АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

ГИСТОГЕНЕЗ И ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКОЙ КАРТИНЫ МЕДУЛЛЯРНЫХ КАРЦИНОМ

Медуллярные карциномы выделены в отдельную группу зло­качественных опухолей щитовидной железы. За последние 20 лет они явились предметом самого пристального изучения предста­вителями различных медицинских специальностей (клинициста­ми, морфологами, генетиками, биохимиками). В результате иссле­дований удалось доказать, что медуллярные карциномы представ­ляют собой совершенно особую нозологическую группу, отличную от других злокачественных опухолей щитовидной железы, что обусловлено в первую очередь особенностями гистогенеза медул­лярных карцином [12, 66].

Медуллярный рак щитовидной железы развивается из парафол-ликулярных С-клеток. Это единственная опухоль щитовидной же­лезы, развивающаяся из С-клеток. Последние входят в состав дис-семинированной или диффузной нейроэндокринной системы (APUD-системы), представленной отдельными клетками или небольшими клеточными группами, способными вырабатывать биогенные амины и полипептидные гормоны. Вопрос о гистогенезе APUD-клеток окончательно не решен. Большинство исследователей считают, что эти клетки происходят из неврального гребешка. Гистогенетические особенности медуллярных опухолей щитовидной железы столь отчетливы и значительны, что существуют сомнения в правильности отнесения этих опухолей к карциномам. Ряд морфологов счита­ют более правильным говорить о доброкачественных (аденомы) и злокачественных опухолях из С-клеток.

И. М. Кветной [46] предлагает называть все клетки, относя­щиеся к APUD-системе, апудоцитами, а опухоли, развившиеся из

248 Глава 14

апудоцитов, — апудомами. В таком случае, медуллярный рак щи­товидной железы является одним из видов апудом. С точки зре­ния гистогенеза, такое обозначение, конечно, совершенно правиль­ное. Но в литературе прочно укрепился привычный для всех термин медуллярный рак или солидный рак с амилоидозом стро-мы, которого мы и будем придерживаться.

Клиническое своеобразие медуллярных карцином в значитель­ной степени определяется особенностями гистогенеза.

Медуллярные карциномы щитовидной железы гормонально ак­тивны, они секретируют кальцитонин. Известно, что этот гормон вырабатывается С-клетками щитовидной железы и обладает ги-покальциемирующим действием. У больных медуллярным раком щитовидной железы содержание кальцитонина в плазме резко по­вышено (в 1000-10 000 раз больше, чем в норме). Подтвержде­нием того, что медуллярная карцинома продуцирует кальцито­нин, являются следующие факты:

1) у больных медуллярным раком всегда определяется высо­кая концентрация гормона в сыворотке;

2) опухолевая ткань содержит заметно больше гормона, чем нормальная ткань щитовидной железы;

3) кальцитонин обнаруживается иммуноцитохимическими ме­тодами в цитоплазме опухолевых клеток;

4) в культуре ткани медуллярного рака in vitro происходит синтез чистого гормона.

Кальцитонин является специфичным и очень чутким мар­кером медуллярного рака щитовидной железы. Концентрация гормона может быть надежным критерием оценки радикаль­ности операции и самым ранним признаком рецидива заболе­вания [35, 66].

Кальцитонин и паратгормон являются основными регуля­торами обмена кальция. Удивительно, что столь значительное повышение концентрации кальцитонина в плазме у больных медуллярным раком щитовидной железы не сопровождается за­метными нарушениями минерального обмена. Казалось бы, что в такой ситуации следует ожидать выраженной гипокальцие-мии вплоть до тетании. Однако этого не происходит. Отсут­ствие выраженного гипокальциемического эффекта при медул­лярных карциномах щитовидной железы объясняют включением механизма саморегуляции мембранных рецепторов клеток-

Медуллярный рак щитовидной железы 249

мишеней. При повышении концентрации гормона среднее число мембранных рецепторов снижается [29].

Такое объяснение вряд ли можно считать исчерпывающим, уж очень велика концентрация гормона крови. Можно представить, что имеется какая-то субстанция, блокирующая гормон или пере­водящая его в неактивную форму. Во всяком случае, следует признать, что истинная роль кальцитонина в регуляции внекле­точного гомеостаза кальция не совсем понятна.

Способность продуцировать кальцитонин является показа­телем высокой органоспецифичности опухоли и свидетельствует о высокой степени ее дифференцировки. Медуллярный рак щи­товидной железы продуцирует и целый ряд других активных гормоноподобных веществ — простагландины, серотонин, ме­ланин, раковоэмбриональный антиген (РЭА), пролактин, сома-тостатин и другие. Медуллярная карцинома может быть ис­точником эктопической продукции и адренокортикотропного гормона (АКТГ) [29, 66].

Большой клинический интерес представляет продукция опу­холью простагландинов. Известно, что эти биологически актив­ные вещества участвуют в деятельности эндокринной системы и активно влияют на различные системы организма. Установлено, что один из видов простагландинов (Е) является медиатором ангиогенеза. Известно также, что ангиогенез играет ведущую роль в развитии опухоли, поскольку рост опухоли начинается только тогда, когда она прорастает капиллярами и скорость ее роста пропорциональна степени васкуляризации. Таким образом, медул­лярные карциномы, с одной стороны, в высшей степени органо-специфичны (то есть способны продуцировать тиреокальцитонин, как и нормальные С-клетки щитовидной железы), с другой сто­роны, они продуцируют вещества, стимулирующие канцерогенез. Эта двойственность, возможно, объясняет их клинические особен­ности и особенности темпа роста, их промежуточное положение между высокодифференцированными и анапластическими кар­циномами щитовидной железы.

Гормональная активность медуллярного рака щитовидной же­лезы объясняет ряд необычных клинических проявлений этого заболевания. Среди клинических симптомов, которые характерны для медуллярного рака щитовидной железы и необычны для других форм опухоли, на первое место следует поставить диа-

250 __________________________________________________ Глава 14

рею. Подобные жалобы наблюдаются приблизительно у '/₃ боль­ных. Длительное время развитие диареи связывали с действием кальцитонина. Однако в эксперименте было показано, что вве­дение кальцитонина не приводит к усилению перистальтики ки­шечника. В последние годы получены убедительные данные, что причиной поносов при медуллярном раке щитовидной железы является усиленная продукция простагландинов. Диарея пре­кращается после удаления опухоли и возобновляется при развитии рецидива заболевания. Таким образом, этот клини­ческий признак является достаточно чувствительным в отно­шении оценки эффективности проведенного лечения. При наличии опухоли поносы носят упорный характер, изнуряют больных и в случаях, когда радикальное оперативное вмеша­тельство и не выполнимо, плохо поддаются симптоматической терапии. Необходимо отметить, что этот характерный клини­ческий симптом медуллярного рака обычно недооценивают и врачи, и пациенты. Одна из наблюдаемых нами пациенток в течение 8 лет многократно и безуспешно лечилась в гастро­энтерологических стационарах по поводу предполагаемого ко­лита. Имеющиеся у нее изменения щитовидной железы расце­нивались как сопутствующее заболевание (зоб). Между тем сим­птом этот столь характерен, что, по-видимому, следует считать правилом при упорной диарее определение содержания каль­цитонина в сыворотке крови.

Характерной особенностью медуллярного рака щитовидной же­лезы является частое сочетание с другими эндокринными опухо­лями. В 1961 г. J,Sipple отметил,что у больных феохромоцито-мой рак щитовидной железы наблюдается в 14 раз чаще, чем сре­ди лиц, не страдающих опухолью надпочечника. Такое сочетание — опухоль надпочечников и медуллярный рак щитовидной железы — получило название синдрома Сиппла. Позднее оказалось, что у боль­ных синдромом Сиппла часто имеются аденомы или гиперплазия паратиреоидных желез. Существует мнение о том, что гиперпла­зия околощитовидных желез у больных медуллярным раком щитовидной железы является компенсаторной реакцией на высо­кое содержание кальцитонина. Однако такая точка зрения вызывает ряд возражений.

У значительного числа больных медуллярным раком щито­видной железы отмечается нормальное содержание паратгормо-

Медуллярный рак щитовидной железы 251

на, несмотря на высокую концентрацию кальцитонина. Кроме того, у родственников больных медуллярным раком определяется иног­да высокое содержание паратгормона задолго до развития у них опухоли щитовидной железы.

Для обозначения такого рода сочетаний нескольких эндок­ринных опухолей принят термин «синдром множественных эн­докринных неоплазий» — синдром МЭН типа I* и II. Синд­ром МЭН-П включает сочетание медуллярного рака щитовидной железы, феохромоцитому и поражения околощитовидных же­лез, обусловленное их гиперплазией или аденомой. Такое со­четание обычно называют синдромом МЭН-Па (синдром Сип-пла). К синдрому МЭН-Пб относят сочетание медуллярного рака щитовидной железы с множественными поражениями нервной системы. Проявлением такого поражения могут быть множественные невромы слизистой оболочки рта, языка, губ, век. кожи. Описаны сочетания медуллярного рака щитовидной железы с нейрофиброматозом Реклингхаузена, несахарным диабетом, обусловленным поражением гипофиза. Некоторые авторы от­мечают своеобразную внешность у больных с синдромом МЭН-Пб — «марфаноподобная» внешность — вытянутое лицо, от­топыренные уши, толстые губы. Нередко наблюдаются аномалии скелета — впалая грудь, кифоз. По мнению К. Я. Казеева и соавт. [38], нет ни одного опухолевого поражения нейроэкто-дермального генеза, которое не было бы описано при синдро­ме МЭН-11б (рис. 21).

Такое многообразие и характерная комбинация симптомов позволяет рассматривать медуллярный рак щитовидной железы как, в определенном смысле, системное заболевание, которое, кроме поражения С-клеток, часто характеризуется множествен­ными поражениями и других элементов APUD-системы. Иными словами, для медуллярного рака щитовидной железы характерно частое сочетание с другими апудомами. Подтверждением та­кой точки зрения является часто наблюдаемая мультицентрич-ность поражения парных органов при этом заболевании. Так, при синдроме МЭН-Па нередко имеются двусторонние фео-хромоцитомы и гиперплазии (или аденомы) всех четырех око-

* Синдром МЭН-I (синдром Вернера) — сочетание опухолей гипофиза, поджелудочной и околощитовидных желез.

Рис. 21. Больная А., 17 лет. Синдром МЭН-Пб. а — толстые губы; б, в — невромы слизистой оболочки языка.

лощитовидных желез, поражение щитовидной железы носит многофокусный характер с вовлечением обеих долей. Таким образом, синдром МЭН-П представляет собой поражение не­скольких звеньев APUD-системы. Такое строго избирательное поражение определенных звеньев APUD-системы само по себе позволяет предполагать, что в патогенезе заболевания опреде­ленную роль играют генетические дефекты.

Медуллярный рак щитовидной железы 253

В настоящее время убедительно доказано, что в патогенезе ме­дуллярного рака щитовидной железы наследственные факторы иг­рают важную роль. Дело в том, что эти опухоли могут носить как спорадический, так и семейный характер.

Семейный медуллярный рак щитовидной железы — генети­ческое заболевание с аутосомно-доминантным типом наследо­вания. Он может быть составной частью синдрома МЭН-Па или МЭН-11б [19, 35, 54].

Существование наследственной формы медуллярного рака щи­товидной железы — это еще одна принципиальная особенность этих карцином.

Наследственные формы заболевания, по литературным дан­ным, составляют приблизительно 1/₃ всех медуллярных кар­цином щитовидной железы [35, 54, 66]. Создается впечатление, что наследственные формы этих опухолей в действительнос­ти, вероятно, наблюдаются заметно чаще. Дело в том, что клиницисты, как правило, довольствуются только анамнести­ческими данными, клинико-генеалогические исследования про­водятся редко. Понятно, что достоверно отвергнуть наследствен­ную форму заболеваний можно только после соответствующего обследования родственников больного медуллярным раком щитовидной железы. Многочисленные клинические наблюдения свидетельствуют о том, что наследственные формы медулляр­ного рака бывают одним из проявлений синдрома МЭН-П, однако возможны семейные формы изолированной опухоли щи­товидной железы.

При обследовании родственников больных медуллярным ра­ком щитовидной железы, кроме обычного физикального исследо­вания, проводится обязательное определение уровня кальцитонина в крови, который является очень чувствительным маркером опу­холи, а также содержания РЭА.

Высокий базальный уровень кальцитонина в крови или рез­кое повышение его в ответ на провоцирущий тест (введение со­лей кальция или пентагастрина) является основанием для выде­ления обследуемого в группу риска в отношении медуллярного рака щитовидной железы.

По мнению Р. Ф. Гаркавцевой и И. Е. Лисянского [25], при клинико-генетических исследованиях семей пробанда основанием для формирования группы риска могут быть следующие признаки:

254 Глава 14

1) «марфаноподобный» фенотип, наличие хромаффином или других нейрокристопатий (опухолей из дериватов нервного гре­бешка, апудом);

2) повышение концентрации кальцитонина;

3) наличие хромосомных аномалий (деления хромосомы XX на участке р 12.2 и/или повышение уровня хромосомной неста­бильности в лимфоцитах).

Таким образом, обследование родственников больного медул­лярным раком щитовидной железы включает клиническое био­химическое и генетическое обследование.

Патологическим принято считать базальный уровень кальци­тонина, превышающий 100 пг/мл, и пик стимулированного — более 500 пг/мл [35]. Уровень базального и стимулированного кальцитонина повышен у детей и уменьшается с возрастом.

Очень перспективными представляются генетические обсле­дования. Установлено, что у больных с семейной формой ме­дуллярного рака щитовидной железы наблюдаются мутации в RET-проонкогене [35]. Оказалось, что это очень специфич­ный маркер опухоли, более чувствительный, чем уровень каль­цитонина. Проведение генетического исследования на наличие мутаций в RET-проонкогене показано всем членам семьи боль­ного МЭН или семейным медуллярным раком, а также в слу­чае спорадического медуллярного рака. Носители генетических мутаций принципиально подлежат профилактической тиреоид-эктомии. Во всяком случае, они требуют диспансерного наблю­дения с ежегодным биохимическим тестированием (уровень каль­цитонина). При положительной пентагастриновой пробе показана операция [35].

Частота выявления опухолей среди родственников пробанда различна. Вероятно, в определенной степени выявление «скры­тых» форм наследственного медуллярного рака зависит от тща­тельности и полноты обследования возможно большего числа лиц, находящихся в родстве. Такое обследование иногда трудно орга­низовать по чисто техническим причинам.

Н. Blaser [97] наблюдал 117 членов семьи больного МЭН-Иа на протяжении 20 лет. Оперированы 35 человек, у 12 из них медуллярный рак щитовидной железы обнаружен при скринин-говом обследовании. Автор рекомендует в соответствии с се-мейно-генетической картиной обследовать родственников боль-

Медуллярный рак щитовидной железы 255

ного, включая группу риска детей начиная с 4 лет, хотя, по его мнению, признаки заболевания могут проявиться и в более раннем возрасте.

Мы наблюдали двух сестер-близнецов, у которых в возрасте 16 лет был диагностирован медуллярный рак щитовидной желе­зы. Девочки были оперированы в одной из больниц Хабаровско­го края, а потом наблюдались в НИИ онкологии в связи с пере­ездом в Санкт-Петербург. Мать больных здорова. У обеих боль­ных опухоль щитовидной железы была одним из проявлений синдрома МЭН-Пб и сочеталась с невромами слизистой оболоч­ки ротовой полости и языка.

Существование наследственных форм медуллярного рака щи­товидной железы — факт чрезвычайно важный с нескольких точек зрения. Прежде всего, это убедительное доказательство роли наследственного фактора в канцерогенезе конкретного вида опухолей щитовидной железы. Тем более что имеются цитоге-нетические исследования, показывающие связь этого заболевания с определенными хромосомными аномалиями [19, 35]. Результаты клинико-генетических исследований позволяют врачу совершенно осмысленно и объективно определить группу риска в отношении возможного развития С-клеточных опухолей щитовидной же­лезы. Формирование подобных групп риска — это уже реальный путь к действительно раннему (доклиническому) выявлению опухоли.

Следует еще раз подчеркнуть, что кальцитонин является чрез­вычайно специфичным, высокочувствительным маркером медул­лярного рака, что позволяет делать отбор пациентов наиболее объективно. Так как наследственные медуллярные карциномы щи­товидной железы часто являются одним из факторов проявления синдрома МЭН типа Па или Пб, то больные, страдающие фео-хромоцитомой, множественными невромами слизистых оболочек языка и полости рта, должны быть обследованы в отношении воз­можной опухоли щитовидной железы.

Медуллярный рак щитовидной железы — сравнительно редкая форма опухоли и занимает, по данным литературы, от 3 до 13% всех злокачественных опухолей щитовидной железы [66, 153].

Заболевание встречается у женщин несколько чаще, чем у муж­чин. Соотношение мужчин и женщин при медуллярном раке щи­товидной железы составляет 1:1,2. Таким образом, медуллярный

256 Глава 14

рак наблюдается у мужчин несколько чаще, чем другие злокаче­ственные опухоли щитовидной железы. Возрастной состав боль­ных медуллярным раком очень «пестрый». Опухоли наблюда­ются у детей и глубоких стариков, но чаще после 40 лет. Надо заметить, что средний возраст больных спорадической формой опухоли выше, чем при синдроме МЭН-Н [126, 153]. Более моло­дой возраст больных с наследственными формами опухоли в оп­ределенной степени объясняется, вероятно, тем, что по крайней мере часть этих больных активно выявляют на доклинических стади­ях опухоли. Эта возрастная разница бывает очень существенна. Так, по данным К. Kakudo и соавт. [126], средний возраст боль­ших со спорадической формой медуллярного рака щитовидной железы составил 48,5 лет, а при синдромах МЭН-На и МЭН-Нб — 37,7 и 23,4 соответственно.

В нашей стране наибольшим опытом в отношении медулляр­ного рака щитовидной железы обладает ОНЦ РАМН, в клиниках которого лечились 82 больных, что составило 12% пациентов, стра­давших злокачественными опухолями щитовидной железы [67].

Мы наблюдали 78 больных медуллярным раком щитовидной железы, в том числе 54 женщин и 24 мужчин в возрасте от 16 до 72 лет. Возрастной состав больных представлен в табл. 7.

Как видно из таблицы, только 4 больных были моложе 20 лет, а 49 пациентов (63%) — старше 40 лет. Таким образом, возраст­ной состав больных заметно отличался от больных папиллярным раком щитовидной железы.

Кроме указанных проявлений, свойственных только С-кле-точным карциномам, эти опухоли сопровождаются симптома­ми, общими для всех новообразований щитовидной железы и

Таблица 7 Возраст больных медуллярным раком щитовидной железы

Медуллярный рак щитовидной железы 257

обусловленными размерами, локализацией опухоли и стадией процесса.

Основная жалоба больных — наличие опухоли на передней поверхности шеи. Опухоль медленно увеличивается и сравнитель­но редко достигает таких размеров, чтобы вызвать стеноз трахеи. В отличие от анапластических карцином, у больных, страдающих медуллярным раком щитовидной железы, обычно бывает доста­точно длительный анамнез.

Среди наблюдавшихся нами 78 больных медуллярным раком щитовидной железы только у 15 был анамнез до года, 58 человек считали себя больными в течение 2-10 лет, а 5 - даже более 10 лет. Эти данные свидетельствуют о достаточно медленном темпе рос­та медуллярных карцином. Однако наблюдаются и случаи зна­чительно более бурного течения заболевания с обширным мета-стазированием и генерализацией процесса.

Медуллярные карциномы метастазируют преимущественно лимфогенным путем, причем чаще, чем при других опухолях щи­товидной железы, поражаются загрудинные лимфатические узлы. К моменту госпитализации регионарные метастазы определяют­ся у 30-50% больных [66], у 52% больных медуллярным раком щитовидной железы регионарные метастазы были первым клини­ческим симптомом заболевания. Из наблюдаемых нами 49 пер­вичных больных медуллярным раком щитовидной железы толь­ко у одного к моменту госпитализации не определялись регио­нарные метастазы. В дальнейшем этому больному потребовалась шейная лимфаденэктомия. Только у 10% больных в анализируе­мой группе первичная опухоль не определялась клинически.

Гематогенными метастазами поражаются легкие и кости (пре­имущественно легкие). Гематогенные метастазы появляются срав­нительно поздно и являются признаками генерализации про­цесса.

Характер метастазирования медуллярных карцином прибли­жает их к высокодифференцированным (папиллярным) опу­холям щитовидной железы. Пожалуй, отличием является бо­лее частое поражение загрудинных и медиастинальных лим­фатических узлов.

При синдромах МЭН типа 11а и 11б клиническая картина может быть самой разнообразной и определяется характером и локали­зацией других новообразований.

258 __________________________________________________ Глава 14

Дата добавления: 2015-02-06 | Просмотры: 1497 | Нарушение авторских прав