ВИМОГИ ДО ВИХІДНИХ РЕЧОВИН
Усі вихідні і допоміжні речовини повинні мати дозвіл для медичного застосування і задовольняти вимоги АНД та НТД (фармакопейних статтей, технічних умов, державних і галузевих стандартів).
Для деяких речовин, використовуваних для приготування ін'єкційних препаратів, НТД висуває підвищені вимоги до чистоти — ґатунок «для ін'єкцій». До них належать: магнію сульфат, кальцію хлорид, кофеїн-бензоат натрію, еуфілін, гексаметиленте-трамін, натрію цитрат і натрію гідроцитрат, натрію гідрокарбонат. Для глюкози і желатину у ДФУ введені вимоги апірогеннос-ті, тому що вони є прекрасним живильним середовищем для мікроорганізмів. Якщо лікарські речовини не відповідають вимогам ґатунку «для ін'єкцій», їх піддають спеціальному очищенню від неприпустимих хімічних та інших домішок.
У разі відсутності ґатунку «для ін'єкцій» магнію сульфату, який не містить сполук мангану і феруму, очищення від цих домішок проводять магнію оксидом при нагріванні і відстоюванні з подальшою адсорбцією їх на вугіллі активованому.
Розчин кальцію хлориду, який використовується для приготування ін'єкційного розчину, не повинен містити іонів феруму і кальцію сульфату. Звільнення від іонів феруму проводять осадженням кальцію гідроксидом й у вигляді феруму гідроксиду адсорбують на вугіллі активованому. Кальцію сульфат випадає в осад при нагріванні розчину і тривалому відстоюванні. Потім розчин фільтрують і піддають стабілізації розчином 1 моль/л кислоти хлороводневої до значення pH = 6,5...7,0.
Розчин кальцію глюконату перед ампулуванням кип'ятять із зворотним холодильником протягом 3 год. Тривалим кип'ятінням препарат звільняють від домішок кальцію оксалату, який інакше випадає в осад під час стерилізації.
Для одержання стабільних розчинів еуфіліну користуються ґатунком «для ін'єкцій» із підвищеним вмістом етилендіаміну (18—22 % замість 14—18 %).
Ґатунок «для ін'єкцій» гексаметилентетраміну не повинен містити амінів, солей амонію і параформу. Якщо немає цього ґатунку, то гексаметилентетрамін також піддається спеціальному очищенню.
Процес окиснення глюкози в розчинах прискорює сліди важких металів (заліза й міді). Для очищення розчину від важких металів і забарвлених продуктів окиснення глюкози її попередньо обробляють активованим вугіллям і стабілізують кислотою хлороводневою до pH = 3,0...4,0.
Вугілля активоване
У виробництві ін'єкційних розчинів використовується вугілля активоване марки А, попередньо оброблене розчином кислоти хлороводневої.
Вугілля активоване одержують із деревини деяких хвойних і листяних порід дерев, шляхом відпалу й активації вугілля. Процес одержання вугілля проходить два етапи:
1. Вихідний матеріал нагрівають при температурі до 500 °С без доступу повітря, при цьому відбувається обвуглювання і суб лімація летких речовин.
2. Отримане вугілля-сирець пропікається в струмені водяної пари або вуглекислого газу при температурі 850—960 °С, при цьому ви горають залишки смолистих речовин і вивільняється внутрішня поверхня вугілля. Утворюється вугілля, вся внутрішня будова якого має величезну кількість тріщин, порожнистих пор, канальців і хо дів. Таке вугілля називають активним, або активованим.
Залежно від призначення активне деревне порошкоподібне вугілля виготовляють чотирьох марок: ОУ-А, ОУ-Б, ОУ-В, ОУ-Г.
Обробка вугілля активованого для очищення ін'єкційних розчинів відбувається таким чином. У фарфорову посудину місткістю 100 л завантажують 40 л нагрітої до 90 °С води очищеної, до
неї поступово добавляють 1,2 кг хімічно чистої кислоти хлороводневої і 9 кг вугілля активованого. Маси перемішують упродовж 30 хв, потім переносять у фарфоровий нутч-фільтр, де ретельно віджимають від води. Віджате вугілля промивають на нутч-фільт-pi 9—10 разів гарячою водою очищеною, потім промивають 3— 4 рази (і = 20±5 °С) водою очищеною. Після кожного промивання вугілля на фільтрі ретельно віджимають. Промите вугілля перевіряють на присутність солей важких металів, хлоридів, сульфатів, солей кальцію.
Оброблене вугілля має відповідати таким вимогам:
— pH водної витяжки в межах 4,5—5,0;
— хлориди, сульфати, солі кальцію і важких металів відсутні;
— вміст солей феруму не більше 0,003 %.
Промите вугілля дозволяється зберігати в дерев'яній тарі впродовж однієї доби. При більш тривалому зберіганні проводиться додаткове промивання вугілля гарячою водою з температурою 80— 90 °С.
19.6. ВОДОПІДГОТОВКА
19.6.1. ВІДОМОСТІ ПРО ВОДОПРОВІДНУ ВОДУ
Виробництво ПЛЗ — це великий споживач як водопровідної води питної якості, так і води знесоленої й очищеної.
Питна вода повинна бути безпечна як в епідемічному відношенні, так і нешкідлива за хімічним складом і мати сприятливі органолептичні властивості. Епідемічна безпека води визначається загальним числом мікроорганізмів і числом бактерій групи кишкових паличок. За мікробіологічними показниками питна вода має відповідати вимогам НТД.
Як одне із джерел оДержання води є природна вода, яка містить велику кількість хімічних домішок і тому її піддають спеціальному очищенню.
Основною вимогою водопідготовки є використання вихідної води, що не містить або містить мінімальну кількість домішок, здатних при перегонці в апаратах утворювати твердий шар — накип. В утворенні накипу беруть участь різні речовини — основні із них кальцію і магнію гідрокарбонати, які при нагріванні розпадаються на вільну вуглекислоту і нерозчинні кальцію і магнію карбонати.
Воду, що містить багато солей кальцію і магнію, називають жорсткою, а воду з незначною кількістю їх — м'якою. Повною
жорсткістю називають жорсткість природної води, яка не піддавалася нагріванню або будь-якому іншому виду зм'якшення. Під загальною жорсткістю води розуміють сумарну концентрацію солей кальцію і магнію.
При нагріванні гідрокарбонати кальцію і магнію у воді розпадаються, і в осад випадають карбонати кальцію і магнію. У результаті жорсткість води зменшується, тому іноді вживається термін «усунена» або «тимчасова» жорсткість води. Жорсткість, що залишилася після кип'ятіння води протягом 1 год, називають постійною.
Жорсткість води виражається в міліграм-еквівалентах (мг-екв) кальцію і магнію, що містяться в 1 л води. Воду класифікують за жорсткістю:
— дуже м'яка — 0—1,5;
— м'яка — 1,5—3;
— середня 2—6;
— жорстка — 6—10;
— дуже жорстка — більше 10.
Отже, в утворенні накипу беруть участь мінеральні солі, механічні домішки, розчинені органічні речовини, кремнезем, силікати, заліза гідрокарбонат, глинозем та інші речовини, які перед перегонкою необхідно обов'язково видалити.
Таким чином, водопідготовкою називають поліпшення якості води, що надходить із вододжерела для виробничого використання.
Залежно від характеру домішок і призначення води її очищення ведуть різними способами.
Видалення механічних домішок. Механічні домішки звичайно відокремлюють відстоюванням із подальшою декантацією або фільтруванням. 3 цією метою використовують найчастіше пісочні фільтри.
Воду з високою тимчасовою і постійною жорсткістю піддають попередньому зм'якшенню, що може здійснюватися методами осадження та іонного обміну.
Метод осадження. Цей метод полягає в переведенні іонів кальцію і магнію в малорозчинні сполуки додаванням до води розчинів попередньо розрахованих кількостей кальцію гідроксиду, натрію гідроксиду, кристалічного натрію карбонату й т. ін.
Після декількох годин взаємодії накипоутворювачів із зазначеними реактивами утворюються осади, які потім видаляються відстоюванням або фільтруванням.
Метод іонного обміну. Метод ґрунтується на обміні катіонів кальцію і магнію на катіони натрію або гідрогену, що містяться в практично нерозчинному у воді матеріалі — катіоніті.
Вода, пропущена через катіонові фільтри, буде містити тільки натрієві солі або мінеральні кислоти, які добре розчинні і нездатні утворювати накипи в апаратах для перегонки. Цей метод має ряд переваг перед осадженням: більш якісне усунення жорсткості води; проста будова і обслуговування апаратури; низька вартість водопідготовки; можливість одночасного видалення органічних речовин. До вад методу належать збільшення лужності і кількості деяких солей у зм'якшеній воді.
Більш докладно цей метод описаний у розділі теми, присвяченому одержанню води демінералізованої способом іонного обміну.
Коагуляція колоїдних домішок. Колоїдну каламуть можна видалити лише після попереднього укрупнення завислих частинок. Для руйнації колоїдної системи необхідно нейтралізувати електричний заряд частинок. Позбавлені заряду частинки під дією сил взаємного притягання з'єднуються — коалесціюють. Як електроліти використовують алюмінію сульфат або галуни алюмокалієві. За наявністю у воді амоніаку, головним джерелом якого в природних водах є білкові сполуки, перед початком перегонки у вихідну воду також додають галуни (5 частин на 10 л води). У результаті взаємодії галунів і амоніаку утворюється нелеткий амонію сульфат і виділяється кислота хлороводнева. Для зв'язування останньої перед початком перегонки додають кристалічний двоза-міщений натрію фосфат (3,5 частини на 10 л води).
Токсикологічні показники якості води характеризують нешкідливість її хімічного складу. Концентрація хімічних речовин, що зустрічаються в природних водах або добавлених до води в процесі її обробки, не повинна перевищувати існуючих нормативів.
У виробництві ін'єкційних лікарських форм використовується вода різного ступеня очищення:
— вода знесолена (демінералізована);
— вода очищена (дистильована);
— вода для ін'єкцій (апірогенна).
19.6.2. ОДЕРЖАННЯ ВОДИ ДЕМІНЕРАЛІЗОВАНОЇ
Воду демінералізовану (знесолену) одержують із водопровідної питної якості, яка попередньо піддається ретельному аналізу, тому що в ній міститься значна кількість розчинених і завислих речовин.
Демінералізація води (звільнення від присутності небажаних катіонів і аніонів) проводиться за допомогою іонного обміну і методів розділення через мембрану.
Іонний обмін ґрунтується на використанні іонітів — сітчастих полімерів різного ступеня зшивки, з гелевою або мікропористою структурою, ковалентно зв'язаних з іоногенними групами. Дисоціація цих груп у воді дає іонну пару — фіксований на полімері іон і рухливий протиіон, який обмінюється на іони однойменного заряду (катіони або аніони) з розчину.
У фармацевтичній промисловості використовують сильнокис-лотні сульфокатіоніти КУ-1, КУ-2 і пористий КУ-23. У Н-формі (катіоніт із рухливим атомом гідрогену) вони обмінюють усі катіони, що містяться у воді. Іонообмін на катіоніті можна зобразити такими рівняннями:
2[K]H + Na2S04 = 2[K]Na + H2S04 [K]-S02-04
де К — полімерний каркас катіоніту.
Нині слабоосновні марки ЕДЕ-10П, що застосовувались протягом тривалого часу, замінюються на сильноосновні АВ-171 і AB-17, які в ОН-формі (аніоніт із рухливою гідроксильною групою) обмінюють усі аніони, що містяться у воді. Реакція аніонного обміну проходить за такою схемою:
[A]OH + HC1 = [A]C1 + Н20
[А] 2[A]OH + H2S04= ^S04 + 2H20, [АГ
де А — полімерний каркас аніоніту.
Іонообмінна установка складається з 3—5 пар катіонітових і аніонітових колонок (рис. 19.12).
Серед методів розділення через мембрану можна виділити: зворотний осмос, ультрафільтрацію, діаліз, електродіаліз, випарювання через мембрану. Ці методи базуються на використанні перегородок, які мають селективну проникність, завдяки чому можливе одержання води без фазових і хімічних перетворень.
Зворотний осмос (гіперфільтрація) — перехід розчинника (води) із розчину через напівпроникну мембрану під дією зовніш-
Рис. 19.12. Принцип роботи іонообмінної установки
нього тиску. Надлишковий робочий тиск сольового розчину набагато більший за осмотичний. Рушійною силою зворотного осмосу є різниця тисків по обидва боки мембрани. Цей метод розділення вперше був запропонований у 1953 році Ч. E. Рейдом для знесолювання води.
Ультрафільтрація — процес мембранного розділення розчинів високомолекулярних сполук під дією різниці тисків. Цей метод використовують, коли осмотичний тиск несумірно малий порівняно з робочим тиском. Рушійною силою є різниця тисків — робочого й атмосферного.
Для розділення застосовують мембрани двох типів: пористі і непористі дифузійні мембрани.
І.Пористі — із розміром пор 0,1—1 нм. Селективна проникність будується на адсорбції молекул води поверхнею мембрани і її порами. При цьому утворюється сорбційний шар товщиною декілька нанометрів. Адсорбовані молекули переміщаються від одного центру адсорбції до іншого, не пропускаючи солі. У нашій країні випускаються ультрафільтраційні ацетатцелюлозні мембрани — УАМ-50м, діаметр до 5 нм, УАМ-ЮОм — 7,5, УАМ-150м — 12,5, УАМ-200м — 17,5, УАМ-ЗООм — 25,0 і УАМ-500м — понад 30,0 нм.
2.Henopucmi дифузійні мембрани утворюють водневі зв'язки з молекулами води на поверхні контакту. Під дією надлишкового тиску ці зв'язки розриваються, молекули води дифундують у протилежну сторону мембрани, а на місця, що утворилися, проникають наступні. Таким чином, вода нібито розчиняється на поверхні і дифундує всередину шару мембрани. Солі і майже всі хімічні сполуки, крім газів, не можуть проникнути через таку мембрану. У нашій країні випускаються гіперфільтраційні ацетатцелюлозні
мембрани МГА-80, МГА-90, МГА-95, МГА-100. Цифри в марці означають відсоток селективності — S, який визначають за такою формулою:
де Сх і С2 — концентрації речовини у вихідному розчині і фільтраті, мг/мл.
На цьому принципі працюють промислові установки «Роса», УГ-1 і УГ-10.
Електродіаліз. Механізм розділення ґрунтується на спрямованому русі іонів у поєднанні із селективною дією мембран під впливом постійного струму. Як іонообмінні мембрани використовують:
— катіонітові марки МК-40 із катіонітом КУ-2 у Na-формі й основою на поліетилені високого тиску і МК-40л, армована лавсаном;
— аніонітові марки МА-40 з аніонітом ЕДЕ-10П у Cl-формі на основі поліетилену високого тиску і МА-41л — мембрана із силь-ноосновним аніонітом AB-17, армована лавсаном. Випускаються електродіалізні установки ЕДУ-100 і ЕДУ-1000 продуктивністю 100 і 1000 м3 за добу.
Випаровування через мембрану. Суть методу полягає в тому, що розчинник проходить через мембрану й у вигляді пари видаляється з її поверхні в потоці інертного газу або під вакуумом. Для цього використовують мембрани з целофану, поліетилену, ацетатцелюлози.
Перевагою мембранних методів є значна економія енергії. Витрата її при одержанні води очищеної або аналогічної за чистотою демінералізованої складає (кВт • год/м3): дистиляцією — 63,6; електролізом — 35,8; зворотним осмосом — 3,7. Також порівняно легко можливо регулювати якість води. Вадою цих методів є небезпека концентраційної поляризації мембран і пор, що може призвести до проходження небажаних іонів або молекул у фільтрат.
Вода демінералізована використовується для миття склодро-ту, ампул, допоміжних матеріалів і живлення аквадистиляторів при одержанні води очищеної і води для ін'єкцій.
19.6.3.0ДЕРЖАННЯ ВОДИ ОЧИЩЕНОЇ. ВИМОГИ, ЩО ВИСУВАЮТЬСЯ ДО НЕЇ
Вода очищена ФС 42-2619—89 (Aqua purificata), яка використовується у виробництві ін'єкційних лікарських форм, повинна бути максимально хімічно очищеною і відповідати вимо-
гам НТД. У кожній серії отриманої води обов'язково перевіряю.' t значення pH (5,0—6,8), наявність відновлювальних речовин, ву. гільного ангідриду, нітратів, нітритів, хлоридів, сульфатів, калі-цію і важких металів. Допускається присутність амоніаку — не більше0,00002 %, сухого залишку — не більше 0,001 %. Для безперервної оцінки якості одержуваної води застосовують вимірювання питомої електропровідності. Однак цей метод недостатньо об'єктивний, тому що результат залежить від ступеня іонізації молекул води і домішок.
Воду очищену одержують методом дистиляції водопровідної або води демінералізованої в дистиляційних апаратах різних конструкцій. Основними вузлами будь-якого дистиляційного апарата є випарник, конденсатор і збірник. Суть методу перегонки полягає в тому, що вихідну воду заливають у випарник і нагрівають до кипіння. Відбувається фазове перетворення рідини в пару, при цьому водяні пари направляються в конденсатор, де конденсуються й у вигляді дистиляту надходять у збірник. Такий метод вимагає витрати великої кількості енергії, тому нині на деяких заводах одержують воду, очищену методами розділення через мембрану.
Одержання води очищеної на фармацевтичних підприємствах здійснюється за допомогою дистиляційних апаратів, високопродуктивних колонних установок і різних конструкцій термокомп-ресійних дистиляторів (див. тему «Обладнання для одержання води очищеної і води для ін'єкцій»).
Дата добавления: 2016-03-26 | Просмотры: 824 | Нарушение авторских прав
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 | 25 | 26 | 27 | 28 | 29 | 30 | 31 | 32 | 33 | 34 | 35 | 36 | 37 | 38 | 39 | 40 | 41 | 42 | 43 | 44 | 45 | 46 | 47 | 48 | 49 | 50 | 51 | 52 | 53 | 54 | 55 | 56 | 57 | 58 | 59 | 60 | 61 | 62 | 63 | 64 | 65 | 66 | 67 | 68 | 69 | 70 | 71 | 72 | 73 | 74 | 75 | 76 | 77 | 78 | 79 | 80 | 81 | 82 | 83 | 84 | 85 | 86 | 87 | 88 | 89 | 90 | 91 | 92 | 93 | 94 | 95 | 96 | 97 | 98 | 99 | 100 | 101 | 102 | 103 | 104 |
|