АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

КЛАСИФІКАЦІЯ ОЧНИХ ЛІКАРСЬКИХ ФОРМ ТА ВИМОГИ ДО НИХ

Відповідно до визначення Державної фармакопеї України очні лікарські засоби — це стерильні рідкі, м'які або тверді препарати, призначені для нанесення на очне яблуко і (або) кон'юнктиву чи для введення в кон'юнктивальний мішок. Очні лікарські засоби класифікують таким чином:

— очні краплі;

— очні примочки;

— очні м'які лікарські засоби;

— очні вставки.

Крім того, до них також належать:

— офтальмологічні ін'єкції:

а) субкон'юнктивальні, які вводять в кон'юнктивальний мі­
шок, звідки лікарська речовина дифундує через склеру в око;

б) ретробульбарні, які вводять за очне яблуко;

— очні спреї;

— мазі для повік, призначені для застосування на зовнішній поверхні очної повіки;

— рідини для обробки контактних лінз — стерильні, зволо­жувальні і дезінфікувальні водні розчини для зберігання, очи­щення та полегшення аплікації контактних лінз або контактних стекол офтальмологічних приладів, які використовуються для досліджень ока.

На сьогоднішній день вимоги до препаратів, які застосовують­ся в офтальмологічній практиці, значно зросли. Сучасні фарма­цевтичні кодекси, специфікації різних країн, Державна фармако­пея України не роблять суттєвої різниці між ліками для лікування захворювань очей і парентеральними препаратами. I ті і інші по­винні бути максимально звільненими від механічних і мікробних забруднень.

Лікарські засоби для очей мають бути: стерильні, стабіль­ні, ізотонічні (осмолярні або осмоляльні), містити точне дозуван­ня лікарської речовини, не мати видимих неозброєним оком ме­ханічних забруднень, деякі повинні мати пролонговану дію, зручні в застосуванні.

Принцип стерильності та стабільності. Необхідність виготов­лення очних лікарських форм у асептичних умовах зумовлюється тим, що вони наносяться на кон'юнктиву хворого ока. За нор­мальних умов слізна рідина містить особливу антибіотичну речо­вину — лізоцим (за сучасною класифікацією ферментів має назву муромідаза), який здатний до лізису мікроорганізмів, що потрап­ляють на кон'юнктиву. При більшості захворювань очей кількість лізоциму в слізній рідині знижується, у результаті чого око стає недостатньо захищеним від впливу мікроорганізмів, тому засто­сування нестерильних ліків може призвести до важких наслідків, іноді навіть до втрати зору.

Проблеми уникнення мікробного обсіменіння і псування лікар­ських засобів для очей пов'язані з тим, що в цих ліках можуть створюватися сприятливі умови для розмноження мікроорганізмів. Ступінь ризику обсіменіння ліків залежить від багатьох чинників, таких як: наявність патогенної мікрофлори у повітрі виробничого приміщення, порушення режимів стерилізації, умов застосування тощо.Мікробна контамінація неприпустима не лише з санітарно-

гігієнічної точки зору, але й з позиції збереження хімічної ста­більності ліків, оскільки обсіменіння мікроорганізмами прискорює розкладання лікарських препаратів під дією бактеріальних фермен­тів і призводить до їх псування внаслідок різноманітних реакцій (окиснення, відновлення, полімеризації тощо). У зв'язку з цим умо­ви проведення технологічного процесу виробництва очних лікар­ських засобів та всі підготовчі операції мають бути такими, як і під час приготування інших стерильних лікарських препаратів. Сучас­ні вимоги до виробництва стерильної продукції з урахування пра­вил належної виробничої практики (GMP) наведені у главі 19.

Особливо зростає роль асептичних умов при виготовленні оч­них лікарських засобів, що не підлягають термічній обробці (сте­рилізації), а також тих, що містять термолабільні лікарські речо­вини (спреї, емульсії, суспензії тощо). При нагріванні в них різко посилюються процеси кристалізації, флокуляції і коалесценції. Дотримання правил асептики — єдиний спосіб забезпечення на­лежної якості таких ліків.

На практиці це досягається завдяки тому, що термолабільні речовини в асептичних умовах розчиняють у попередньо просте­рилізованому розчиннику або в основі для мазі в стерильному посуді, додаючи за необхідністю консерванти і стабілізатори. Для гарантування стерильності деякі розчини фільтрують через філь­три, здатні затримувати мікроорганізми. Наповнення первинної тари та закупорювання теж слід проводити в асептичних умовах. Ці маніпуляції здійснюються в спеціальних блоках, модулях, бок­сах, де ступінь чистоти дорівнює класу А або В.

Очні лікарські препарати, що містять термостабільні речови­ни, готують у виробничих приміщеннях класу C або Д з обов'яз­ковою стерилізацією (термічною, газовою або радіаційною).

Лікарські речовини, які застосовуються у складі очних засо­бів, з a c т у п e н e м c т і й к о c т і п і д ч a c c т e p и л і з а ц і ї умовно поділяють на такі групи, водні розчини яких:

— витримують стерилізацію при температурі 100—120 °С про­тягом 30 хв без додавання стабілізаторів;

— не витримують теплової стерилізації (антибіотики, колар­гол, протаргол, срібла нітрат, дезоксирибонуклеаза, лідаза, трип­син, хімопсин, етакридин, фізостигмін);

— витримують стерилізацію при температурі 100 °С протягом 15—30 хв із додаванням стабілізаторів і консервантів.

Додавання консервантів проводиться в тому разі, коли не мож­на гарантувати збереження стерильності під час застосування лі­карської форми або тоді, коли запобігти мікробній контамінації іншими засобами неможливо. Але вибір консерванта має бути нау­ково обґрунтованим і валідованим, щоб не завдати шкоди хворо­му та забезпечити високу якість препарату.

Принципи ізотонічності та ізогідричності. Ізотонічність — не­обхідна умова приготування очних лікарських форм. Відомо, що як гіпертонічні, так і гіпотонічні розчини погано переносяться хворими. Це пояснюється тим, що при введенні розчину з великим осмотичним тиском (вище 725,2 кПа) у результаті різниці тисків вода виділяється з клітин, які контактують з розчином, що при­зводить до їх зморщування. Уведення ж розчину з невеликим ос­мотичним тиском викликає розбухання клітин, при цьому відбу­вається розривання клітинної оболонки. В обох випадках ці явища супроводжуються сильним відчуттям болю. Тому важливим техно­логічним завданням є виготовлення очних препаратів, осмотичний тиск яких відповідав би осмотичному тискові слізної рідини.

Способи визначення і розрахунку ізотонічної концентрації, а також осмолярності (осмоляльності) розчинів наведені у главі 19.

Велике значення при застосуванні очних лікарських форм має значення pH розчину. Середнє значення pH слізної рідини — 7,4. Очні засоби з таким значенням pH найбільш сприятливі з огляду на сприйманість організмом. Однак відносно комфортними є та­кож препарати, що мають pH від 5,8 до 9,0. Очні засоби з іншими значеннями pH викликають сильну сльозотечу, відчуття печії, різі. Для регулювання значення pH очних крапель застосовують буферні розчинники (фосфатні, боратно-ацетатні, цитратно-фос-фатні та інші), прагнучи при цьому забезпечити як терапевтич­ний ефект, так і добру сприйманість крапель при інстиляціях.

Застосування буферних розчинників поруч зі збільшенням хі­мічної стабільності в ряді випадків сприяє підвищенню терапев­тичної активності лікарських компонентів очних крапель, а також зменшує почуття дискомфорту в ділянці очного яблука. Виготов­лення очних крапель на буферних розчинниках здійснюється ви­бором такого буферного розчину, склад і pH якого максимально забезпечують стабільність лікарської речовини в лікарській формі. Правильно підібрані розчинники дозволяють регулювати концент­рацію водневих іонів не тільки для стабілізації розчинів, але й для створення такого значення pH, при якому лікарські речовини ви­являють максимальний терапевтичний ефект.

Принцип пролонгованої дії. Пролонгування дії лікарських речовин має важливе значення в терапії багатьох захворювань, оскільки забезпечує стабільну концентрацію активних інґредієн-тів на терапевтичному рівні протягом тривалого часу.

Вимоги, що висуваються до препаратів пролонгованої дії, по­лягають у тому, що оптимальний рівень лікарської речовини в них має забезпечуватися протягом зазначеного часу, його концентра­ція не повинна піддаватися значним коливанням у міру вивіль­нення з лікарської форми, а прийоми, які використовуються для одержання ефекту пролонгації, мають бути економічними і не впливати негативно на організм.

Серед способів пролонгування виділяють: використання в'яз­ких розчинників, додавання до складу біорозчинних полімерних речовин або розробку нових лікарських форм з регульованою швидкістю вивільнення діючих речовин.

Для збільшення тривалості дії лікарських речовин в очних краплях намагалися замінити воду різними маслами: стерильним риб'ячим жиром, рафінованою олією соняшниковою, однак знач­ного поширення ці розчинники з різних причин не отримали. Останнім часом для заміни води були запропоновані біорозчинні полімерні матеріали синтетичного походження, використання яких для депонування лікарських речовин знімає шкідливі наслідки, пов'язані з тривалою дією полімерних виробів на організм. У той же час дослідження біодеструкції цих полімерів в організмі та в змодельованих середовищах є необхідним етапом на шляху вдо­сконалювання старих і створення нових матеріалів, які здатні руй­нуватись під впливом чинників зовнішнього середовища.

Альтернативною формою пролонгованих препаратів для очей є очні вставки.

ОЧНІ КРАПЛІ

Очні краплі є найбільш розповсюдженою лікарською формою в офтальмології. Вони являють собою стерильні водні та масляні розчини або суспензії, що містять одну або більше дію­чих речовин, призначених для інстиляції в око. Інстилювання проводиться крапельним способом на рогівку ока або в кон'юнк-тивальний мішок нижньої повіки. В окремих випадках для забез­печення стабільності очних крапель їх можуть випускати в сухій, стерильній формі, яка безпосередньо перед використанням розчи­няється або суспендується в запропонованій стерильній рідині.

Як розчинники для очних крапель застосовуються вода для ін'єкцій, буферні розчинники, стерильні жирні олії (персикова, мигдалева та інші), вазелінове масло.

Розрізняють водні очні краплі з добре розчинних у воді лікар­ських речовин (30 %-вий розчин натрію сульфацилу, 0,25 %-вий розчин цинку сульфату, 1 %-вий розчин атропіну сульфату, 25 %-вий розчин гоматропіну гідроброміду, 25 %-вий розчин ско­поламіну гідроброміду, 1 %-вий розчин пілокарпіну гідрохлори-ду), малорозчинних у воді (0,01 %-вий розчин фосфаколу, 0,005 і 0,01 %-ві розчини арміну) і масляні краплі (0,01 і 0,02 %-ві розчини пірофосу, 5 %-вий розчин клофосфолу).

Основні вимоги, що ставляться до якості очних крапель — стерильність, певна величина pH і осмотичного тиску, кількісний вміст діючих речовин, відсутність механічних включень, в'язкість,

прозорість — описано в усіх провідних фармакопеях світу. Не менш важливими є і споживчі властивості крапель: комфортність під час інстиляцій, зручність застосування, неможливість розкрит­тя упаковок дітьми.

Термін «комфортність» визначає відповідність значень pH і осмотичного тиску (ізотонічності) очних крапель і слізної ріди­ни. Очні краплі зі значенням pH = 7,4 найбільш сприятливі з огля­ду сприйманості оранізмом. Важливим показником комфортності очних крапель при інстиляції є осмотичний тиск. Характеристи­кою осмотичного тиску розчинів є ізотонічність і осмоляльність (осмолярність). У нормі слізна рідина має такий же осмотичний тиск, як плазма крові (приблизно 730 кПа). На здорове око не чинять болісної дії розчини з осмолярністю, еквівалентною кон­центраціям натрію хлориду в межах 0,6—2,0 %, що відповідає 220—680 мОсм/л. Гіпертонічні та гіпотонічні водні розчини при інсталяції в око викликають дискомфорт і погано переносяться хворими, тому очні краплі потребують ізотонування.

Однак у літературі є дані, що неушкоджене око краще перено­сить гіпотонічні розчини, ніж гіпертонічні. Ізотонія є небажаною, якщо лікарська речовина має пройти через неушкоджене око до його передньої камери. Для оперованих й ушкоджених очей реко­мендовано ізотонічні розчини, а для неушкоджених — тільки в тому разі, якщо речовина повинна краще впливати на його по­верхню. Виняткові випадки мають обговорюватися в пояснюваль­ній документації, про що зазначається в ДФУ.

Необхідною умовою для виробництва очних крапель є стабіль­ність, оскільки великосерійне виробництво вимагає, щоб терміни придатності препаратів були досить тривалими. Руйнування лі­карських речовин у краплях може відбуватися при стерилізації і тривалому зберіганні.

Основними причинами нестабільності водних очних крапель є гідроліз лікарських речовин, їх окиснення і забруднення розчи­нів мікроорганізмами. До стабілізаційних факторів належать: уведення буферних розчинів, склад і pH яких найбільшою мірою забезпечують не тільки стабільність лікарських речовин, але і виявлення максимального терапевтичного ефекту; консерванти й антиоксиданти.

Солі алкалоїдів і синтетичних азотистих основ, а також інші речовини, стійкі до гідролізу й окиснення в кислому середовищі, рекомендується в очних краплях стабілізувати розчином кислоти борної 1,9—2 %-вим. Борна кислота є недостатньо ефективним стабілізатором для таких очних крапель: розчину атропіну суль­фату, пілокарпіну гідрохлориду, скополаміну гідроброміду, ди-каїну і новокаїну. У зв'язку з цим для подібних речовин реко­мендують як стабілізатор комбінацію розчинів кислоти борної і левоміцетину, наділених консервуючими та ізотонуючими влас-

тивостями. Так, розчини пілокарпіну гідрохлориду 1 %-вого і атропіну сульфату 1 %-вого, приготовлені на розчині кислоти борної 1,9 %-вому з розчином левоміцетину 0,2 %-вим, залиша­ються стійкими протягом 16—24 місяців.

У лужному середовищі стійкі сульфацил-натрій, норсульфа­зол та інші, тому їх можна стабілізувати розчинами натрію гідро­ксиду, натрію гідрокарбонату, натрію тетраборату та буферними сумішами з лужним значення pH.

Лікарські речовини, стійкі в нейтральному чи слаболужному середовищі, стабілізують у розчинах різними буферними суміша­ми, натрію цитратом і под.

Для стабілізації водних розчинів легкоокиснюваних речо­вин як антиоксиданти застосовують натрію сульфіт і метабісуль-фіт та ін.

Деякі нестійкі препарати можуть випускатися у вигляді на­важки сухої речовини у флаконах, яку розчиняють у воді для ін'єкцій або іншому стерильному розчиннику перед викорис­танням.

Біологічна доступність очних лікарських засобів значною мі­рою залежить від часу контакту лікарської речовини з тканинами в передрогівковій ділянці ока. Збільшення тривалості дії лікар­ських речовин дозволяє зменшити дозу та частоту вживання лі­карського засобу, нерідко уникнути побічної дії.

3 метою уникнення вимивання, а також продовження дії лі­карських речовин в очних краплях робилися спроби збільшити в'язкість розчинів застосуванням натуральних олій (стерильної персикової, мигдальної), але значного поширення ці розчинни­ки з різних причин не отримали. До їх вад відносять утворення жирової плівки, неповне вивільнення речовин, підвищену сльозо­течу, що швидко вимиває діючі речовини. На сьогодні рекомендо­вана в'язкість очних крапель має перебувати в межах 15— 30мПа*с при 37°С, а коефіцієнт заломлення — 1,336—1,338.

За останній час з метою пролонгування дії очних крапель ви­користовують біорозчинні полімерні матеріали синтетичного по­ходження — полівініловий спирт (ПВС), поліакриламід та ін. Широкого використання набули водні розчини метилцелюлози в концентрації 0,5—2 %, що мають високу в'язкість і коефіцієнт заломлення (1,336), близький до аналогічного коефіцієнта у води (1,334), що має суттєве значення для забезпечення нормального зору. Однак метилцелюлоза затримує процеси регенерації епіте­лію рогівки, а в деяких випадках викликає подразнення тканин ока, у зв'язку з чим окреслилася тенденція до скорочення вироб­ництва очних крапель з використанням метилцелюлози.

Зараз на основі метилцелюлози випускають очні краплі: 25 %-ві розчини гідробромідів гоматропіну і скополаміну, 1 %-вий роз-

чин пілокарпіну гідрохлориду і 30 %-вий розчин сульфацил-на-трію розчинного.

Для пролонгування дії очних крапель використовують й інші похідні целюлози — карбоксиметилцелюлозу, а також її сіль на-трій-КМЦ, метилоксипропілцелюлозу, які добре розчиняються у воді і легко змішуються зі слізною рідиною.

Для підвищення в'язкості водних очних крапель використо­вують 1,5 %-вий ПВС. Він не подразнює слизової оболонки ока, не порушує цілісність епітелію рогівки і прискорює епітелізацію еродованої рогівки, а також сприяє загоєнню виразок і опіків ро­гівки. Розчини ПВС можна вводити у відкриту очну рану. Він сумісний з більшістю лікарських речовин і консервантів. Застосу­вання ПВП і ПВС викликає деяке зниження поверхневого натя­гу. Щоб лікарський розчин рівномірно розподілявся рогівкою, його поверхневий натяг повинен бути близьким до 31 мН/м. Поверх­невий натяг слізної рідини при 32,1 °С (середня температура рогів­ки) складає 46,29 мН/м.

Для пролонгування дії очних крапель з противірусними речо­винами флорепалем і глудантаном запропоновано застосовувати стерильні 1 % -ві водні розчини поліакриламіду та поліглюкіну.

Перспективними розчинниками для одержання очних крапель пролонгованої дії, що збільшують біологічну доступність препа­ратів, є 25 % -вий розчин ПЕГ-400, який дозволяє одержувати стій­кі протягом 18 місяців розчини місцевих анестетиків (дикаїн, ново­каїн та інші) після стерилізації автоклавуванням протягом 8 хв.

Багато закордонних фірм використовують у процесі приготу­вання очних крапель розчинник-носій «ізанто» (фірма «Алкон»), при закапуванні якого око вкривається невидимою найтонпюю плівкою, яка більш ніж утричі подовжує терапевтичну дію розчи­неної в ній лікарської речовини.

Необхідною умовою для крапель є відсутність вегетативних і спорових форм життєздатної флори, оскільки слизова оболонка ока легко інфікується. Стерильності очних крапель легко досягти дотриманням правил асептики під час приготування, а також сте­рилізацією. Стерильності очних крапель можна досягти, викорис­товуючи методи теплової, хімічної або радіаційної обробки.

Імовірність мікробного забруднення очних лікарських форм значною мірою зростає при багаторазовому їх використанні, що вимагає частого розкриття упаковки і відмірювання розчину піпе­ткою. Уже при відкритті флакона та першому застосуванні крап­лі обсіменяються мікрофлорою. У зв'язку з цим поряд з термічною обробкою і стерилізаційною фільтрацією до їх складу вводять кон­серванти, що мають бактерицидну або бактеріостатичну дію.

Як консерванти для очних крапель вивчені: мертіолат, хлоро-бутанолгідрат, бензалконію хлорид, цитилпіридинію хлорид, фе-

ніл меркурію нітрат (борат, ацетат), левоміцетин у сполученні з кислотою борною та ін.

Запобігти мікробному обсіменінню лікарських препаратів без застосування консервантів можна лише завдяки використанню одноразових упаковок.

Технологія виготовлення очних крапель практично повністю повторює загальну технологію виробництва ін'єкційних розчинів і має такі основні стадії: одержання або попередня підготовка розчинника й інґредієнтів сполуки; розчинення (у разі необхідно­сті стабілізація, ізотонування, уведення консервантів) і фільтра­ція; наповнення й закупорювання первинної упаковки; стерилі­зація; контроль якості й упаковка, маркування готової продукції. Очні суспензії — найтонші суспензії порошків лікарських ре­човин у водному або маслянистому дисперсійному середовищі. Одержують їх дисперсійним способом, коли суспензія утворюєть­ся внаслідок поступового зменшення ступеня дисперсності вихід­ної нерозчинної речовини, тобто її подрібнювання, або конденса­ційним способом, коли утворення суспензії має місце в результаті збільшення ступеня дисперсності вихідного матеріалу, який рані­ше знаходився в іонному, молекулярному або колоїдному ступені дисперсності. У разі подолання седиментаційної нестійкості су­спензій і збереження в них тонких частинок одержані препарати не відчуваються пацієнтом і мають такий же терапевтичний ефект, що і очні краплі.

Суспензії для очей, що застосовуються в медичній практиці, виготовляють у заводських умовах і перед застосуванням їх до­сить розбавити водою. Зараз у вигляді суспензій для офтальмоло­гії застосовують препарати стероїдних гормонів. Для уникнення утворення агрегатів або частинок, що погано змочуються диспер­сійним середовищем, до їх складу вводять ПЕГ-400 і 0,1 — 0,15 %-вий розчин натрію хлориду.

Очні порошки і таблетки. Таблетки — це тверда лікарська форма, яка одержується шляхом формування на спеціальних (три-тураційних) таблеткових машинах. Очні порошки і таблетки засто­совуються для попереднього їх розчинення з метою одержання очних крапель або рідше — очних примочок. В обох випадках по­рошки і таблетки мають легко, без залишку розчинятися у відпо­відному розчиннику (зазвичай у воді для ін'єкцій) і не містити ком­понентів, які подразнюють або травмують око. Очні порошки і таблетки мають бути стерильними, тому їх виробництво прово­дять у відповідних асептичних умовах і пакують в стерильні фла­кони з контролем вскриття. Після розчинення отримані розчини повинні відповідати всім вимогам, висунутим до очних крапель. Асортимент препаратів для лікування очних захворювань, що виробляються в Україні, а також у країнах СНД, вкрай обме-

У

жений; і на сьогодні виробництво останніх здійснюється в основ­ному на 2—3 заводах. Розширення асортименту препаратів для офтальмології і створення умов для організації виробництва до­зволяють максимально зменшити валютні витрати на закупівлю препаратів в іноземних фірмах. Однак відсутність необхідного тех­нологічного устаткування, яке ні в Україні, ні в країнах СНД не виробляється, заважає швидкому поліпшенню становища.

Таке устаткування можна закупити в Німеччині, Італії, Швей­царії. Провідні закордонні фірми Німеччини (група Бош, група Рота), Індії (фірми Клейндзайдс, Форчун), Італії (Фармомак) та інші виготовляють комплектні технологічні лінії, які забезпечу­ють весь комплекс операцій з підготовки склотари, пробок і ков­пачків, розливання розчинів, закупорювання флаконів і подаль­шого їх пакування в групову тару. Монтаж обладнання слід проводити в «чистих» приміщеннях певних класів чистоти. Тіль­ки за цих умов можлива організація виробництва, яке відповіда­тиме вимогам міжнародних стандартів.

Дата добавления: 2016-03-26 | Просмотры: 1021 | Нарушение авторских прав