АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

РОЗЧИННИКИ ДЛЯ СТЕРИЛЬНИХ

I АСЕПТИЧНО ВИГОТОВЛЕНИХ ЛІКАРСЬКИХ

ЗАСОБІВ

Як розчинники лікарських речовин при одержанні ін'єкційних розчинів застосовують воду для ін'єкцій, ізотонічні розчини деяких лікарських речовин і неводні розчинники природ­ного, синтетичного і напівсинтетичного походження, що відпові­дають вимогам НТД.

До розчинників висуваються такі вимоги: висока розчинюваль­на здатність, необхідна хімічна чистота, фармакологічна індифе­рентність, хімічна сумісність із лікарськими речовинами, тобто відсутність хімічної взаємодії, стійкість при зберіганні, доступ­ність і дешевизна.

Вода — найбільш поширений розчинник для парентеральних препаратів. Вона є найзручнішим із фізіологічної точки зору роз­чинником, оскільки в кількісному відношенні — це головна скла­дова всіх секретів організму й одночасно основний агент, що транс­портує поживні речовини та продукти обміну речовин в організмі.

Відомо, що ряд препаратів через погану розчинність у воді або не можуть застосовуватися в медичній практиці, або значною мі­рою втрачають свій терапевтичний ефект. До них можна віднести стероїдні сполуки, антисептики, фуранохромони, алкалоїди, глі­козиди та ін. Для покращання розчинності препаратів застосо­вують неводні розчинники: спирти, ефіри, масла (олії) і т. ін. Неводні розчинники поряд з іншими вимогами мають бути мало­токсичними, прозорими, мати невелику в'язкість.

19.7.1. ОДЕРЖАННЯ ВОДИ ДЛЯ ІН'ЄКЦІЙ У ПРОМИСЛОВИХ УМОВАХ

Згідно з ФС 42-2620—89 вода для ін'єкцій (Aqua pro ingectionibus) повинна задовольняти всі вимоги, висунуті до води очищеної, а також має бути стерильною й апірогенною. Стериль­ність і пірогенність води визначаються методами, викладеними в статтях «Стерильність», «Шрогени» ДФУ.

Вода для ін'єкцій повинна бути вільною від механічних види­мих включень, які визначають відповідно до РД 42У-001—93.

Для виробництва імунобіологічних, бактерійних і деяких ін'єк­ційних препаратів не завжди придатна вода для ін'єкцій, отрима­на дистиляцією. Тому часто виникає необхідність у доочищенні води і одержанні «особливо чистої води для ін'єкцій», тобто висо-коочищеної стерильної, апірогенної, вільної від домішок органіч­них і неорганічних речовин. її одержують комбінованими метода­ми мембранного розділення на спеціально сконструйованому обладнанні.

Обладнання для одержання води очищеної і води для ін'єкцій

У промислових умовах одержання води для ін'єкцій і води очищеної здійснюють за допомогою високопродуктивних корпусних апаратів, термокомпресійних дистиляторів різних конс­трукцій і установок зворотного осмосу.

Одним із представників колонних багатокамерних апаратів є багатоступінчасті апарати. Установки подібного типу для одер­жання води очищеної бувають різної конструкції. Продуктивність великих моделей досягає 10 т/год.

Найчастіше застосовуються триступінчасті колонні апара­ти з трьома корпусами (випарниками), розташованими верти­кально або горизонтально. Особливістю колонних апаратів є те, що тільки перший випарник нагрівається парою, вторинна пара з першого корпусу надходить у другий як нагрівник, де конден­сується й утворюється вода очищена. 3 другого корпусу вторинна пара надходить у третій як нагрівник, де також конденсується. Таким чином, воду очищену одержують з другого й третього кор-

пусів. Продуктивність такої установки до 10 т/год дистиляту. Якість одержаного дистиляту задовільна, тому що в корпусах до­статня висота парового простору і передбачене видалення крап­линної фази з пари за допомогою сепараторів.

Для забезпечення апірогенності отримуваної води необхідно створити умови, які запобігають потраплянню пірогенних речовин у дистилят. Ці речовини нелеткі і не переганяються з водяною парою. Забруднення ними дистиляту відбувається перекиданням крапельок води або виносом їх струменем пари в холодильник. Тому конструктивним вирішенням питання підвищення якості дистиляту є застосування дистиляційних апаратів відповідних конструкцій, в яких виключена можливість перекидання крапель­но-рідкої фази через конденсатор у збірник. Це досягається улаш­туванням спеціальних пасток і відбивачів, високим розташуванням паропроводів відносно поверхні паротворення. Доцільно також регулювати обігрів випарника, забезпечуючи рівномірне кипіння й оптимальну швидкість паротворення, тому що надмірне нагріван­ня веде до бурхливого кипіння і перекидання крапельної фази. Проведення водопідготовки знесолюванням також зменшує піно-утворення і, отже, виділення крапельок води в парову фазу.

На деяких хіміко-фармацевтичних підприємствах воду для ін'єк­цій одержують за допомогою дистилятора «Mascarini» — продук­тивність цього апарата 1500 л/год. Він оснащений приладом конт­ролю чистоти води, бактерицидними лампами, повітряними філь­трами, пристроєм для видалення пірогенних речовин, а також уста­новкою подвійної дистиляції води продуктивністю 3000 л/год.

Трикорпусний аквадистилятор «Фін-аква» «Finnaqua-300-S-4» (Фінляндія) функціонує за рахунок використання демінералізованої води (рис. 19.13).

Вода надходить через регулятор тиску в конденсатор, прохо­дить теплообмінники камер попереднього нагрівання, а після на­грівання надходить у зону випарювання, яка складається із сис­теми трубок, що обігріваються всередині нагрівною парою. Нагріта вода подається на зовнішню поверхню трубок, що обігріваються, у вигляді плівки, стікає по них і нагрівається до кипіння.

У випарнику за рахунок поверхні киплячих плівок утворю­ється інтенсивний потік пари, що рухається знизу нагору зі швид­кістю 20—60 м/с. Відцентрова сила, що виникає при цьому, за­безпечує стікання крапель у нижню частину корпусу, притискаючи їх до стінок.

Найбільш досконалами нині є термокомпресійні дистиля­тори (рис. 19.14), конструкція яких розроблена італійською фір­мою «Вопарасе». Ix перевага перед дистиляторами інших типів полягає в тому, що для одержання 1 л води для ін'єкцій необхід­но витратити 1,1 л холодної водопровідної води. В інших апара­тах це співвідношення складає 1: 9—1: 15. Принцип роботи апа­рата полягає в тому, що пара, яка утворюється в ньому, перед тим як надійти в конденсатор, проходить через компресор і стискується. При охолодженні і конденсації вона виділяє тепло, за величиною відповідне скритій теплоті пароутворення, що витрачається на на­грівання охолоджувальної води у верхній частині трубчастого кон­денсатора. Живлення апарата водою здійснюється в напрямку знизу нагору, вихід дистиляту — зверху вниз. Продуктивність дис­тилятора до 2,5 т/год. Якість одержаної апірогенної води висо­ка, тому що краплинна фаза ви­паровується на стінках трубок ви­парника.

Нагрівання і кипіння в труб­ках відбувається рівномірно, без перекидів, у тонкому шарі. За­тримуванню крапель із пари сприяє також висота парового простору. Вадами є складність конструкції та експлуатації.

Найбільш поширеним до останніх років методом одержан­ня води для ін'єкцій була дисти­ляція. Такий метод вимагає ви­трат значної кількості енергії. Серед інших вад слід зазначити

громіздкість устаткування і велику площу, що займається ним; можлива наявність у воді пірогенних речовин; складність обслу­говування.

Цих вад позбавлені методи мембранного розділення, які все більше впроваджуються у виробництво. Вони здійснюються без фазових перетворень і потребують для своєї реалізації значно мен­ших витрат енергії, рівнозначних з мінімальною теоретично обу­мовленою енергією розділення.

Мембранні методи очищення ґрунтуються на властивостях пе­регородки (мембрани), що має селективну проникність, за рахунок чого можливе розділення без хімічних і фазових перетворень. Зав­дяки розвитку мембранної технології з'явилася можливість одер­жати стерильну, апірогенну воду за допомогою ультрафільтра-ційних установок. Такі системи очищення мають стерилізаційну установку, ультрафільтраційні мембрани та установку для озону­вання води, також можуть бути використані УФ-випромінювачі.

Ультрафільтраційні модулі випускають багато закордонних фірм, такі як «Asahi Chemical» (ЯпонДя), «Christ» (Німеччина), «Hoffmann La Roche» (Швейцарія), «Elga» (Великобританія) та ін.

Для одержання води для ін'єкцій у практичному відношенні цікаві такі зворотноосмотичні апарати, як «Джерело-600», «СуперК'ю», «Шар'я-500М», «Osmocarb» (Великобританія)таін.

В установці «Супер-К'ю» (продуктивністю 720 л/год) вода про­пускається через вугільний фільтр, де відбувається звільнення від органічних речовин; потім — через змішаний шар іонітів; після чого надходить на патронний бактеріальний фільтр із розміром пор 0,22 нм (0,22 • 10~⁹ м). Далі вода надходить на зворотноосмо-тичний модуль, де відбувається видалення пірогенних речовин. Отриману воду використовують для приготування ін'єкційних лі­карських форм, а концентрат використовують як технічну воду або повторно відправляють на очищення.

Із застосуванням принципу мембранного очищення працює установка високоочищеної води «Шар'я-500М». Продуктивність цього апарата за живильною його водою 500 л/год; одержана на ньому вода — високоочищена, вільна від механічних домішок, органічних і неорганічних речовин. Вона застосовується у вироб­ництві імунобіологічних бактерійних препаратів і для приготу­вання ін'єкційних розчинів.

Установка включає блоки передфільтрації, зворотного осмосу і фінішного очищення.

Блок фільтрації призначений для очищення питної водопро­відної води від механічних домішок розміром 5 мкм і включає один фільтр катіонітний і два фільтри вугільних, що працюють паралельно або взаємозамінно.

Блок зворотного осмосу працює при тискові не нижче 1,5 МПа (15 атм). Вода, що надходить на блок, розділяється після ср'ільт-рування на два потоки: один із яких проходить через зворотноос-мотичні мембрани, а другий потік, що проходить уздовж поверх­ні мембрани і містить підвищену кількість солей (концентрат), відводиться з установки. Для нормальної роботи цього блока не­обхідно, щоб співвідношення об'ємів води на подачі, зливі і тієї, що проходить через мембрану, становило 3: 2: 1 відповідно. Та­ким чином, для одержання 1 л води високоочищеної необхідно витратити приблизно 3 л води водопровідної. При цьому швид­кість зливання досить висока, що запобігає шкідливому впливові концентрованої поляризації на роботу установки.

У зворотноосмотичному блоці здійснюється очищення води від розчинних солей, органічних домішок, твердих суспензій і бакте­рій. Якість води контролюється за питомим опором за допомогою кондуктометра.

Після блока зворотного осмосу вода надходить в блок фініш­ного очищення, який включає іонообмін і ультрафільтрацію. Іоно­обмінне очищення води здійснюється за допомогою послідовно з'єднаних фільтрів — катіонного й аніонного, за якими встанов­лений змішаний катіонно-аніонний фільтр, де відбувається очи­щення від катіонів і аніонів, що залишилися.

Остаточна доочистка води проводиться в двох ультрафільтра-ційних апаратах із порожнистими волокнами AP-2,0, призначе­них для відділення органічних мікродомішок (колоїдних части­нок і мікромолекул).

Більш досконалою установкою є установка зворотного осмосу системи «Rochem» (Німеччина), яка дозволяє одержати воду трьох ступенів очищення: знесолену, очищену апірогенну та особливо чисту для ін'єкцій. Ця система одержання води дозволяє автома­тично прокачувати кожні 4 год невикористану воду для збере­ження її апірогенності і стерильності.

Мембранні методи одержання води високоочищенної для ін'єк­цій широко застосовуються у світовій практиці і визнані еконо­мічно вигідними і перспективними.

19.7.2. ВІДОМОСТІ ПРО ШРОГЕННІСТЬ

При парентеральному, особливо при внутрішньосу-динному введенні препаратів, іноді спостерігається швидке під­вищення температури тіла до 40 °С. Це явище супроводжується частішанням пульсу, ознобом, потовиділенням, нудотою і голов­ним болем. В особливо важких випадках ці явища призводять до летального кінця. Вони пов'язані з наявністю в розчині пірогенів. Пірогенність мають живі мікроорганізми і продукти їх життєді-

яльності, тіла мертвих бактерій, які можуть перебувати в розчи­нах після стерилізації. Пірогенні речовини прийнято розділяти на екзогенні (в основному бактеріальні) і ендогенні (клітково-тка­нинні). Джерелом ендогенних пірогенів можуть бути лейкоцити і білки крові, що за певних умов утворюють і виділяють біологіч­но активні речовини з пірогенними властивостями (лейкопірогени).

3 хімічної точки зору, пірогени — це складні речовини з висо­кою молекулярною масою і розміром частинок від 50 до 1 мкм, які складаються в основному із ліпополісахаридів, адсорбованих на білковому носії.

Пірогени розчинні у воді, нерозчинні в спирті й ацетоні, стій­кі до дії підвищеної температури. Нагрівання в автоклаві при 120 °С протягом 20 хв приводить до загибелі бактерій, але не зни­щує пірогени. Чутливість пірогенів до високої температури різна. Зміна pH водного розчину практично не впливає на термолабіль-ність пірогенів. У сухому стані їхнє повне розкладання відбувається лише при температурі 200 °С протягом 30 хв; стерилізація сухим повітрям при 160 °С протягом 2 год не гарантує повної апіроген­ності. Підвищення температури дозволяє скоротити час, необхід­ний для знищення пірогенів. При температурі 600 °С досить нагрі­вання 1 хв, при 450 °С — 2 хв, отже, звільнити від них воду й ін'єкційні розчини термічною стерилізацією практично немож­ливо.

Пірогенні речовини чутливі до дії окисників, наприклад вод­ню пероксиду або калію перманганату. Пірогени мають дуже малі розміри і проходять крізь самі найщільніші фільтри з розмірами пор від 0,005 до 0,001 мкм.

Існують різні методи виявлення і видалення пірогенів із роз­чинів.

Методи виявлення пірогенів

Для практичних цілей поряд із методами видалення пірогенних компонентів велике значення мають і методи їх вияв­лення, що поділяються: на хімічні, фізичні і біологічні.

Хімічні методи ґрунтуються на проведенні певних кольоро­вих реакцій.

Фізичні методи базуються на вимірюванні електропровідності і полярографічних максимумів.

Через низку вад перших двох методів найчастіше застосову­ють методи біопроб, що введені у фармакопеї різних країн світу.

Біологічні методи. Дотепер основним і офіційно прийнятим у всіх країнах методом дослідження лікарських засобів на наяв­ність пірогенних домішок є метод, побудований на трикратному вимірюванні температури тіла кролика після внутрішньовенного введення досліджуваного препарату. Підвищення температури на

0,6 °С або більше, відповідно до вимоги фармакопей, вважається доведенням наявності пірогенів.

Спеціальні статті фармакопей дають застереження про умови проведення цього дослідження, оскільки чинники — хімічний (корм), фізичний (зміна температури навколишнього середовища), фізіологічний (збудження тварин при анальному вимірюванні температури) — можуть вплинути на результат випробування. I навіть при найбільш суворому дотриманні вимог до проведення випробувань неможливо уникнути випадкових помилок, пов'яза­них з індивідуальною чутливістю тварин до пірогену і препарату, різними кліматичними умовами, часу постановки досліду тощо. Все це може відбитися на показниках температури, яка вимірю­ється з точністю до ±0,1 °С.

Відповідно до даних різних фармакопей, доза того самого пре­парату в ряді випадків коливається в широких межах. Дуже час­то при рівних або дуже близьких дозах препаратів об'єми розчи­нів, які вводяться, відрізняються в п'ять разів. Відзначено, що спостерігається великий розрив між дозами для кроликів і люди­ни. Нерідко ці дози відрізняються в 100—6000 разів. На думку вчених, що вивчали це питання, тест-доза препарату при дослі­дженні пірогенності повинна підбиратися індивідуально, урахо­вуючи фармакологію, переносимість кроликом, і орієнтовно по­винна складати 1/10 максимальної добової дози для людини.

Існує варіант умов визнання препарату пірогенним або апіро-генним: воду або розчин лікарського засобу вважають апіроген-ними, якщо сума максимальних підвищень температур у трьох кроликів не перевищує 1,2 °С; і пірогенним, якщо вона дорівнює або більша 2,2 °С. Якщо сума підвищень температури в трьох кро­ликів більша 1,2 °С, але менша 2,2 °С, то випробування повторю­ють на п'ятьох кроликах. Воду або розчин лікарського засобу вва­жають пірогенним, якщо сума підвищень температури у восьми кроликів дорівнює або більша 3,8 °С, у противному разі — апіро-генним.

Бактеріальні ендотоксини. Крім зазначених пірогенних речо­вин, ДФУ виділяє бактеріальні ендотоксини, джерелом яких є грамнегативні мікроорганізми. Ендотоксини є найбільш розповсю­дженою причиною пірогенних токсичних реакцій, їх активність набагато вища за активність більшості інших пірогенних речовин. За хімічною структурою ендотоксини є ліпополісахаридами. Незва­жаючи на те, що існує незначна кількість іншої хімічної природи, зазвичай саме відсутність бактеріальних ендотоксинів у лікарсько­му засобі має на увазі відсутність пірогенних компонентів.

Останнім часом помітного поширення одержує метод дослі­дження лікарських засобів на пірогенність in vitro з використан­ням лізату амебоцитів мечохвоста Лімулюс. Цей метод (ЛАЛ-тест)

має ряд переваг: він чутливіший в 5—10 разів, результат отриму­ється швидше, можливе кількісне визначення пірогену. Крім того, з його допомогою став можливим контроль препаратів, які не мо­жна випробовувати на кроликах. Однією із вад цього методу є його специфічність по відношенню до ендотоксинів грамнегатив-них мікроорганізмів, тобто небезпека не виявити присутності у лі­карських засобах пірогенів іншого походження.

Дата добавления: 2016-03-26 | Просмотры: 542 | Нарушение авторских прав