АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

ВЛАСТИВОСТІ ПОРОШКОПОДІБНИХ ЛІКАРСЬКИХ СУБСТАНЦІЙ

Властивості вихідних лікарських речовин багато в чому визначають раціональний спосіб таблетування. Як вихідні матеріали застосовують сипучі речовини у вигляді порошкоподіб­них (розмір частинок 0,2 мм) або гранульованих (розмір частинок від 0,2 до 3 мм) форм, які мають такі властивості:

фізичні — щільність, форма, розмір і характер поверхні частинок, питома поверхня частинок, сили адгезії (злипання на поверхні) і когезії (злипання частинок усередині тіла), поверхне­ва активність, температура плавлення і т. ін.;

хімічні — розчинність, реакційна здатність тощо;

технологічні — об'ємна щільність, ступінь ущільнення, сипкість, вологість, фракційний склад, дисперсність, пористість, пресованість та ін.;

структурно-механічні — пластичність, міцність, пруж­ність, в'язкість кристалічних ґраток тощо.

Ці властивості часто поділяють на дві великі групи: фізико-хімічні і технологічні.

14.4.1. ФІЗИКО-ХІМІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ

Форма і розмір частинок. Порошкоподібні лікарські субстанції є грубо дисперсійними системами і складаються з час­тинок різних форм і розмірів. Більшість із них є кристалічними системами; аморфний стан зустрічається рідше.

У багатьох лікарських препаратів частинки анізодіаметричні (несиметричні, різноосні). Вони можуть бути подовженої форми, коли довжина значно перевищує поперечні розміри (палички, голки і т. n.), або пластинчастими, коли довжина і ширина знач­но більші за товщину (пластинки, лусочки, таблички, листочки тощо). Менша частина порошкоподібних речовин має частинки ізодіаметричні (симетричні, рівноосні) — це кулеподібні утворен­ня, брилки, багатогранники і т. ін.

Форма і розмір частинок порошків залежать: у кристалічних речовин (хіміко-фармацевтичні препарати) — від структури кри­сталічних ґраток та умов росту частинок у процесі кристалізації, у здрібнених рослинних матеріалів — від анатомо-морфологічних особливостей подрібнених органів рослин і типу здрібнювальної машини.

Розмір частинок порошків визначають за їх довжиною і ши­риною, які вимірюють за допомогою мікроскопа, оснащеного мік­рометричною сіткою, при збільшенні в 400 або 600 разів.


 




Форму частинок установлюють за відношенням середньої дов­жини частинок до середньої ширини. При цьому методі частинки умовно поділяють на три основні види: видовжені — відношення довжини до ширини — більш ніж 3: 1; пластинчасті — довжи­на перевищує ширину і товщину, але не більш ніж у 3 рази; рівно-вісні — мають кулеподібну, багатогранну форму, близьку до ізо-діаметричної.

Існує шість кристалічних систем: кубічна, гексагональна, тет­рагональна, ромбічна, моноклінічна, триклінічна.

Найбільшу кількість серед кристалічних продуктів складають речовини: моноклінічної системи близько 40, кубічної — 10, гек­сагональної — 7, тетрагональної — 5, ромбічної — 28, триклініч­ної — 10 %.

Відомо, що тільки речовини, які належать до кубічної систе­ми, пресуються безпосередньо в таблетки, тобто прямим пресу­ванням, без грануляції і допоміжних речовин (натрію хлориду, калію броміду).

Звичайно порошки, які мають форму частинок у вигляді па­личок, характеризуються дрібнодисперсійністю, добрим ущільнен­ням і достатньою пористістю (анальгін, норсульфазол, акрихін та ін.).

Порошки з рівноосною формою частинок — крупнодисперсні, із малим ступенем ущільнення, незначною пористістю (лактоза, гексаметилентетрамін, салол). Чим складніша поверхня частинок порошку, тим більша зчіплюваність і менша сипкість, і навпаки.

Фізичні властивості порошків визначаються питомою і кон­тактною поверхнею і дійсною щільністю.

Питома поверхня — сумарна поверхня, яку займає порошко­подібна речовина, а контактна поверхня — поверхня, яка утво­рюється при зіткненні між собою частинок порошку.

Дійсна щільність порошку визначається відношенням маси препарату до його об'єму при нульовій пористості порошку. Як порівняння використовують будь-яку рідину, яка змочує, але не розчиняє порошок. Визначення проводять за допомогою волюметра (пікнометра для порошкоподібних твердих речовин). Дійсну щіль­ність (p, кг/м3) порошку визначають за формулою:

де m — маса речовини, г;

p — густина рідини, г/см3;

тх — маса волюметра з речовиною, г;

т2 — маса волюметра з рідиною і речовиною, г.


За коефіцієнтом контактного тертя (f) побічно роблять висновок про абразивність таблетованої маси. Чим більше його значення, тим більш стійким до зносу має бути прес-інструмент таблеткових машин.

Для таблетування важливе значення мають також хімічні вла­стивості вихідних речовин, такі як: наявність кристалізаційної води, розчинність, змочуваність і гігроскопічність.

Змочуваність. Під змочуваністю порошкоподібних лікарських речовин мається на увазі їхня спроможність взаємодіяти з різни­ми рідинами (ліофільність) і насамперед із водою (гідрофільність). На поверхні твердих частинок лікарських субстанцій міститься та або інша кількість гідрофільних груп (—ОН, —COOH і т. под.) або кисневих атомів, що є структурними елементами їхніх крис­талічних ґраток, тому змочуваність поверхні порошків має різну величину залежно від інтенсивності взаємодії міжмолекулярних сил. Візуально схильність поверхні порошків до змочування во­дою виявляється: а) повним змочуванням — рідина цілком розті­кається по поверхні порошку; б) частковим змочуванням — вода частково розтікається по поверхні; в) повним незмочуванням — крапля води не розтікається, зберігаючи форму, близьку до сфе­ричної. Гідрофобні (незмочувані водою) речовини можуть добре змочуватися іншими рідинами — наприклад органічними розчин­никами.

Ліофільність таблетованих порошкоподібних речовин визна­чається коефіцієнтом фільності, що являє собою відношення пи­томої теплоти змочування полярною рідиною (водою) до питомої теплоти змочування неполярною рідиною. Відомо, що утворення на поверхні твердої частинки мономолекулярного шару рідини, що змочує, завжди супроводжується виділенням так званої теп­лоти змочування.

Практичне значення змочування полягає в тому, що в таблет­ку, отриману пресуванням добре змочуваних водою речовин, лег­ко проникає вода, і це прискорює розпадання таблетки.

Гігроскопічність. Якщо пружність парів у повітрі більша, ніж їхня пружність на поверхні твердих частинок, то порошкоподібна маса, підготовлена до таблетування, почне вбирати пару з повітря і розпливатися в поглиненій воді. Кінетику вологопоглинання ви­значають масовим методом у звичайних (нормальних) умовах, в екстремальних (ексикаторі над водою — 100 %-ва відносна во­логість) або ж у кліматичній камері.

Якщо субстанція дуже гігроскопічна, то це зумовлює застосу­вання допоміжних речовин — вологостимуляторів.

Кристалізаційна вода. Молекули кристалізаційної води ви­значають механічні (міцність, пластичність) і термічні (залежність від температури повітряного середовища) властивості кристала,


 




суттєво впливають на поведінку кристала під тиском. Явище «це­ментації» також тісно пов'язане з наявністю кристалізаційної води в таблетованих субстанціях.

Електричні властивості. Явище електризації порошкоподібних лікарських речовин при їх обробці і пресуванні дають підставу зробити висновок, що, розглядаючи природу зв'язку частинок у таблетках, окрім деформаційних, необхідно брати до уваги також діелектричні характеристики. При механічній дії до поляризації будуть схильні всі асиметричні кристали, які містять полярні групи у своїй структурі або в адсорбційній водяній плівці. Для неполяр­них речовин утворення поверхневих зарядів неможливе.

14.4.2. ТЕХНОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ

Технологічні властивості порошкоподібних лікар­ських речовин залежать від їхніх фізико-хімічних властивостей.

Фракційний (гранулометричний) склад, або розподіл части­нок порошку за розмірами, впливає на ступінь його сипкості, а отже, на ритмічну роботу таблеткових машин, стабільність маси одержуваних таблеток, точність дозування лікарської речовини, а також на якісні характеристики таблеток (зовнішній вигляд, розпадання, міцність тощо).

Найбільш швидким і зручним методом визначення дисперсно­сті є ситовий аналіз. Техніка цього аналізу полягає в тому, що 100,0 г досліджуваного порошку просівають через набір сит (діа­метр отворів 2,0; 1,0; 0,5; 0,25 і 0,1 мм). Наважку матеріалу по­міщають на найбільше (верхнє) сито і весь комплект сит струшу­ють (вручну або на віброустановці) протягом 5 хв, а потім знаходять масу кожної фракції і її відсотковий вміст.

Дослідження фракційного складу фармацевтичних порошків, що підлягають таблетуванню, показали: більшість із них містить в основному дрібну фракцію (менше 0,2 мм) і тому мають погану сипкість. Вони погано дозуються за об'ємом на таблеткових ма­шинах, таблетки утворюються неоднаковими за масою і міцніс­тю. Фракційний склад порошків можна змінити за допомогою спрямованого гранулювання, що дозволяє одержати певну кіль­кість великих фракцій.

Важливим є визначення таких об'ємних показників порош­ків, як насипна щільність, насипний об'єм.

Ці показники визначають за методиками ДФУ (п. 2.9.15).

При таблетуванні найважливішими технологічними власти­востями є плинність, спресовуваність і ковзання, що дозволяє легко виштовхувати таблетку з матриці.

Плинність (текучість, сипкість) — здатність порошкоподіб­ної системи висипатися з лійки або «текти» під дією сили власної


ваги і забезпечувати рівномірне заповнення матричного каналу. Матеріал, що має погану сипкість у лійці, прилипає до її стінок і порушує ритм його надходження в матрицю. Це призводить до того, що задана маса і щільність таблеток будуть коливатися.

Сипкість визначають за методикою ДФУ(п. 2.9.16).

Цим самим методом визначають також кут природного уко­су — кут між твірною конуса сипкого матеріалу і горизонталь­ною площиною. Кут природного укосу змінюється в широких межах — від 25 до 30° для добре сипких матеріалів і 60—70° для зв'язаних матеріалів.

Плинність порошків є комплексною характеристикою, зумов­леною дисперсністю і формою частинок, вологістю мас, грануло­метричним складом. Ця технологічна характеристика може бути використана при виборі технології таблетування. Порошкоподіб­ні суміші, які містять 80—100 % дрібної фракції (розмір части­нок менше 0,2 мм), погано дозуються, тому необхідно проводити спрямоване укрупнення частинок таких мас, тобто гранулюван­ня. Якщо дрібної фракції міститься до 15 %, можливе викорис­тання методу пресування.

Спресовуваність — здатність частинок порошку до когезії під тиском, тобто здатність частинок під дією сил електромагнітної природи (молекулярних, адсорбційних, електричних) і механіч­них зачеплень до взаємного притягання і зчеплення з утворенням стійкого міцного спресованого продукта.

Безпосередніх методів визначення спресовуваності немає.

Спресовуваність характеризується міцністю модельної таблет­ки після зняття тиску. Чим краще спресовуваність порошку, тим вища міцність таблетки. Якщо спресовуваність погана, таблетка утворюється неміцною, а іноді й зовсім руйнується при виштов­хуванні з матриці.

При визначенні спресовуваності порошку (грануляту) наважку масою 0,3 або 0,5 г пресують у матриці за допомогою пуансонів діаметром 9 мм і 11 мм на гідравлічному пресі при тискові 120 МПа. Отриману таблетку зважують на торсійних вагах, висоту вимірю­ють мікрометром і коефіцієнт спресованості с, г/мм) обчислю­ють за формулою:

де: m — маса таблетки, г;

h — висота таблетки, мм.

Спресовуваність може бути оцінена за міцністю таблетки на стиск. Міцність визначається на приладах ХНДХФІ або TBT фір­ми «Ервека» і виражають у ньютонах на квадратний сантиметр.


 




Чим вища міцність таблетки, тим краща спресовуваність і формів-ність таблеткової маси.

Установлено, що для речовин з міцністю таблеток:

— вище 70 Н/см2 застосовуються чисті розчинники для про­цесу грануляції; якщо ж це крупнодисперсні порошки з гарною сипкістю, то вони пресуються безпосередньо, тобто прямим пре­суванням;

— 40—70 Н/см2 досить застосування звичайних зв'язуваль­них речовин;

— 10—40 Н/см2 необхідно застосувати високоефективні зв'я­зувальні речовини.

За результатами визначення спресовуваності таблеткових мас роблять висновок про технологію таблетування.

Сила виштовхування таблеток із матриці. Для виштовхуван­ня запресованої таблетки з матриці потрібно прикласти силу, щоб перебороти тертя і зчеплення між бічною поверхнею таблетки і стінкою матриці. Враховуючи величину сили виштовхування, прогнозують добавки антифракційних (ковзних або мастильних) речовин. При визначенні сили виштовхування наважку порошку масою 0,3 або 0,5 г пресують у матриці з діаметром відповідно 9 або 11 мм на гідравлічному пресі при тискові 120 МПа. Вишто­вхування запресованої таблетки роблять нижнім пуансоном. При цьому на манометрі преса реєструється виштовхувальне зусилля.

Розрахунок виштовхувального зусилля здійснюють за форму­лою:

де Рвишт— тиск виштовхування, МПа; Рман — показання манометра, МПа; Snji — площа плунжера, м2; S6i4 — площа бічної поверхні таблетки, м2. Площа бічної поверхні таблетки розраховується за формулою:

де г — радіус таблетки, м;

h — висота таблетки, м.

Природа зв'язку частинок у таблетках. Таблетування заснова­не на використанні властивостей порошкоподібних лікарських речовин ущільнюватися та зміцнюватися під тиском. При цьому слабкоструктурний матеріал перетворюється у зв'язнодисперсій-ну систему з певною величиною пористості. Така система багато в чому близька за своїми властивостями до компактного тіла, в якому діють певні сили зчеплення.


Спресовуваність порошку, як уже зазначалося раніше, це здат­ність його частинок до когезії та адгезії під тиском, тобто здат­ність частинок речовини під дією сил різної природи і механічних зачеплень до взаємного притягання і зчеплення з утворенням мі­цної компактної таблетки. Під тиском частинки порошку немов спаюються, злипаються, зчіплюються між собою; і слабкострук-турна дисперсна система перетворюється в однорідне тверде тіло.

Запропоновано три теорії пресування (або таблетування): ме­ханічну, капілярно-колоїдну та електростатичну.

Механічна теорія. Пресування є важливою операцією при ви­готовленні таблеток. У сучасних промислових пресах здійснюєть­ся двостороннє стиснення порошку верхнім і нижнім пуансона­ми. Під час руху пуансонів у матриці відбувається ступінчаста зміна стану порошку, зображена на рис. 14.1.

Весь процес пресування розбивається на три стадії пресуван­ня: 1) ущільнення (підпресовування), 2) утворення компактного тіла, 3) об'ємне стиснення утвореного компактного тіла.

У кожній із цих стадій проходять характерні для неї механіч­ні процеси. На початку стиску відбувається перерозподіл части­нок: малі частинки укладаються в проміжках між великими та орієнтуються в напрямах, котрі забезпечують максимальний опір стискування (ділянки А і В). Зусилля при цьому незначні, ущіль­нення стає помітним уже при малих стисках. Подана енергія в ос­новному витрачається на подолання внутрішнього (між частинка-ми) і зовнішнього (між частинками і стінками матриці) тертя.

При збільшенні стиску в ділянці BC відбувається інтенсивне ущільнення матеріалу за рахунок заповнення пустот і еластичної деформації частинок, що сприяє більш компактному їх упакову-


 




ванню. На цій стадії пресування із сипкого матеріалу утворюєть­ся компактне пористе тіло, яке має достатню механічну міцність.

Після того, як частинки будуть щільно стиснуті в точках кон­такту, спостерігають пластичну деформацію (відрізок CD). Ha цій стадії при високих значеннях величини стиску, коли механічна міцність таблеток змінюється мало, очевидно, відбувається об'єм­не стиснення частинок і гранул порошку без помітного збільшен­ня контактних поверхонь.

Насправді між трьома стадіями немає чітких меж, тому що процеси, які проходять у другій стадії, мають місце в першій і третій стадіях і можна говорити тільки про переважну роль окре­мих процесів у кожній із них.

Подальше збільшення стиску спричиняє руйнацію кристалів і утворенню нових площин і поверхонь контактів.

Багато дослідників вважають, що механічний зв'язок у таблет­ці зумовлений площею контактних поверхонь, а також взаємним переплетенням і зачепленням поверхневих виступів і нерівностей частинок під тиском. Завдяки прикладеному тискові частинки зрушуються, ковзають одна по одній і вступають у більш тісний контакт; симетричні ковзають легше, ніж шорсткуваті та анізодіа-метричні, але останні створюють більше зачеплень і тому надають пресованій таблетці значної міцності. Унаслідок ущільнення по­рошку під тиском збільшується контакт між частинками, спри­чинений їх необоротною деформацією. Необоротні деформації можуть бути пластичними і крихкими. При пластичній деформа­ції змінюється форма частинок, але не порушується їх структурна цілісність, при крихких деформаціях обламуються виступи на поверхні частинок або самі частинки дробляться на менші. У цьому разі, чим міцніша і еластичніша частинка, тим більша ймовір­ність, що навіть при високих тисках вона збереже свою ціліс­ність.

Міцність зв'язків частинок у структурі таблеток із м'яких елементів значно нижча за міцність із твердих. У першому випад­ку після деформації частинок яскравіше виявляються тиксотроп­ні явища, тобто тиксотропне відновлення зруйнованих зв'язків під тиском інтенсивного броуновського руху. У другому — міц­ність зчеплення визначається зачепленнями і переплетеннями при пластичній деформації твердих частинок, які забезпечують жорс­ткий каркас таблетки з меншим кінетичним рівнянням тиксо­тропного відновлення зв'язків.

Механічна теорія не дає повного уявлення про механізм утво­рення зв'язків у фармацевтичних композиціях.

До механічної теорії структуроутворення таблеток примикає теорія «спікання». Згідно з цією теорією деякі речовини мають


низьку температуру плавлення. Унаслідок розігрівання прес-ін-струмента в процесі пресування і тертя частинок між собою ці речовини частково підплавляються, що сприяє злипанню часток.

Капілярно-коло'щна теорія. Згідно з теорією П. О. Ребіндера, сили міжповерхневої взаємодії здебільшого визначаються харак­тером твердих і наявністю рідких фаз. Міцність структурованих систем залежить від кількості води і її розташування. У гідро­фільних речовинах адсорбційна вода з товщиною плівки до 3 нм унаслідок наявності на поверхні частинок ненасиченого молеку­лярного силового поля є міцнозв'язаною. Вона не може вільно переміщуватися і не забезпечує адгезії між частинками, але і не перешкоджає силам зчеплення. При збільшенні вологості утво­рюється більш товстий, але менш міцний шар води, тому що че­рез нього діють ван-дер-ваальсові сили молекулярного притяган­ня, різною мірою ослаблені відстанню. Прошарки води в місцях контакту відіграють також роль поверхнево-активного мастила і визначають рухливість частинок структури та її пластичність у цілому під тиском. Чим тонший шар рідини, що обволікає твер­ді частинки, тим дужче виявляється дія молекулярних сил зчеп­лення. У цьому разі виявляється, що в пористій структурі табле­ток капілярна система заповнена водою. Оскільки в таблетках діаметр капілярів складає 10_6—10~7см, то після зняття тиску стиснуті капіляри прагнуть розширитися і, за законом капіляр­ного всмоктування, поглинути витиснену воду. Оскільки всмок­тувальна сила в капілярних системах із радіусом 10~6 см дорів­нює приблизно 14,7 мН/м2, то при малій довжині капілярів у них створюється негативний тиск, що спричиняє стиснення сті­нок капілярів, а отже, і збільшення сил адгезії.

Електростатична теорія зчеплення частинок. Капілярно-ко­лоїдна теорія припускає також наявність молекулярних сил зчеп­лення, які мають електричну природу і складаються із сукупної електростатичної взаємодії різнойменних зарядів і квантово-ме­ханічного ефекту притягання.

Енергія адгезії, як одна з форм міжмолекулярної взаємодії, особливо виявляється за наявності полярних сполук. На поверхні частинок порошкоподібних лікарських речовин є активні групи, що містять кисень, вільні радикали та інші функціональні групи, які мають певну силу взаємодії. Тому в процесі формування таб­леток зчеплення частинок під дією ван-дер-ваальсових сил і вели­чина адгезії будуть максимальними в тому разі, якщо молекули дотичних поверхонь можуть максимально контактувати.

Сучасна молекулярна фізика поділяє молекулярні сили на дисперсійні, індукційні та електростатичні. На частку дисперсій­них припадає близько 100 % величини когезійних сил, але вони


 




 


є неполярними і не залежать від наявності або відсутності елект­ричного заряду. Індукційні сили розглядаються як полярні, і якщо полярність речовини незначна, то ними можна знехтувати. Елек­тростатичні сили характеризуються активністю позитивних і не­гативних зарядів на поверхні молекул речовини. Вони особливо активізуються при обробці поверхні матеріалами, що проводять електричний струм (вода, поверхнево-активні речовини), унаслі­док чого утворюється подвійний електричний шар іонів проти­лежного значення. Для неполярних речовин електричний меха­нізм адгезії виключається.

Зчеплення різних речовин із металом прес-інструмента з точ­ки зору електростатичних сил зумовлене тим, що з наближенням електричного заряду до поверхні металу він поляризується; і елек­тричне поле, що утворюється, спричиняє ще більше зчеплення. Отже полярні речовини забезпечують найміцніше зчеплення з металевими поверхнями.

Електричні властивості твердих дисперсних систем визнача­ються їхніми фізико-хімічними властивостями. У більшості по­рошкоподібних лікарських речовин діелектрична проникність незначна і знаходиться в межах 4,12—6,85, що свідчить про по­рівняно невелику їхню поляризацію і провідність. За цими зна­ченнями таблетовані речовини, можна віднести до категорії ха­рактерних твердих діелектриків — асиметричних кристалів із молекулярним зв'язком і певним вмістом полярних груп, зокре­ма, гідроксилів ОН~, які входять у структуру молекули або до складу адсорбційної плівки води. Такі речовини якоюсь мірою поляризуються за умови механічної дії, і на поверхні їхніх части­нок утворюються заряди. Факти явища електризації порошкопо­дібних лікарських речовин при їх обробці і пресуванні дозволя­ють зробити висновок, що діелектричні характеристики поряд із деформаційними також необхідно враховувати, розглядаючий ме­ханізм зв'язку частинок у таблетках. При вивченні електричних властивостей порошкоподібних лікарських речовин виявилося, що в процесі пресування одночасно з орієнтацією частинок, тертям поверхонь, стисненням у будь-якому напрямку відбувається їхня поляризація і виникають поверхневі заряди. При зіткненні час­тинок між собою або зі стінкою матриці електричні заряди, які знаходяться на поверхні, притягають однакові за величиною і протилежні за знаком заряди. На межі виникає контактна різ­ниця потенціалів, величина якої залежить від електропровідності поверхонь частинок, що контактують, і густини зарядів. Збіль­шення контактної різниці потенціалів незмінно призводить до збільшення сил когезії. Когезійна здатність гідрофільних речо­вин значно більша, оскільки вони мають більшу поверхневу елект­ропровідність, гідрофобних — менша.


Дата добавления: 2016-03-26 | Просмотры: 629 | Нарушение авторских прав



1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 | 25 | 26 | 27 | 28 | 29 | 30 | 31 | 32 | 33 | 34 | 35 | 36 | 37 | 38 | 39 | 40 | 41 | 42 | 43 | 44 | 45 | 46 | 47 | 48 | 49 | 50 | 51 | 52 | 53 | 54 | 55 | 56 | 57 | 58 | 59 | 60 | 61 | 62 | 63 | 64 | 65 | 66 | 67 | 68 | 69 | 70 | 71 | 72 | 73 | 74 | 75 | 76 | 77 | 78 | 79 | 80 | 81 | 82 | 83 | 84 | 85 | 86 | 87 | 88 | 89 | 90 | 91 | 92 | 93 | 94 | 95 | 96 | 97 | 98 | 99 | 100 | 101 | 102 | 103 | 104 |



При использовании материала ссылка на сайт medlec.org обязательна! (0.013 сек.)