявился. Благодаря какому-то неясному механизму концентрацию Т4 в сыворотке кро­ви снижают и большие дозы глюкокортикоидов (по 2 мг дексаметазона каждые 6 ч); их следует назначать при необходимости неотложной коррекции тиреотоксикоза. Аналогич­ным действием обладает йодированное рентгеноконтрастное вещество иподат натрия (So­dium ipodate). Высвобождающийся из этого вещества йод угнетает секрецию Т4 и Т3 щито­видной железой; уровень Т3 в сыворотке снижается еще больше вследствие торможения иподатом периферического Т3-неогенеза. Иподат эффективен в суточной дозе 1 г внутрь, но его следует применять с теми же предосторожностями, что и йод.

В силу существования выраженного адренергического компонента тиреотоксикоза для лечения используют различные адренергические антагонисты. Чаще исполь­зуют пропранолол, поскольку он практически не вызывает побочных эффектов. В дозе 40— 120 мг в сутки пропранолол уменьшает потливость, тремор и тахикардию, а также в ка­кой-то степени конверсию Т4 и Т3. Пропранолол, однако, следует применять лишь в качес­тве вспомогательного средства, а не для монотерапии (как предлагают некоторые авторы), поскольку он не может скорректировать лежащие в основе заболевания метаболические нарушения. Больше того, хотя иногда и желательно уменьшить частоту сердечных сокра­щений, блокада адренергического обеспечения деятельности сердца противопоказана у больных с сопутствующей сердечной недостаточностью, если только последняя не обус­ловлена нарушениями ритма. В качестве дополнительного терапевтического средства про­пранолол полезен главным образом в тот период, когда еще не проявилась реакция на обычные антитиреоидные препараты или на радиойод, а также при тиреотоксическом кризе. В качестве единственного средства пропранолол применяют для предоперационной под­готовки больных, но это малооправдано, поскольку он не способствует установлению эути­реоидного состояния и, возможно, увеличивает опасность послеоперационного криза.

Относительно простым, эффективным и дешевым средством лечения при тиреотокси­козе является радиоактивный йод (131I). Он обусловливает те же эффекты, что и тиреоидэктомия, но не вызывает осложнений, возникающих во время и после операции. Основной же недостаток радиойодтерапии в обычно используемых дозах — это возмож­ность развития гипотиреоза, которая возрастает по мере увеличения срока после применения 131I. В течение 10 лет после радиойодтерапии этому осложнению подвержены 40—70% больных. Хотя гипотиреоз поддается коррекции, но незаметное начало болезни может ос­тавить ее недиагностированной до появления серьезных последствий. Поэтому, по мне­нию ряда авторов, все больные, леченные по поводу тиреотоксикоза большими дозами 131!, должны постоянно получать физиологические заместительные дозы тиреоидных гор­монов.

Нет доказательств канцерогенного или лейкемогенного действия радиойода при ис­пользовании его у взрослых больных в дозах, обычно применяемых для лечения по пово­ду тиреотоксикоза. Однако у детей вероятность развития рака щитовидной железы возрас­тает, хотя документировать мутагенные эффекты трудно. В связи с этим многие врачи пред­почитают назначать радиойодтерапию лишь больным в возрасте старше 30 лет или тем, кто не планирует иметь детей. Кроме того, чем больше ожидаемая продолжительность жизни после лечения 131I, тем больше вероятность развития гипотиреоза. Поэтому среди молодых пациентов радиойодтерапию следует рекомендовать только тем, у кого возник рецидив тиреотоксикоза после операции, а также больным, отказывающимся от операции или стра­дающим заболеваниями, делающими ее проведение невозможным. У пожилых больных лечение радиойодом в больших дозах является, как правило, средством выбора, так как оно наиболее полноценное и исключает возможность рецидива. Общепринято, что 131I в больших дозах должен применяться у больных с сопутствующей сердечной патологией, поскольку рецидив тиреотоксикоза у них представляет особую опасность.

Обычная терапевтическая доза 131I (примерно 5,92 МБк, или 160 мкКи на 1 г расчет­ной массы щитовидной железы) вызывает гипотиреоз чересчур часто. Именно поэтому, продолжая использовать эту дозу. некоторые авторы с профилактической целью регуляр­но назначают больным заместительные количества тиреоидных гормонов. Другие пред­почитают использовать меньшие дозы (приблизительно 2,96 МБк/г, или 80 мкКи/г). Это, однако, не уменьшает частоту развития позднего гипотиреоза, а лишь отодвигает сроки. Кроме того, меньшая доза будет медленнее купировать тиреотоксикоз. Вместе с тем, чтобы ускорить достижение эуметаболического состояния, в латентный период действия радио­йода можно вводить антитиреоидные средства, а чтобы смягчить симптомы тиреотокси­коза — пропранолол.

Обычное осложнение радиойодтерапии — радиационный тиреоидит. Как правило, он возникает в первые 7—10 дней и сопровождается избыточным выходом гормонов в кровь. Поэтому у больных с тяжелым тиреотоксикозом или сопутствующей сердечной па­тологией перед введением 131I необходимо с помощью антитиреоидных средств обеспечить эуметаболизм. Перерыв в антитиреоидной терапии на несколько дней до и после лечения 131I вполне достаточен для того, чтобы в щитовидной железе накопилось и задержалось нужное количество радиойода. До и после введения 131I в качестве дополнительного сред­ства можно использовать пропранолол, но не следует рассчитывать на его самостоятель­ный профилактический эффект. Отек, который сопровождает радиационный тиреоидит, служит противопоказанием для использования больших доз 131I у больных с крупным за­грудинным зобом.

До внедрения радиойодтерапии обычной формой аблятивного лечения была суб­тотальная тиреоидэктомия. Она и до сих пор применяется у тех больных моло­дого возраста, у которых антитиреоидные средства оказались неэффективными. Хотя схе­мы предоперационной подготовки больных различаются в деталях, следует подчеркнуть ряд ее общих принципов. Прежде всего с помощью антнтиреоидных средств больных нуж­но полностью перевести в эутиреоидное состояние. Только после этого следует применять йодид (по 5 капель раствора Люголя в день в течение примерно 10 дней), чтобы вызвать в щитовидной железе процесс инволюции. С началом лечения йодидом антитиреоидные сред­ства автоматически отменять нельзя. Дату операции должно диктовать состояние больно­го, а не календарная схема лечения.

К опасностям субтотальной тиреоидэктомии относятся осложнения, развивающиеся в ранние сроки после операции (дефекты анестезии, кровотечения, приводящие иногда к за­купорке дыхательных путей, а также повреждение возвратного гортанного нерва, ведущее к параличу голосовых связок), а также отдаленные осложнения, развивающиеся в более поздние сроки (инфицирование операционной раны, кровотечение, гипопаратиреоз или гипотиреоз). Субтотальную тиреоидэктомию должен выполнять хирург, имеющий специ­альный опыт. В этом случае операция будет эффективной и относительно безопасной. Пос­леоперационные рецидивы встречаются нечасто. Однако тщательные катамнестические исследования показывают, что частота послеоперационного гипотиреоза выше, чем по­лагали ранее, хотя и не столь велика, как после лечения 131I.

Лечение женщин в период беременности — предмет некоторых раз­ногласий. Большинство врачей предпочитают антитиреоидную терапию, а не оператив­ное вмешательство. В любом случае операцию нельзя проводить в I и III триместрах бере­менности. Применение антитиреоидных средств сопряжено с меньшим риском для боль­ной и плода. Кроме того, поскольку эти средства проходят' через плацентарный барьер, теоретически они могли бы предотвращать гипотиреоз у плода и новорожденного в слу­чае высоких титров тиреостимулирующих IgG у матери. Для того чтобы установить сте­пень риска развития гипертиреоза у плода, содержание таких стимуляторов в крови следо­вало бы определять у беременных женщин с болезнью Грейвса в анамнезе независимо от проводившегося лечения. С другой стороны, крупным недостатком антитиреоидной тера­пии является возможность индукции у плода гипотиреоза. У человека Т4 и Т3 почти не проходят через плаценту от матери к плоду, и одновременное назначение матери тиреоид­ных гормонов и антитиреоидных средств не препятствует развитию гипотиреоза у послед­него. Следовательно, основное правило использования антитиреоидных средств при бере­менности заключается в том, что вводимые матери дозы должны быть минимально необ­ходимыми для купирования у нее гипертиреоза. С лабораторной точки зрения, целью вра­ча должно быть достижение нормальной концентрации C'T4 в сыворотке крови или ИСТ4 с учетом того, что беременность и в норме сопровождается некоторым повышением общего Т4 в сыворотке из-за возрастания концентрации в ней ТСГ. Так как при беременности тя­жесть гипертиреоза, по-видимому, ослабляется, купировать его часто удается с помощью поддерживающей дозы пропилтиоурацила (200 мг в сутки или меньше). При таких дозах риск развития зоба или гипотиреоза у плода минимален. Больным, которым в I триместре беременности препарат назначали в дозах 300 мг и выше, во II триместре показана субто­тальная тиреоидэктомия. Хотя существуют некоторые разногласия, автор считает, что боль­ным, получающим во время беременности антитиреоидные препараты, не следует в качес­тве дополнительного средства вводить пропранолол, так как, по имеющимся сообщениям, он вызывает задержку роста плода и угнетение дыхания новорожденного. Для лечения беременных женщин категорически не рекомендуется применять радиоактивный йод, и при решении вопроса о выборе метода терапии у всех женщин детородного возраста необ­ходимо проводить пробу на беременность.

Офтальмопатия, дерматопатия. Тяжелая и прогрессирующая офтальмо­патия — наиболее проблемный аспект болезни Грейвса. К счастью, у большинства боль­ных это нарушение протекает доброкачественно и не зависит от течения гипертиреоза. Чаще всего даже умеренно тяжелый процесс затухает и со временем исчезает, хотя экзофтальм и офтальмоплегия в какой-то степени могут сохраняться. В легких случаях существенного улучшения удается достичь довольно простыми мерами. Больным необходимо высоко поднимать изголовье кровати во время ночного сна, вводить диуретики для уменьшения отека и носить очки с затемненными стеклами для защиты глаз от солнечных лучей, ветра и инородных тел. У больных с несмыканием век предотвратить высыхание роговицы во сне можно 1% раствором метилцеллюлозы или пластиковыми накладками. В более тяже­лых случаях, проявляющихся прогрессирующим экзофтальмом, хемозом, офтальмоплегией или потерей зрения, следует вводить большие дозы преднизона (120—140 мг в сутки). Это уменьшает отек и инфильтративный процесс. С улучшением состояния дозу снижают до минимально эффективной, так как длительное введение больших доз вызывает нежела­тельные симптомы избытка глюкокортикоидов. Некоторым больным с острыми тяжелы­ми проявлениями инфильтративного процесса помогает облучение глазниц. Если, несмот­ря на все эти меры, заболевание прогрессирует, то приходится прибегать к декомпрессии орбит, т. е. удалению части костной стенки глазниц для уменьшения внутриглазничного давления. В лечении подобных больных всегда должен принимать участие офтальмолог.

Лечение по поводу сопутствующего гипертиреоза следует проводить так же, как и в случаях отсутствия офтальмопатии, поскольку способ терапии гипертиреоза не влияет на течение глазной патологии. Надежды на то, что полное удаление щитовидной железы с помощью операции или введения больших доз 131I окажет благоприятное действие, не оп­равданы. Общепринято, однако, корректировать гипертиреоз и не допускать развития ги­потиреоза.

При тяжелой дермопатии улучшения можно добиться путем местного наружного при­менения глюкокортикоидов.

 


Дата добавления: 2015-02-02 | Просмотры: 1374 | Нарушение авторских прав



1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 | 25 | 26 | 27 | 28 | 29 | 30 | 31 | 32 | 33 | 34 | 35 | 36 | 37 | 38 | 39 | 40 | 41 | 42 | 43 | 44 | 45 | 46 | 47 | 48 | 49 | 50 | 51 | 52 | 53 | 54 | 55 | 56 | 57 | 58 | 59 | 60 | 61 | 62 | 63 | 64 | 65 | 66 | 67 | 68 | 69 | 70 | 71 | 72 | 73 | 74 | 75 | 76 | 77 | 78 | 79 | 80 | 81 | 82 | 83 | 84 | 85 | 86 | 87 | 88 | 89 | 90 | 91 | 92 | 93 | 94 | 95 | 96 | 97 | 98 | 99 | 100 | 101 | 102 | 103 | 104 | 105 | 106 | 107 | 108 | 109 | 110 | 111 | 112 | 113 | 114 | 115 | 116 | 117 | 118 | 119 | 120 | 121 | 122 | 123 | 124 | 125 | 126 | 127 | 128 | 129 | 130 | 131 | 132 | 133 | 134 | 135 | 136 | 137 | 138 | 139 | 140 | 141 | 142 | 143 | 144 | 145 | 146 | 147 | 148 | 149 | 150 | 151 | 152 | 153 | 154 | 155 | 156 | 157 | 158 | 159 | 160 | 161 | 162 | 163 | 164 | 165 | 166 | 167 | 168 | 169 | 170 | 171 | 172 | 173 | 174 | 175 | 176 | 177 | 178 | 179 | 180 | 181 | 182 | 183 | 184 | 185 | 186 | 187 | 188 | 189 | 190 | 191 | 192 | 193 | 194 | 195 | 196 | 197 | 198 | 199 | 200 | 201 | 202 | 203 | 204 | 205 | 206 | 207 | 208 | 209 | 210 | 211 | 212 | 213 | 214 | 215 | 216 | 217 | 218 | 219 | 220 | 221 | 222 | 223 | 224 | 225 | 226 | 227 | 228 | 229 | 230 | 231 | 232 | 233 | 234 | 235 | 236 | 237 | 238 | 239 | 240 | 241 | 242 | 243 | 244 | 245 | 246 | 247 | 248 | 249 | 250 | 251 | 252 | 253 | 254 | 255 | 256 | 257 | 258 | 259 | 260 | 261 | 262 | 263 | 264 | 265 | 266 | 267 | 268 | 269 | 270 | 271 | 272 | 273 | 274 | 275 | 276 | 277 | 278 | 279 | 280 | 281 | 282 | 283 | 284 | 285 | 286 | 287 | 288 | 289 | 290 | 291 | 292 | 293 | 294 | 295 | 296 | 297 | 298 | 299 | 300 | 301 | 302 | 303 | 304 | 305 | 306 | 307 | 308 | 309 | 310 | 311 | 312 | 313 | 314 | 315 | 316 | 317 | 318 | 319 | 320 | 321 | 322 | 323 | 324 | 325 | 326 | 327 | 328 | 329 | 330 | 331 | 332 | 333 | 334 | 335 | 336 | 337 | 338 | 339 | 340 | 341 | 342 | 343 | 344 | 345 | 346 | 347 | 348 | 349 | 350 | 351 | 352 | 353 | 354 | 355 | 356 | 357 | 358 | 359 | 360 | 361 | 362 | 363 | 364 | 365 | 366 | 367 | 368 | 369 | 370 | 371 | 372 | 373 | 374 | 375 | 376 | 377 | 378 | 379 | 380 | 381 | 382 | 383 | 384 | 385 | 386 | 387 | 388 | 389 | 390 | 391 | 392 | 393 | 394 | 395 | 396 | 397 | 398 | 399 | 400 | 401 | 402 | 403 | 404 | 405 | 406 | 407 | 408 | 409 | 410 | 411 | 412 | 413 | 414 | 415 | 416 | 417 | 418 | 419 | 420 | 421 | 422 | 423 | 424 | 425 | 426 | 427 | 428 | 429 | 430 | 431 | 432 | 433 | 434 | 435 | 436 | 437 | 438 | 439 | 440 | 441 | 442 | 443 | 444 | 445 | 446 | 447 | 448 | 449 | 450 | 451 | 452 | 453 | 454 | 455 | 456 | 457 | 458 | 459 | 460 | 461 | 462 | 463 | 464 | 465 | 466 | 467 | 468 | 469 | 470 | 471 | 472 | 473 | 474 | 475 | 476 | 477 | 478 | 479 | 480 | 481 | 482 | 483 | 484 | 485 | 486 | 487 | 488 | 489 | 490 | 491 | 492 | 493 | 494 | 495 | 496 | 497 | 498 | 499 | 500 | 501 | 502 | 503 | 504 | 505 | 506 | 507 | 508 | 509 | 510 | 511 | 512 | 513 | 514 | 515 | 516 | 517 | 518 | 519 | 520 | 521 | 522 | 523 | 524 | 525 | 526 | 527 | 528 | 529 | 530 | 531 | 532 | 533 | 534 | 535 | 536 | 537 | 538 | 539 | 540 | 541 | 542 | 543 | 544 | 545 | 546 | 547 | 548 | 549 | 550 | 551 | 552 | 553 | 554 | 555 | 556 | 557 | 558 | 559 | 560 | 561 | 562 | 563 | 564 | 565 | 566 | 567 | 568 | 569 | 570 | 571 | 572 | 573 | 574 | 575 | 576 | 577 | 578 | 579 | 580 | 581 | 582 | 583 | 584 | 585 | 586 | 587 | 588 | 589 | 590 | 591 | 592 | 593 | 594 | 595 | 596 | 597 | 598 | 599 | 600 | 601 | 602 | 603 | 604 | 605 | 606 | 607 | 608 | 609 | 610 | 611 | 612 | 613 | 614 | 615 | 616 | 617 | 618 | 619 | 620 | 621 | 622 | 623 | 624 | 625 | 626 | 627 | 628 | 629 | 630 | 631 | 632 | 633 | 634 | 635 | 636 | 637 | 638 | 639 | 640 | 641 | 642 | 643 | 644 | 645 | 646 | 647 | 648 | 649 | 650 | 651 | 652 | 653 | 654 | 655 | 656 | 657 | 658 | 659 | 660 | 661 | 662 | 663 | 664 | 665 | 666 | 667 | 668 | 669 | 670 | 671 | 672 | 673 | 674 | 675 | 676 | 677 | 678 | 679 | 680 | 681 | 682 | 683 | 684 | 685 | 686 | 687 | 688 | 689 | 690 | 691 | 692 | 693 | 694 | 695 | 696 | 697 | 698 | 699 | 700 | 701 | 702 | 703 | 704 | 705 | 706 | 707 | 708 | 709 | 710 | 711 | 712 | 713 | 714 | 715 | 716 | 717 | 718 | 719 | 720 | 721 | 722 | 723 | 724 | 725 | 726 | 727 | 728 | 729 | 730 | 731 | 732 | 733 | 734 | 735 | 736 | 737 | 738 | 739 | 740 | 741 | 742 | 743 | 744 | 745 | 746 | 747 | 748 | 749 | 750 | 751 | 752 | 753 | 754 | 755 | 756 | 757 | 758 | 759 | 760 | 761 | 762 | 763 | 764 | 765 | 766 | 767 | 768 | 769 | 770 | 771 | 772 | 773 | 774 | 775 | 776 | 777 | 778 | 779 | 780 | 781 | 782 | 783 | 784 | 785 | 786 | 787 | 788 | 789 | 790 | 791 | 792 | 793 | 794 | 795 | 796 | 797 | 798 | 799 | 800 | 801 | 802 | 803 | 804 | 805 | 806 | 807 | 808 | 809 | 810 | 811 | 812 | 813 | 814 | 815 | 816 | 817 | 818 | 819 | 820 | 821 | 822 | 823 | 824 | 825 | 826 | 827 | 828 | 829 | 830 | 831 | 832 | 833 | 834 | 835 | 836 | 837 | 838 | 839 | 840 | 841 | 842 | 843 | 844 | 845 | 846 | 847 | 848 | 849 | 850 | 851 | 852 | 853 | 854 | 855 | 856 | 857 | 858 | 859 | 860 | 861 | 862 | 863 | 864 | 865 | 866 | 867 | 868 | 869 | 870 | 871 | 872 | 873 | 874 | 875 | 876 | 877 | 878 | 879 | 880 | 881 | 882 | 883 | 884 | 885 | 886 | 887 | 888 | 889 | 890 | 891 | 892 | 893 | 894 | 895 | 896 | 897 | 898 | 899 | 900 | 901 | 902 | 903 | 904 | 905 | 906 | 907 | 908 | 909 | 910 | 911 | 912 | 913 | 914 | 915 | 916 | 917 | 918 | 919 | 920 | 921 | 922 | 923 | 924 | 925 | 926 | 927 | 928 | 929 | 930 | 931 | 932 | 933 | 934 | 935 | 936 | 937 | 938 | 939 | 940 | 941 | 942 | 943 |



При использовании материала ссылка на сайт medlec.org обязательна! (0.013 сек.)