Оболонка непроникна для ядра і навколишнього середовища.
Вивільнення ядра відбувається в результаті механічного руйнування оболонки (розчинення, плавлення, нагрівання, тиску, ульт-
развукового впливу, руйнування зсередини парами або газоподібними речовинами, що вивільняються при зміні зовнішніх умов). Оболонка напівпроникна. Вона непроникна для ядра, але проникна для низькомолекулярних речовин, що містяться в навколишньому середовищі (вода, шлунковий сік тощо).
Оболонка проникна для ядра. Вимоги до проникності оболонки визначаються призначенням мікрокапсул. Для захисту лікарських речовин від дії навколишнього середовища оболонка повинна бути малопроникна. Проникність оболонки можна регулювати як у процесі мікрокапсулування, так і після його завершення. Один із способів зменшення проникності оболонки — одержання багатошарових покриттів і додаткової їх обробки (знезводнюван-ня, дублення тощо).
Оболонки мікрокапсул, непроникні для внутрішньої фази і навколишнього середовища, забезпечують міцність і герметичність ядра. Мікрокапсули з подібною оболонкою використовують для ізоляції один від одного компонентів, що можуть взаємодіяти, а також для надання рідким і в'язким речовинам, летким розчинникам нових технологічних властивостей, наприклад сипкості. Такі мікрокапсули стабільні і зберігають механічну міцність до їх використання.
Технологія мікрокапсулування дозволяє створити оболонки, непроникні для ядра з матеріалів, розчинних у воді (желатин), у кислому (етилцелюлоза) або слаболужному (ацетилфталілцелю-лоза) середовищі ШКТ. Вміст мікрокапсул вивільняється в цьому разі після розчинення оболонки у відповідному середовищі.
У разі набухання матеріалу оболонки мікрокапсул у зовнішньому середовищі можлива дифузія низькомолекулярних речовин через пори оболонки, унаслідок чого всередині мікрокапсули підвищується осмотичний тиск, що, у свою чергу, призводить до розриву оболонки і вивільнення ядра. Оболонка, проникна для речовин, що реагують із ядром, сприяє їх накопиченню усередині капсули за рахунок абсорбції й адсорбції. Такого виду мікрокапсули можуть бути використані для очищення і розділення хімічних речовин. Вони зручні як наповнювачі в хроматографічних колонках. Через свої незначні розміри мікрокапсули мають величезну питому поверхню, що забезпечує високу ефективність розподілу.
Якщо оболонка проникна для ядра, то при зіткненні із зовнішнім середовищем вивільнення речовини відбувається за рахунок дифузії; і швидкість вивільнення обернено пропорційна товщині стінок мікрокапсули. Крім того, швидкість вивільнення визначається розміром мікрокапсули, наявністю пор в оболонці і розчинністю речовини в зовнішньому середовищі. Товщина і пористість
оболонки, як правило, задається технологічними параметрами процесу мікрокапсулування.
Часто наявність мікропор є браком капсулування, тому їх прагнуть зменшити, уводячи ПАР, речовини, що забезпечують затвердіння, або пластифікатори. Іноді пори в оболонці створюють спеціально, уводячи речовини, що виділяють гази або розчиняються в зовнішньому розчиннику. Мікрокапсулована речовина виділяється не одразу, а поступово, забезпечуючи пролонгований ефект. Дифузія матеріалу ядра мікрокапсули підкоряється законам Фіка.
Використовуючи декапсулування шляхом розчинення мікрокапсул, підбирають відповідний матеріал оболонки і домагаються вивільнення ядра в потрібній ділянці ШКТ. Якщо при цьому оболонки мають різну товщину, то за рахунок «почергового» розчинення може бути досягнута пролонгована дія капсулованої речовини. На цьому принципі базується декапсулування лікарських речовин. У тому разі, якщо між речовиною оболонки і ядром є хімічні зв'язки, то вивільнення його може бути досягнуто руйнуванням цих зв'язків. Наприклад, якщо лікарська речовина зв'язана з полімером фосфатними або етерними зв'язками, їх можна зруйнувати за допомогою ферментів.
Характеристики мікрокапсул можуть варіювати в широкому діапазоні, що дозволяє створювати препарати із заданою і контрольованою швидкістю дії капсулованих речовин.
15.3. МЕТОДИ МІКРОКАПСУЛУВАННЯ
Сучасні методи мікрокапсулування можна розділити на три основні групи:
— фізичні;
— фізико-хімічні;
— хімічні.
Слід підкреслити, що класифікація, в основу якої покладено природу процесів, що проходять під час мікрокапсулування, досить умовна. На практиці часто використовується поєднання різних методів. При виборі методу в кожному конкретному випадку виходять із заданих властивостей кінцевого продукту, вартості процесу, технічної оснащеності та інших чинників, але головними критеріями є властивості речовини, що капсулується.
15.3.1. ХАРАКТЕРИСТИКА ФІЗИЧНИХ МЕТОДІВ
Суть фізичних методів мікрокапсулування полягає в механічному нанесенні оболонки на тверді або рідкі частинки лікарської речовини. Вони вигідно відрізняються від інших мето-
дів мікрокапсулування тим, що в цьому випадку речовина, що капсулується, і розчин або розплав оболонки не контактує до самого моменту капсулування.
Найпростішим фізичним методом мікрокапсулування є дражу-вання, за якого тверда лікарська речовина у вигляді однорідної твердої фракції завантажується в дражувальний котел, що обертається, і з форсунки покривається розчином плівкоутворювача. Мікрокапсули, що утворюються, висихають у струмені нагрітого повітря, яке подається в котел. Товщина оболонки мікрокапсули залежить від концентрації полімеру, швидкості пульверизації розчину плівкоутворювача і температури. Мікрокапсули з твердим ядром, отримані методом дражування, називаються мікродраже.
При одержанні мікрокапсул із твердим ядром і жировою оболонкою часто використовують метод суспендування ядер у розчині або розплаві жирового компонента (віск, спирт цетиловий, кислота стеаринова, гліцерину моно- і дистеарат тощо), із наступним розпиленням отриманого розчину або суспензії в розпилювальній сушарці задопомогою розпилювальних пристроїв (форсунки, диски). При цьому частинки речовини, що капсулується, покриваються рідкими оболонками, які потім затвердівають в результаті випаровування розчинника або охолодження. Цей метод дозволяє одержувати сухі мікрокапсули розміром до 30—50 мкм. Основною перевагою цього методу є можливість проведення безперервного процесу мікрокапсулування з мінімальною агломерацією мікрокапсул і порівняно низькою вартістю їх одержання.
Для капсулування методом розпилення жиророзчинних речовин (наприклад вітамінів) використовують віск і жири з температурою плавлення від 35 до 65 °С.
Процес розпилення при низькій температурі вважають зручним, але дорогим. Не виключено, що при цьому способі може утворитися пориста оболонка через проникнення кристалів льоду. Як плівкоутворювальні речовини використовують натуральні і синтетичні високомолекулярні, гідрофільні і гідрофобні речовини. Широко застосовують смоли рослинного походження (гуміарабік, трагакант тощо), естери целюлози, вуглеводи (крохмаль, декстрини, сахароза), гідролізованний желатин. Цим методом фірма «North American Phillips Co» виробляє мікрокапсули з вітамінами, антибіотиками, протеїнами. Вадою методу є втрата летких компонентів лікарської речовини, окиснення, несуцільність покриття, яке іноді може досягати 20 %.
Мікрокапсули з твердим або рідким ядром лікарських речовин дуже часто одержують методом диспергування рідини, яка містить лікарську речовину і речовину оболонки в рідині, що не змішується. Розчин плівкоутворювача (водний, спиртовий, на op-
ганічних розчинниках) із лікарською речовиною (гомогенний розчин, суспензія або емульсія) у вигляді тонкого струменя або крапель подається в реактор із працюючою мішалкою і рідиною, що не змішується (найчастіше вазелінове масло). Розчин, що потрапляє в масло, диспергується на дрібні краплі, які охолоджуються і затвердівають.
Розмір мікрокапсул, отриманих таким чином, звичайно не менше 100—150 мкм. Мікрокапсули такого з твердим ядром називають мікродраже.
Один із фізичних методів мікрокапсулування, який має велике значення у фармацевтичній промисловості, є вакуумне осадження, або гальванізація. При цьому на тверді частинки речовини, що капсулується, наноситься оболонка з металічного алюмінію, срібла, золота, цинку, кадмію, хрому, нікелю тощо.
Процес нанесення полягає в перетворенні металу в пару у вакуумній камері з наступною його конденсацією на поверхні охолоджених твердих частинок речовини, що капсулується. Метод дозволяє одержувати пористі металеві оболонки з термостабільних твердих речовин, які витримують високу температуру технологічного процесу, розмірами від 10 мкм до 2,5 см.
Застосовуючи метод напилювання в псевдозрідженому шарі, тверді частинки ядра зріджують потоком повітря або іншого газу і напиляють на них розчин або розплав речовини, що утворює плівку, за допомогою форсунок різних конструкцій. Затвердіння рідких оболонок відбувається в результаті випарювання розчинника або охолодження, або того й другого одночасно. Таким чином можна капсулувати речовини, які у звичайних умовах є рідинами, але замерзають в умовах псевдозрідження, або такі, що заморожуються на стадії підготовки до мікрокапсулування. Оскільки в процесі псевдозрідження відбувається агломерація і винесення дрібних частинок, при мікрокапсулуванні цим способом використовують частинки з розміром понад 200 мкм, а одержувані мікрокапсули звичайно мають ще більші розміри.
При екструзії (продавлювання) частинок речовини, що капсулується, через плівку плівкоутворювального матеріалу, відбувається обволікання частинок оболонкою. Мікрокапсулування цим способом здійснюють за допомогою спеціальних пристроїв для дискретної подачі ядра і формування плівки обволікаючого матеріалу — трубок, обладнаних вібратором або клапаном, що періодично відчиняє їх отвір, центрифуг з окремою подачею матеріалів, що капсулуються, і тих, які капсулують, на перфоровану стінку ротора.
Крім перелічених методів варто сказати про метод аерозольного мікрокапсулування, що може бути віднесений і до хімічного методу, оскільки в його основі мають місце як хімічні процеси, так і явища фізичної коалесценції речовини.
15.3.2. ФІЗИКО-ХІМІЧНІ МЕТОДИ
Фізико-хімічні методи мікрокапсулування ґрунтуються на фазовому розділенні в системі рідина — рідина і відзначаються простотою апаратурного оформлення, високою продуктивністю, можливістю поміщати в оболонку лікарські речовини в будь-якому агрегатному стані (тверді речовини, рідина, газ). Ці методи дозволяють одержувати мікрокапсули різних розмірів і з заданими властивостями, а також використовувати винятково різноманітний асортимент плівкоутворювачів і одержувати плівки з різними фізико-хімічними параметрами (товщина, пористість, еластичність, розчинність тощо). До цієї групи методів належать:
1) коацервація, яка може бути простою або складною (комплексною);
2) осадження нерозчинником;
3) утворення нової фази при зміні температури;
4) розпарювання леткого розчинника;
5) затвердіння розплавів у рідких середовищах;
6) екстракційне заміщення;
7) висушування розпиленням;
8) фізична адсорбція.
Процес мікрокапсулювання методами розділення фаз умовно можна поділити на чотири стадії, подані на рис. 15.2.
При одержанні мікрокапсул цими методами лікарську речовину диспергують у розчині або розплаві речовини, що утворює плівку. При зміні якогось параметра такої дисперсної системи (температури, складу, pH, уведення хімічних добавок та інших) домагаються утворення дрібних крапельок (коацерватів) навколо частинок речовини, що диспергується у вигляді «намиста», потім коацервати зливаються й утворюють тонку оболонку. Оболонки надалі піддають затвердінню для підвищення механічної міцності мікрокапсул
і відокремлюють їх від дисперсійного середовища. Підвищення механічної міцності оболонок здійснюють й іншими способами: охолодженням, випаровуванням розчинника, екстракцією тощо.
Один із перших розроблених способів мікрокапсулування базується на явищі коацервації. Явище коацервації (від лат. coacerva-tio — скупчення, або об'єднання) полягає у виникненні у водному розчині поліелектролітів крапель, збагачених розчиненою полімерною речовиною. Злиття (коалесценція) крапель, що утворюються, спричиняє розділення системи на два рівноважні рідкі шари з чіткою поверхнею розділу між ними: шар з незначним вмістом полі-електроліту і шар з підвищеною його концентрацією, названого коацерватним шаром, або коацерватом.
3 фізико-хімічної точки зору явище коацервації зумовлене внутрішньо- і міжмолекулярною взаємодією за участю іонів поліелектролітів, що спричиняють зміну конформації макромолекул поліелектролітів у розчині, ступеня їх гідратації і як наслідок — зменшення розчинності.
Як плівкоутворювачі в цьому випадку використовують висо-комолекулярні колоїдні речовини, здатні дисоціювати у водному розчині на іони, тобто поліелектроліти. Макромолекули поліелектролітів у водних розчинах мають специфічні, конформаційні і гідродинамічні властивості, що відрізняють їх від звичайних полімерів, які не дисоціюють. Колоїдні властивості цих речовин обумовлені наявністю в їх розчинах великих кінетичних одиниць, величина яких досягає 10~5—10~7 см.
Вихідна коацерваційна система може містити одну високомо-лекулярну колоїдну речовину (проста коацервація) або, принаймні, дві (складна коацервація). Просту коацервацію одержують додаванням неорганічних солей і зміною температури та концентрації системи, а складну — останніми двома чинниками або зміною pH.
Проста коацервація є результатом видалення водної оболонки, що сольватує, з оточення молекули розчиненого поліелектро-літу. Складна коацервація спостерігається при взаємодії двох і більше полімерів, макромолекули яких несуть протилежні заряди, і їх взаємної нейтралізації.
Складні коацерватні системи за фізико-хімічною класифікацією Бойї і Бунгенберга де Йонга поділяють на три основні типи:
— однокомплексні;
— двокомплексні;
— трикомплексні.
На відміну від простих коацерватів, в яких відбувається об'єднання молекул одного й того самого поліелектроліту, утворення складних коацерватів зумовлене взаємодією між позитивним і негативним зарядами різних молекул.
При однокомплексній коацервації мікроіони тієї ж самої полі-амфолітної сполуки притягаються позитивними і негативними зарядами один до одного, що спричиняє мікроскопічні зміни в системі.
В основі двокомплексної коацервації лежить взаємодія двох протилежно заряджених сполук, одна з яких є поліелектролітом. Така коацервація може відбуватися в системі з різним поєднанням компонентів, що взаємодіють між собою; поліелектроліт — низькомолекулярний іон (полікислота і катіон або поліоснова й аніон) або полікислота — поліоснова. До них належать системи, що містять желатин (поліамфоліт) і гуміарабік, кислоту поліакрилову (полікислота).
Поліелектроліти можуть бути синтетичного і природного походження. До поліелектролітів природного походження належать: желатин, казеїн, альбумін і альгінати. Модифікованими полі-електролітами природного походження, які використовуються при мікрокапсулуванні за допомогою коацервації, є похідні або модифікації желатину, крохмалю, целюлози (сукцинілжелатин, карбоксиметилцелюлоза, ацетилфталілцелюлоза та ін.). До синтетичних поліелектролітів належать кислота поліакрилова, полі-акриламід та інші полімери, що містять кислотні [СОСГ, OSOg, OPO3H-] або основні [NHj, NHC(NH2)J, N(CH3)J] групи.
У водному розчині полікислот, завдяки іонізації карбоксильних груп, між мономерними ланками виникає сила електростатичного відштовхування, яка тим сильніша, чим вищий ступінь іонізації, який залежить від pH середовища. Ступінь іонізації може бути підвищений при перетворенні полікислоти в полісіль.
До полікислот належать також полімери біологічного походження — кислоти нуклеїнові, мукополісахариди (кислота гіалу-ронова), полісахариди.
Типовою поліосновою є полівініламін, іонізація якого в кислому середовищі відбувається із підхопленням протона. Полі-основи, як і полікислоти, більше іонізовані в сольовій формі.
Сполучення кислотних і основних груп в одному ланцюзі спричиняє утворення поліамфолітів, які складають третій клас поліелектролітів, особливо придатних для мікрокапсулування.
Трикомплексні коацервати є складними системами, утвореними з поліамфоліту, полікислоти або поліоснови і низькомолекулярного іону (катіона або аніона).
При мікрокапсулуванні в середовищі органічних розчинників використовують розчинні в них полімери, а фазовий поділ забезпечують додаванням компонента, що зменшує розчинність матеріалу, який утворює плівку, зміною температури або випарюванням розчинника.
Для мікрокапсулування в розплавах речовину, що капсулу-ють, разом із розплавом полімеру диспергують у рідині, не леткій при температурі плавлення матеріалу, що утворює плівку. Утворення мікрокапсул відбувається за умови змочування частинок речовини, що капсулується, фазою розплаву, нерозчинного в системі, і в результаті затвердіння розплаву при зниженні температури.
Суть способу висушування розпиленням полягає в розбризкуванні дисперсії речовини, що капсулується, в розчині матеріалу, який утворює плівку, потоком нагрітого газу-носія в спеціальних установках. Одержувані дрібні краплі «твердіють» в результаті видалення розчинника й затвердіння оболонок мікрокапсул.
Видалення розчинника з оболонок може бути досягнуто не тільки випарюванням, але й обробкою іншою рідиною, що змішується з розчинником, але не розчиняє матеріал, який утворює плівку. На цьому принципі базується метод екстракційного заміщення, однак, на відміну від методу утворення нової фази шляхом уведення нерозчинника, систему з речовиною, що капсулується, і розчином полімеру в цьому разі вводять у нерозчинник у вигляді попередньо сформованих крапель.
Мікрокапсулування, засноване на розділенні фаз, здійснюється в реакторах з опуклими днищами і обладнаними тихохідними мішалками з пристроєм для регулювання кількості обертів. При використанні органічних розчинників процес ведуть в атмосфері вуглекислого газу (під тиском). Для відділення мікрокапсул від рідкого середовища використовують центрифуги і фільтри (нутч-фільтри, рамні фільтр-преси). Сушіння отриманих мікрокапсул здійснюється на полицевих конвективних сушарках або в апаратах із шаром, що віброкипить. Одночасно із висушуванням у таких апаратах відбувається сепарація мікрокапсул за розмірами. Іноді сепарацію проводять на подвійних вібраційних ситах періодичної або безперевної дії. Ще одним способом висушування мікрокапсул є використання адсорбентів (силікагель, дубильні кислоти), а також полімеризацією — одержанням щільно зшитих сіток полімерів із «вичавленням» води з оболонки.
15.3.3. ХІМІЧНІ МЕТОДИ
Хімічні методи мікрокапсулування базуються на утворенні захисних покриттів навколо ядра речовини, що капсулується, унаслідок полімеризації або поліконденсації компонентів, що утворюють плівку. Процес відбувається в рідкому середовищі, початковою стадією є одержання емульсії або суспензії. Вибір розчинника матеріалу оболонки визначається густиною розчинника, його відношенням до ядра і компонентів оболонки. Матеріал обо-
лонки повинен адсорбуватись на поверхні диспергованих частинок ядра, інакше полімер і речовина, що капсулується, будуть знаходитися в дисперсійному середовищі у вигляді окремих складових. Полімерну оболонку одержують полімеризацією або поліконденсацією мономерів, олігомерів із функціональними групами або полімеризацією передполімерів.
Хімічні методи одержання мікрокапсул, побудовані на реакції полімеризації, залежно від матеріалу оболонки проводять як у водному середовищі, так і в середовищі органічного розчинника. Застосовують ці методи для мікрокапсулування як твердих, так і рідких речовин. При капсулуванні твердих частинок зазвичай попередньо прищеплюють ініціатор полімеризації на поверхню речовини, що капсулується. При капсулуванні рідких речовин методом поліконденсації один із мономерів розчиняють у фазі речовини, що капсулується. Для одержання менш проникних оболонок до складу мономерів уводять зшивальні агенти.
Розміри одержуваних мікрокапсул можна змінювати в широкому діапазоні — від декількох мікрометрів до декількох міліметрів із вмістом капсулованої речовини до 99 %.
Хімічні методи мікрокапсулування мають просте апаратурне оснащення, вони дешеві і продуктивні. Нині вони знаходяться на різних стадіях розвитку й удосконалення.
Дата добавления: 2016-03-26 | Просмотры: 578 | Нарушение авторских прав
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 | 25 | 26 | 27 | 28 | 29 | 30 | 31 | 32 | 33 | 34 | 35 | 36 | 37 | 38 | 39 | 40 | 41 | 42 | 43 | 44 | 45 | 46 | 47 | 48 | 49 | 50 | 51 | 52 | 53 | 54 | 55 | 56 | 57 | 58 | 59 | 60 | 61 | 62 | 63 | 64 | 65 | 66 | 67 | 68 | 69 | 70 | 71 | 72 | 73 | 74 | 75 | 76 | 77 | 78 | 79 | 80 | 81 | 82 | 83 | 84 | 85 | 86 | 87 | 88 | 89 | 90 | 91 | 92 | 93 | 94 | 95 | 96 | 97 | 98 | 99 | 100 | 101 | 102 | 103 | 104 |
|