Технологія препаратів серцевих глікозидів
Адонізид (Adonisidum) одержують із трави адонісу весняного (горицвіту або чорногорки) (Adonis vernalis L.). Технологія препарату розроблена Ф. Д. Зільбергом (ВНДХФІ). Здрібнену траву адонісу весняного (активність не менше 50—66 ЖОД у 1 г) екстрагують циркуляційним способом в апараті типу Сокс-лета. Як екстрагент використовують суміш, що складається з 95 частин хлороформу і 5 частин 96 %-вого етанолу за об'ємом. Зазначений екстрагент одержав назву універсального, тому що відносно добре витягає всі серцеві глікозиди. У той же час супутні гідрофільні речовини переходять у цю суміш у незначних кількостях. Екстракцію рослинної сировини проводять до повного витягнення глікозидів. В отриманій витяжці поряд із глікозидами (адо-нітокситом, цимаритом та іншими) містяться хлорофіл, органічні кислоти, смолоподібні речовини тощо. Відділення суми глікозидів від основної маси гідрофобних супутніх речовин здійснюють зміною розчинника. Для цього з отриманої витяжки відганяють екстрагент при температурі не вище 60 °С і розрідженні не менше 60 кПа. Коли кубовий залишок у випарнику за масою приблизно дорівнюватиме взятій сировині, до нього додають рівну кількість води і продовжують упарювання до повного видалення хлороформу і етанолу. При цьому в осад випадають нерозчинні у воді речовини (хлорофіл, смоли та ін.). Водний розчин, який містить суму глікозидів, невелику кількість пігментів та інших супутніх речовин, зливають з осаду і фільтрують на нутч-фільтрі крізь подвійний шар фільтрувального паперу і шар алюмінію оксиду товщиною 1—1,5 см. Цю операцію застосовують для видалення супутніх речовин, що залишилися в розчині, причому алюмінію оксид практично не адсорбує серцеві глікозиди і вони переходять у фільтрат.
У фільтраті визначають їх біологічну активність. 3 275 кг трави горицвіту (50—60 ЖОД) одержують близько 100 кг концентрату адонізиду (100—200 ЖОД у 1 мл). До концентрату добавляють етанол, хлоробутанолгідрат і воду в такій кількості, щоб у 1 мл кінцевого продукту містилося 20 %-вого етанолу, 0, 5%-вого хлоро-бутанолгідрату і 23—27 ЖОД. Призначений препарат для внутрішнього застосування, випускається у флаконах із темного скла по 15 мл. Застосовують як серцевий (кардіотонічний) засіб. Зберігають адонізид у прохолодному, захищеному від світла місці. Препарат контролюють щорічно.
Адонізид-концентрат з активністю 85—100 ЖОД у 1 мл і вмістом етанолу не менше 20 % випускається в суліях як напівфабрикат, що використовується для виробництва препарату «Кардіовален».
«Сухий адонізид» запропонований H. А. Бугрім і Д. Г. Колес-ніковим (ХНДХФІ). Він отриманий додатковою очисткою адоні-зид-концентрату. Суму глікозидів екстрагують із водного розчину хлороформ-етанольною сумішшю (2: 1). Отриману витяжку упарюють, залишок розчиняють у 20 % -вому етанолі і розчин пропускають через колонку, заповнену алюмінію оксидом ґатунку «для хроматографії». Колонку промивають 20 %-вим етанолом до негативної реакції автентичності в елюаті. 3 об'єднаних елюатів і фільтрату екстрагують глікозиди хлороформ-етанольною сумішшю (2: 1). Витяжку зневоднюють висушеним натрію сульфатом, упарюють у вакуумі досуха, залишок розчиняють у 95 %-вому етанолі. 3 отриманого розчину глікозиди осаджують ефіром. Осад відокремлюють і висушують. Одержують аморфний жовтий порошок гіркий на смак, негігроскопічний, стійкий при зберіганні у звичайних умовах. Вихід із 2 кг адонізид-концентрату (85 ЖОД у 1 г) складає 8,1—8,5 г адонізиду сухого.
Біологічна активність препарату 14 000—20 000 ЖОД у 1 г. Застосовують для приготування таблеток, що містять по 0,00075 г адонізиду. Активність 1 таблетки 10—15 ЖОД.
Лантозид (Lantosidum) одержують із листя наперстянки шерстистої (Digitalis lanata Ehrh.), активність не менше 60 ЖОД у 1 г. Листя здрібнюють і екстрагують 24 % -вим етанолом у двох екстракторах. У перший екстрактор завантажують 50 кг сировини, заливають восьмикратною кількістю етанолу і настоюють протягом 16—20 год. Для прискорення дифузії розчинник циркулюють 2—3 рази. Отриманий екстракт (300 л) зливають у відстійник для осадження супутніх речовин. У перший екстрактор заливають нову порцію 24 % -вого етанолу (400 л) і настоюють 16—20 год. Потім її зливають і використовують як екстрагент для свіжої порції сировини, завантаженої в другий екстрактор. Через 16—20 год витяжку з другого екстрактора зливають у від-
стіиник для осадження супутніх речовин, а в нього знову заливають 400 л 24 % -вого етанолу і залишають для настоювання на 16—20 год, після чого екстракт зливають і використовують для наступної порції сировини.
3 відпрацьованої сировини в першому екстракторі рекуперу-ють етанол, у нього завантажують нову порцію сировини і настоюють із витяжкою, отриманою із другого екстрактора, і т. д. Наступну екстракцію проводять так само, як описано вище.
У кожній окремій порції водно-етанольного екстракту (300 л) осаджують супутні речовини 40 %-вим водним розчином плюмбуму ацетату. Розчин додають поступово по 1,0—1,5 л при перемішуванні. Усього на осадження витрачається 20 л розчину плюмбуму ацетату. При повному осадженні, яке визначається відсутністю ска-ламутніння проби при додаванні до неї декількох крапель розчину свинцю ацетату, утворений аморфний осад відстоюють 18—20 год. Прозорий розчин сифонують, а частину, що залишилася, разом з осадом відфільтровують через бельтинг. Розчин об'єднують із фільтратом і обробляють для осадження іонів плюмбуму 25 % -вим розчином натрію сульфату, додаючи його порціями по 0,5 л. На повне осадження іонів свинцю витрачається 12 л розчину.
3 очищеного водно-етанольного екстракту глікозиди витягають органічним розчинником. Для цього 200 л екстракту і 20 л суміші метиленхлориду і етанолу (3: 1) перемішують в апараті з мішалкою 30 хв, потім на 30 хв залишають для розшарування і відстояний нижній шар розчину глікозидів у метиленхлориді зливають. Операцію повторюють 3 рази, щоразу завантажуючи в апарат по 20 л суміші метиленхлориду з етанолом (3: 1). Екстракт зневоднюють висушеним натрію сульфатом, відганяють розчинник при температурі 37—40 °С і розрідженні 66—73 кПа. Кубовий залишок у кількості 1,5—2,0 л зливають у кристалізатор і поміщають у витяжну шафу. По мірі випаровування метиленхлориду виділяється сума глікозидів у кількості 285,8 г. Глікозиди розчиняють у 3 л 96 %-вого етанолу і визначають біологічну активність. На підставі отриманого аналізу в розчин додають етанол і воду з таким розрахунком, щоб активність препарату складала 10—12 ЖОД у 1 мл, а вміст етанолу — 68—70 %. Отриманий розчин фільтрують на фільтр-пресі крізь стерилізувальні пластини. Технологія препарату розроблена у ВІЛР. Застосовують, головним чином, в амбулаторній практиці для підтримуваль-ної терапії при хронічній недостатності кровообігу.
Лантозид випускають у флаконах-крапельницях по 15 мл. Зберігають у прохолодному, захищеному від світла місці.
Корглікон (Corglyconum) одержують із трави конвалії травневої (Convallaria majlis L.) і її географічних різновидів — закавказької (C. transcaucasica Utr.) і далекосхідної кейскеї (C. keiskei Migu.). Технологія препарату розроблена в ХНДФХІ.
Траву конвалії (біологічна активність не менше 120 ЖОД) екстрагують 80 %-вим етанолом у батареї з чотирьох екстракторів методом протитечії. У перший екстрактор завантажують 45 кг трави, 3,0 кг кальцію карбонату, 0,3 кг кальцію оксиду, заливають 250 л 80 %-вого етанолу. Через 8—10 год витяжку із першого екстрактора витісняють у другий подачею в нього свіжого екстрагента.
Після заповнення всіх екстракторів і по закінченні в останньому заданого часу настоювання з нього збирають екстракт із швидкістю 20 л/год. Його подають у вакуум-випарний апарат і повністю відганяють етанол при температурі 50—60 °С і вакуумі 87—93 кПа. До кубового залишку додають розчин 10 г галунів алюмокалієвих у 50 мл води очищеної і відстоюють 3—5 год. Відстояний розчин відокремлюють від смол фільтруванням крізь марлю. Смолу промивають розчином натрію хлориду (0,3 кг на 20 л води) до повного витягання з неї глікозидів.
Водний розчин глікозидів фільтрують на нутч-фільтрі крізь один шар бязі і два шари фільтрувального паперу і передають на адсорбційну колонку з нержавіючої сталі, висотою 75 см, діаметром 30 см, заповнену 18 кг алюмінію оксиду II групи активності. Через колонку послідовно пропускають розчин глікозидів, промивні води і 40 л знесоленої води. При цьому водний розчин глікозидів повністю очищають від дубильних речовин. Розчин, пропущений через колонку, повинний мати значення pH = 6,0...7,0; якщо воно нижче 6,0, розчин нейтралізують натрію гідрокарбонатом.
Глікозиди з водного розчину переводять в органічний розчинник, повторно обробляючи його хлороформом до знебарвлення органічного розчинника, а потім сумішшю хлороформ—етанол (3: 1) при додаванні амонію сульфату до повного витягання глікозидів. Хлороформно-етанольну витяжку зневоднюють висушеним натрієм сульфатом і упарюють при температурі 70—80 °С.
До кубового залишку в кількості 6 л додають 0,5 кг висушеного натрію сульфату і 0,1 кг вугілля активованого, залишають на 2 год і фільтрують крізь фільтрувальний папір. Очищений кубовий залишок упарюють при температурі 80—90 °С і вакуумі 88—93 кПа. Сухий залишок розчиняють у 3 л очищеної води, фільтрують і подають на колонку, заповнену 3 кг алюмінію оксиду I—II групи активності. Колонку промивають очищеною водою. 3 очищеного водного розчину глікозиди витягають хлороформ-етанольною сумішшю (4: 1). Витяжку зневоднюють висушеним натрію сульфатом і згущують при вакуумі 80—87 кПа до 1 л кубового залишку. До нього доливають етер етиловий, швидко перемішують і етер зливають. Залишок розчиняють у 1,3 кг ацетону, додають 0,1 кг вугілля активованого і фільтрують. Фільтрат
упарюють до консистенції екстракту густого. Екстракт розтирають із безводним етиловим етером, етер зливають і операцію повторюють 5-7 разів до одержання тонкого аморфного порошку, який розтирають до повного видалення етеру і сушать на повітрі. Вихід корглікону 100 г, активність 19 000—27 000 ЖОД у 1 г.
Препарат випускають у вигляді 0,06 % -вого розчину для ін'єкцій в ампулах по 1 мл (активність 11—16 ЖОД). Розчин готують із додаванням консерванту — 0,4 %-вого хлоробутанолгідрату, стерилізують фільтруванням через мембранні фільтри з діаметром пор не більше 0,3 мкм. Застосовують внутрішньовенно, при гострій серцевій недостатності. Зберігають у прохолодному, захищеному від світла місці.
Дигітоксин (Digitoxinum) одержують при ферментації листя, екстрагуванні з них діючих речовин, очищенні витяжки, виділенні суми глікозидів, одержанні дигітоксину, стандартизації.
Попередня ферментація листя збільшує вихід дигітоксину в 4 рази. Для цього подрібнене листя наперстянки замочують водою (37—40 °С) і залишають при цій температурі на 40—48 год. Листя після ферментації поміщають у реактор з мішалкою і тричі екстрагують сумішшю метиленхлориду і етанолу. Отриману витяжку упарюють під вакуумом при температурі 50 °С. Концентрований екстракт обробляють формамідом і проводять очищення (рідинну екстракцію), оброблюючи витяжку бензеном 5 разів, сумішшю бензену і хлороформу (3: 2) до 10 разів. Витяжку упарюють під вакуумом, залишок розчиняють у хлороформі. Хлороформний розчин серцевих глікозидів переносять на колонку з алюмінію оксидом для їх розділення: у верхній ділянці — гі-токсин, у нижньому — дигітоксин.
Дигітоксин елююють з алюмінію оксиду метанолом під контролем УФ-лампи. Дигітоксин має блакитне світіння, гітоксин — коричневе. Елюат, який містить дигітоксин, упарюють під вакуумом досуха. Залишок розчиняють в ацетоні, упарюють під вакуумом, додають бензен і залишають для кристалізації дигітоксину. Перекристалізацію повторюють декілька разів при кімнатній температурі. Кристали промивають етанолом і висушують на повітрі.
Дигітоксин — білий кристалічний порошок, практично нерозчинний у воді, малорозчинний в етанолі і хлороформі, дуже мало — в ефірі. 1,0 г повинний містити 8000—10 000 ЖОД; в. p. д. усередину — 0,0005 г, в. д. д. — 0,001 г. Випускають у таблетках по 0,0001 г і супозиторії по 0,00015 г. Зберігають у прохолодному, захищеному від світла місці.
Целанід, дигоксин (Celanidum, Digoxinum) одержують із листя наперстянки шерстистої. Дигоксин — це вторинний глікозид. Його одержують ферментативним і лужним гідролізом целаніду.
Як екстрагент використовують 90 %-вий метанол. Витяжку піддають багаторазовому очищенню шляхом зміни розчинника, екстракції рідина — рідиною і хроматографування на алюмінію оксиді. 3 очищеного розчину на холоді випадає кристалічний осад, який являє собою суму глікозидів (дигіланіди А, В, C),— технічний продукт. Його розчиняють в етанолі при нагріванні з вугіллям активованим і залишають на холоді для кристалізації. Кристали, які випали, є сумішшю нативних глюкозидів дигіланіди А, В, C. Стандартизацію проводять біологічним шляхом. 1,0 г препарату повинний містити 14 000 ЖОД. Це білий кристалічний порошок, малорозчинний у воді і етанолі, розчинний у метанолі. Чутливий
до світла.
Целанід виділяють із суміші глікозидів методом рідинної екстракції. Готують дві фази: важку — з густиною, рівною 1,3150 (дихлоретан і хлороформ), і легку — із густиною 0,9460 (метанол і вода). Змішують обидві фази (1: 1) і розчиняють кристали глікозидів — дигіланидів А, В, С. У важкій фазі залишаються дигіланіди А і В, у легку переходить дигіланід C. Цю фазу фільтрують через скляний фільтр 3, промивають холодною водою (5—10 °С) і кристалізують, потім багаторазово перекристалізову-ють з етанолу і висушують під вакуумом. Целанід у 1,0 г повинний містити 14 000—16 000 ЖОД. Це білий кристалічний порошок, малорозчинний у воді і етанолі. При прийманні всередину в. p. д. — 0,0005 г, в. д. д. — 0,001 г; внутрішньовенно в. p. д. — 0,0004 г, в. д. д. — 0,0008 г. Випускають таблетки по 0,00025 г і розчини для ін'єкцій 0,02 %-вий і 0,05 % -вий. Зберігають у герметично закритих банках із оранжевого скла.
Нині розроблена технологія дигоксину. Схема процесу близька до дигітоксину. Одержують препарат із попередньо ферментованого листя екстрагуванням суміші метиленхлориду і етанолу з подальшою очисткою витяжки і розділенням суми глікозидів хроматографуванням на алюмінію оксиді з наступним лужним
гідролізом продукту.
Дигоксин — білий кристалічний порошок, погано розчинний у воді. Лікарська форма — таблетки по 0,00025 г для дорослих і по 0,0001 г — для дітей.
Усі препарати наперстянки виявляють виразну кардіотонічну дію і широко застосовуються в сучасній медицині. Терапевтична дія глікозидів наперстянки виявляється набагато повільніше, ніж полярних глікозидів типу строфанту. Ефективність серцевих глікозидів залежить від ступеня абсорбції, фіксації їх клітинами серцевого м'яза, швидкості метаболізму і виведення. Погана розчинність глікозидів наперстянки зумовлює їх недостатню абсорбцію, особливо протягом перших годин після приймання, звідси — уповільнена терапевтична дія. Крім того, біологічна доступність
погано розчинних лікарських речовин залежить від розміру частинок, що вводяться за типом суспензії.
Для досягнення максимального терапевтичного ефекту лікарські речовини мають знаходитися в молекулярно-дисперсному стані. У зв'язку з цим запропоновано для одержання лікарських форм препаратів наперстянок використовувати тверді дисперсні системи, тобто такі, де лікарська речовина диспергована у твердому носії (матриці) сплавленням або розчиненням.
Для поліпшення абсорбції дигітоксину і дигоксину розроблена технологія твердих дисперсних систем із полівінілпіролідоном.
Установлено, що використання дигоксину у вигляді твердих дисперсних систем дозволяє збільшити швидкість його розчинення і прискорити настання терапевтичної дії.
Препарати на основі серцевих глікозидів
1. Дигітоксин — таблетки, які містять 0,0001 г індивідуального глікозиду.
2. Гітоксин — таблетки, які містять 0,0002 г індивідуального глікозиду.
3. Кордигіт — таблетки, які містять 0,0008 г високоочищеної суми вторинних глікозидів наперстянки червоної.
4. Дигоксин — таблетки, які містять 0,00025 г індивідуального лантозиду; ампули по 1 мл 0,025 %-вого розчину.
5. Целанід — таблетки, які містять 0,00025 г індивідуального лантозиду C; ампули по 1 мл 0,02 %-вого розчину.
6. Лантозид — розчин у флаконах очищеної суми глікозидів наперстянки шерстистої; містить у 1 мл 9—12 ЖОД.
7.2.5. СТЕРОЇДНІ САПОНІНИ
Рослинні глікозиди, які мають здатність утворювати з водою мильну піну, отримали назву сапонінів. При гідролізі вони утворюють аглікони типу спіростанолу-Р, дигітогеніну. Вуглецева частина глікозидів містить від одного до шести моносаха-ридних ланок. Так, у сапоніні — дигітоніні містяться D-ксилоза, 2 ланки Л-глюкози і 2 ланки D-галактози, з вищими спиртами, а також із холестеролом сапоніни утворюють стійкі молекулярні комплекси. При потраплянні в кров високотоксичні: викликають гемоліз еритроцитів при розведенні 1: 50 000. Одержують стероїдні сапоніни з наперстянки, діоскореї, аралії, сої та інших рослин екстракцією їх водою або водними розчинами етанолу. Індивідуальні сполуки виділяють за допомогою адсорбційно-хроматографічних методів або методом протитечійного розділення.
Застосовують для синтезу стероїдних гормонів, для одержання антиатеросклеротичних і венотонізуючих препаратів. Багато
настойок містять сапоніни, для яких властива сечогінна і відхаркувальна дія.
Технологія виробництва стероїдних сапонінів
Перші новогаленові препарати, що містять стероїдні сапоніни, стали вироблятися з діоскореї.
Діоспонін (Diosponinum). Сухий очищений екстракт із коренів і кореневищ діоскореї кавказької містить суму водорозчинних стероїдних сапонінів.
Сировину екстрагують 8 % -вим етиловим спиртом у батареї за принципом протитечійної мацерації. Витяжку упарюють під вакуумом до 1/10 об'єму витяжки. До кубового залишку додають алюмокалієві галуни для осадження смолистих речовин. Після фільтрації витяжку направляють в адсорбційну колонку з алюмінію оксидом. Реасорбцію проводять знесоленою водою. Витяжку додатково очищають рідинною екстракцією хлороформом. Після цього проводиться екстракція суми сапонінів селективним екстрагентом — хлороформно-спиртовою сумішшю. Після видалення під вакуумом екстрагента одержують препарат у вигляді порошку. Застосовується як гіпохолестеринемічний засіб при атеросклерозі.
Випускається в таблетках по 0,1 г..
Препарати на основі сапонінів
1. Діоспонін — таблетки по 0,1 г сухого екстракту із кореневищ і коренів діоскореї кавказької. Містить суму стероїдних сапонінів, не менше 30 %. Застосовують при атеросклерозі як гіпохолестеринемічний засіб.
2. Поліспонін — сухий екстракт із діоскореї ніпонської з вмістом суми сапонінів — не менше 17 %. Форма випуску — таблетки по 0,1 г. Призначення таке ж, що і діоспоніну.
3. Трибуспонін — таблетки по 0,1 г, що містять суму стероїдних сапонінів із трави якорців сланких. Показання до застосування такі ж, що і для діоспоніну і поліспоніну.
7.2.6. СЛИЗУВАТІ ВОДОРОЗЧИННІ ПОЛІСАХАРИДИ
До цієї групи полісахаридів належать вуглеводи, які утворюють густі слизуваті розчини. До складу слизів входять пентозани і гексозани. Від крохмалю вони відрізняються відсутністю характерних зерен і реакції з розчином йоду, від пектинових речовин — відсутністю полігалактуронових кислот і желюючою здатністю, від камедей — осаджуваність нейтральним розчином плюм-буму ацетату.
У хімічному відношенні слизи важко відрізнити від камедей. Основною відмінністю є значне переважання пентозанів (їх кількість може доходити до 90%) над гексозанами.
Водорозчинні полісахариди водоростей представлені в основному у вигляді солей альгінової кислоти.
3 фізичних властивостей для слизів характерна повна розчинність у воді, у той час як для низки камедей властиве тільки набухання.
За характером утворення слизів сировину розрізняють таким чином: 1) сировина з інтерцелюлярним слизом (насіння льону, блошине насіння та ін.); 2) сировина з внутрішньоклітинним слизом (бульби ятришнику, корінь і листя алтеї, листя подорожника, листя мати-й-мачухи та ін.); 3) сировина, яка містить мембранний слиз (ламінарія та інші водорості).
Виділяють слизуваті водорозчинні полісахариди методами дроб-ної мацерації в поєднанні з кип'ятінням і протитечійною екстракцією в батареї перколяторів, очищення проводять, як правило, етанолом з подальшою фільтрацією і сушінням.
Дата добавления: 2016-03-26 | Просмотры: 584 | Нарушение авторских прав
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 | 25 | 26 | 27 | 28 | 29 | 30 | 31 | 32 | 33 | 34 | 35 | 36 | 37 | 38 | 39 | 40 | 41 | 42 | 43 | 44 | 45 | 46 | 47 | 48 | 49 | 50 | 51 | 52 | 53 | 54 | 55 | 56 | 57 | 58 | 59 | 60 | 61 | 62 | 63 | 64 | 65 | 66 | 67 | 68 | 69 | 70 | 71 | 72 | 73 | 74 | 75 | 76 | 77 | 78 | 79 | 80 | 81 | 82 | 83 | 84 | 85 | 86 | 87 | 88 | 89 | 90 | 91 | 92 | 93 | 94 | 95 | 96 | 97 | 98 | 99 | 100 | 101 | 102 | 103 | 104 |
|