ПРОПЕЛЕНТИ, ЯКІ ЗАСТОСОВУЮТЬСЯ ДЛЯ СТВОРЕННЯ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ, ЩО ЗНАХОДЯТЬСЯ ПІД ТИСКОМ
Важливе значення для видачі аерозольного продукту мають розсіювальні або евакуюючі гази, за допомогою яких усередині ємкості створюється тиск. Ці гази називаються пропелентами.
Пропеленти класифікуються за величиною тиску насиченої пари, за агрегатним станом при нормальних умовах і за хімічною природою.
У залежності від т и с к у н а с и ч e н и x п a p і в їх поділяють на дві великі групи: основні, здатні створювати самостійно тиск не менше 0,2 МПа, і допоміжні, що створюють тиск менше 0,1 МПа.
За а г p e г а т н и м c т а н о м вони підрозділяються на три групи:
1) зріджені гази: фторорганічні сполуки (хладони або фреони); вуглеводні пропанового ряду (пропан, бутан, ізобутан); хлоровані вуглеводні (вініл- і метилхлорид та ін.);
2) стиснуті (важкозріджені) гази (азот, нітрогену (I) оксид, карбону діоксид);
3) легколеткі органічні розчинники (метиленхлорид, етилен-хлорид та ін.).
У лікарських засобах, які знаходяться під тиском, найчастіше застосовуються зріджені гази — хладони-11, -12, -22, -114. Це газоподібні або рідкі речовини, добре розчинні в органічних розчинниках і багатьох оліях, практично нерозчинні у воді, негорючі, не утворюють вибухонебезпечних сумішей із повітрям і відносно хімічно інертні. Найпоширенішими у світі є фреон-11 (CCl3F) і фреон-12 (CCl2F2), що застосовуються як холодоагенти в холодильниках.
23.5. ТИПИ АЕРОЗОЛЬНИХ СИСТЕМ
23.5.1. ДВОФАЗНІ СИСТЕМИ
У контейнері пропелент може знаходитися в газоподібному та рідкому стані. Якщо концентрат утворює із рідким пропелентом розчин, то систему називають двофазною (див. рис. 23.1, а). Газове середовище у контейнері складається із парів пропеленту, стиснутого газу і летких компонентів концентрату.
Тиск газової фази пропеленту поширюється однаковою мірою на всі внутрішні стінки упаковки. Видавання вмісту можливе в тому разі, якщо атмосферний тиск буде нижчим від внутрішнього тиску в контейнері. При видачі зріджений пропелент швидко випаровується і викликає розпилення продукту у вигляді дрібних крапельок, туману або піни.
Для більшості систем застосовуються такі розчинники: спирт етиловий, жирні та рослинні олії, етилацетат, ацетон. Якщо в системі як пропелент використовують стиснутий газ, то розчин-
ником можуть служити вода, гліцерин, гліколі, поліетиленокси-ди та ін.
У залежності від п p и p о д и p о з ч и н н и к і в концентра-ти-розчини підрозділяються: на водні, спиртові, водно-спиртові та неводні. Прикладом аерозолів-розчинів можуть служити препарати інгаліпт, каметон, камфомен, ефантин та ін.
Двофазні системи можуть бути виведені з упаковки у вигляді розчину з подальшим утворенням плівки, піни або крему.
У світовій практиці відома велика кількість плівкоутворювальних лікарських засобів, що знаходяться під тиском. їх застосовують у гінекології, ветеринарії, педіатрії, отоларингології, дерматології. У контейнері плівкоутворювального препарату зазвичай знаходиться розчин полімеру, лікарської речовини, пластифікатору і пропеленту, при розпиленні яких на поверхні шкіри або тканини утворюється плівка, яка щільно прилягає і швидко висихає.
Кополімери типу вінілпіролідону з вінілацетатом, ацетобути-лат целюлози, полівінілпіролідон та інші використовують як водорозчинні плівкоутворювальні речовини. Для неводних плівкоутворювальних систем застосовують, наприклад, кополімер гід-роксивінілхлориду ацетату і кислоти себацинової, модифікований малеїновою смолою, вінілацетат, бензойну смолу, метакрилову смолу, ацетобутилат целюлози, поліметакрилати, акрилати, етилцелюлозу, полікрилати, різні хірургічні клеї на основі естерів кислоти ціанокрилової, желатинорезорциновий клей та інші речовини, які при наявності вологи полімеризуются. Ix застосовують для склеювання країв шкіри, стінок слизових оболонок шлунка, кишечнику, нирок, печінки, легень та інших органів.
Речовини, що застосовуються як плівкоутворювачі, не повинні подразнювати шкіру і бути токсичними. Утворена плівка має бути непроникною для мікроорганізмів, еластичною, міцною; з високим ступенем адгезії, вираженими бактеріостатичними властивостями; без різкого або неприємного запаху.
До переваг плівкоутворювальних речовин належать: ізоляція ушкодженої поверхні від інфікування і тканин одягу постражда-лого, економія часу при масовій обробці хворих, зручність, простота і легкість застосування.
23.5.2 ТРИФАЗНІ СИСТЕМИ
Більшість лікарських засобів, що знаходяться під тиском, є системами, в яких концентрат-розчин, емульсія або суспензія не змішуються з рідким пропелентом і в контейнері знаходяться три окремі фази: газоподібна, тверда і рідка (див. рис. 23.1, б).
-
Як емульгатори для таких емульсій, як і для звичайних емульсій, використовуються найрізноманітніші поверхнево-активні речовини (ПАР), які в силу своїх фізико-хімічних властивостей у комбінації з пропелентами утворюють піни.
Пінні препарати мають багато сфер застосування в медицині. У гінекології — для лікування запалення матки, для особистої гігієни жінок і як протизаплідні засоби, а також як препарати для запобігання захворювань венеричними хворобами.
У проктології пінні препарати показані як ефективні засоби при лікуванні геморою, тріщин заднього проходу, проктитів, колітів та ін.
Для одержання піноутворювальних лікарських засобів, що знаходяться під тиском, потрібні ефективні піноутворювачі, які в малих концентраціях забезпечують одержання рясної стійкої піни.
До складу піни можна вводити стероїди, речовини фунгіцидної дії, діуретики, антибіотики, гормони, вітаміни, антитоксини, антигени, судинозвужувальні, кровоспинні, гістамінні, седативні, протиревматичні засоби.
Представниками трифазних систем є також лікарські засоби, що знаходяться під тиском, у вигляді суспензій. Це гетерогенні дисперсні системи, що характеризуються присутністю твердої фази, нерозчинної в рідкому концентраті. Пропелент може бути включений або в дисперсну фазу, або в дисперсійне середовище. У будь-якому випадку діюча речовина диспергована в нелеткому розчиннику.
Труднощі, які зустрічаються при створенні суспензійних лікарських засобів, що знаходяться під тиском, пов'язані з агрегацією порошкоподібних частинок, рекристалізацією та осадженням їх на стінках контейнера. У залежності від цього змінюється якість розпилювання, ефективність його при нанесенні на поверхню, порушується точність дозування лікарського засобу при його застосуванні та ін.
Останнім часом суспензійні лікарські засоби використовуються в медичній практиці досить широко. Прикладом їх є оксицик-лозоль, алудрин, оксикорт, астмопент, алупент та ін.
• Перевагами цієї групи препаратів можна вважати: можливість використання речовин, як розчинних, так і нерозчинних у цьому середовищі, лікарські речовини мають виражений пролонгований ефект, тривалість їх дії можна регулювати зміною розміру частинок.
Основна вада суспензійних лікарських засобів, що знаходяться під тиском,— це їх термодинамічна нестійкість, яка є звичайним станом суспензій. Згодом усі без винятку суспензії розшаровуються, тому основною характеристикою їх є дисперсність і наявність агрегативної й кінетичної (седиментаційної) стійкості.
23.6. ТЕХНОЛОГІЯ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ, ЩО ЗНАХОДЯТЬСЯ ПІД ТИСКОМ
Лікарські засоби, що знаходяться під тиском, складаються з нелетких (одного або декількох) компонентів і леткого пропеленту. Діюча речовина, як правило, або розчинена, або диспергована в розчиннику. Тому впорядкування рецептури аерозолю полягає в розробці технології приготування бажаної комбінації нелеткого та леткого компонентів.
Залежно від c т у п e н я з м і ш у в а н о c т і к о м п о н e н т і в основної рецептури з пропелентом лікарські засоби, що знаходяться під тиском, поділяються на розчини, піни, суспензії і комбіновані системи.
23.6.1. РІДКІ ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ
У рідких лікарських засобах активна речовина розчинена або в пропеленті, або в співрозчиннику, що добре змішується з пропелентом. Після видавання вмісту з контейнера пропелент випаровується, а активна речовина залишається у вигляді туману в чистому вигляді або розчиненою в співрозчиннику.
Під час приготування концентратів можуть бути використані різні за своїми властивостями хімічні сполуки та їх суміші. Найчастіше концентрат складається з декількох індивідуальних речовин, які повинні мати певну в'язкість, бути сумісними з пропелентом, стійкими до дії низьких і високих температур і не взаємодіяти з деталями контейнера. Як співрозчинники переважно застосовують неполярні речовини, оскільки навіть мала кількість води може викликати гідроліз деяких пропелентів, що призводить до виділення хлороводню, розкладанню активних речовин і корозії металевих деталей контейнерів.
Виробництво лікарських засобів, що знаходяться під тиском, у вигляді розчинів складається з декількох стадій: приготування розчину активного компонента (концентрату), звільнення його від нерозчинних домішок, фасовки в контейнери, герметизації, заповнення пропелентом, перевірки на міцність і герметичність, стандартизації, оформлення упаковки для подальшого транспортування.
Концентрати-розчини готуються, як і звичайні розчини лікарських речовин, у реакторах з теплообмінником і мішалкою. Звільнення розчинів від домішок здійснюється відстоюванням, фільтрацією або центрифугуванням.
Якщо концентрати-розчини одержують за допомогою в'язких розчинників (жирних олій), то розчинення проводять при нагріванні, очищення — під тиском. У разі застосування летких розчинників (спирту етилового) розчинення речовин проводять у за-
критих реакторах, а фільтрацію — під тиском. До складу систем можуть входити стабілізатори і консерванти. Стандартизацію кон-центратів-розчинів здійснюють з урахуванням відсоткового вмісту діючих речовин або за густиною розчину.
Вирішальним чинником у технології лікарських засобів, що знаходяться під тиском, у вигляді розчинів є тиск усередині контейнера, контроль за яким може служити кількісною характеристикою деяких фізико-хімічних властивостей: повноти видачі вмісту, дисперсності, а також розчинності пропеленту в концентраті. Чим більша спроможність концентрату до розчинення пропеленту, тим нижчий тиск в контейнері.
Розчинність пропелентів у водних середовищах можна підви щити не тільки введенням P,MUai.. R
*■ співрозчинників, що доб-
ре поєднуються з ними, але й за рахунок ПАР, які можуть солюбілізувати їх у процесі змішування. Чим більша здатність розчину ПАР до солюбіліза-ції хладону, тим нижчий тиск усередині упаковки виявляє суміш їхніх парів (рис. 23.4). Ступінь солю-білізації, стійкість отриманих систем і їх основні фізико-хімічні влас-
— вода-хладон-12 ТИВОСТІ ЗуМОВЛЄНІ ВИДОМ
Q—Q -оксанолО-18 ПрОПЄЛЄНТУ І ТИПОМ ПАР
(табл. 23.1).
О—О — препарат ОС-20
Таблиця 23.1 Тиск усередині контейнера залежно від виду пропеленту і типу ПАР
Найменування
| Хімічна формула
| Тиск,
кПа
(21 °С)
| Концентрація,
% (об. ч.)
| ПАР
|
Емульсійні воски
| Емульгатор № 1
| Твін-80
| Хладон-12
| CC12F2
|
|
| 1,5
| 2,0
| 1,4
| Суміш хладонів 12/144 (40: 60)
| CC12F2 C2C12F4
|
|
| 1,7
| 2,2
| 1,5
| Суміш хладонів 12/318c (50: 50)
| CC12F2 C4F6
|
|
| 3,0
| 3,0
| 2,3
|
23.6.2. СУМІШІ, ЯКІ ВИДАЮТЬСЯ 3 КОНТЕЙНЕРІВ У ВИГЛЯДІ ПІН
Значна кількість лікарських засобів, що знаходяться під тиском,— це емульсійні системи, які видаються у вигляді пін. Вони складаються в основному з водної фази, яка містить поверхнево-активні речовини (ПАР) і заемульгований пропелент. Концентрація останнього коливається від 3,5 до 89 %, а для більшості з них вона складає 10—20 %.
Піна позбавлена ряду вад, властивих іншим лікарським формам. Вона забезпечує економічне дозування, краще контактує зі слизовою оболонкою, надає лікам пролонгованості дії. Під дією температури тіла піна збільшується в об'ємі, заповнює всі вільні місця і канали в прямій кишці або в піхві. Установлено, що піна може переміщатися в проксимальному напрямку і протягом 4 год забезпечувати високу концентрацію лікарської речовини.
Для одержання піноутворювальних сумішей потрібні ефективні піноутворювачі, що в малих концентраціях забезпечують одержання рясної стійкої піни.
Стійкість пін залежить від багатьох чинників, основними з яких є: концентрація піноутворювача, наявність електроліту, pH середовища, в'язкість розчину, концентрація і тип пропеленту, наявність добавок.
Піни, отримані під тиском, оцінюють за такими показниками: зовнішнім виглядом піни, типом видавання її з контейнера (плавний, переривчастий, гучний), стабільністю і часом життя, пружними властивостями піни, висиханням у відсотках у часі, її змочувальними властивостями, щільністю, в'язкістю і дисперсністю.
Піни поділяються на три класи: водні, водно-спиртові і неводні піни, що містять органічну рідину типу гліколей або мінерального масла.
3 огляду на різноманітні терапевтичні й фізико-хімічні властивості лікарських речовин, необхідно мати цілий набір різних основ і ПАР для створення найбільш раціональної рецептури пінних препаратів.
Водні піни становлять найбільшу групу препаратів, що знаходяться в контейнерах під тиском. Вони складаються з водної фази, ПАР і пропеленту. При видачі рідкий пропелент бурхливо скипає та утворює піну.
Концентрація пропеленту у водних пінах залежить від його типу. Найчастіше застосовують хладон-114, хладон-12, їх суміші (40: 60), рідше — хладони-142, -152.
Хладон-11 у водних системах не застосовується у зв'язку з його легкою гідролізованістю в присутності води.
Клас водно-спиртових пін — це система, що складається з води, спирту етилового, піноутворювача і пропеленту в таких співвідношеннях, в яких вони взаєморозчинні.
Під час приготування водно-спиртових пін піноутворювач повинен бути частково розчинним у системі вода—спирт і повністю у системі вода—спирт—пропелент.
Клас неводних пін дозволяє вводити до складу інґредієнти, чутливі до вологи. Властивості їх можна змінювати залежно від тцпу і концентрації ПАР, пропеленту й неводної фази.
У неводних пінах фазою служать мінеральні масла або рослинні олії, гліколі та ін. Такі піни дрібнопористі, щільні, більш однорідні за розміром бульбашок газу, у деяких випадках вони наближаються до кремів.
Суміш пропеленту та олії (масла) значно впливає на тиск усередині контейнера, знижуючи його, тому для забезпечення повної евакуації вмісту, добір пропеленту відіграє вирішальну роль.
23.6.3. ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ-СУСПЕНЗІЇ, ЩО ЗНАХОДЯТЬСЯ ПІД ТИСКОМ
Це гетерогенні дисперсні системи, що характеризуються присутністю, нерозчинної в рідкому концентраті, твердої фази.
У суспензіях, що знаходяться під тиском, пропелент може бути включений у дисперсну фазу або в дисперсійне середовище. У будь-якому разі діюча речовина диспергована в нелеткому розчиннику.
Основними чинниками, що впливають на якість лікарських засобів-суспензій, є: фізико-хімічні властивості речовин, що входять до складу; співвідношення між компонентами наповнювача; конструктивні особливості упаковки; температурні умови експлуатації контейнерів.
У суспензії, як правило, вводять речовини інертні в хімічному відношенні, що зводить до мінімуму процеси взаємодії і підвищує стійкість при зберіганні. Деякі суспензії можуть зберігатися тривалий час і не поступаються тривалості зберігання активної речовини в сухому вигляді.
Як переваги препаратів у вигляді суспензій, що знаходяться під тиском, можна виділити такі: можливість використання речовин як розчинних, так і нерозчинних у цьому середовищі; виражений пролонгований ефект; регулювання дії зміною розміру частинок.
Основна вада лікарських засобів-суспензій, що знаходяться під тиском,— термодинамічна нестійкість, що є їх природним станом. Згодом усі суспензії розшаровуються, тому головними харак-
теристиками цих систем є дисперсність і наявність агрегативної і кінетичної (седиментаційної) стійкості.
На стабільність суспензій також впливають густина та в'язкість рідкої фази.
Для підвищення агрегативної й кінетичної стійкості суспензій застосовуються різні технологічні прийоми та методи.
Найбільш ефективним способом стабілізації суспензій є зниження поверхневого натягу на межі утворюючих суспензію фаз додаванням поверхнево-активних речовин. У якості таких речовин додають спирти жирного ряду, деякі естери, що перешкоджають злипанню частинок і змазуванню одночасно клапанної системи. Застосовують іноді й співрозчинники для пропеленту (мінеральні масла, неіоногенні ПАР, гліколі).
У лікарські засоби-суспензії, що знаходяться під тиском, уводять речовини, як правило, полярні, суспендовані в хладонах, що можуть утворювати агрегати.
На агрегацію частинок впливає також і матеріал упаковки. Найменше агрегування частинок відбувається в металевих контейнерах, найбільше — у скляних.
Для аерозольних суспензій розмір частинок не має перевищувати 40—50 мкм, а для інгаляційних — найкращий ефект отриманий при розмірі частинок 5—10 мкм. При цьому концентрація порошку складає не більше 10 %. Порошок не повинен бути гідрофобним, тому що з часом частинки його збільшуватимуться врозмірах.
Дата добавления: 2016-03-26 | Просмотры: 480 | Нарушение авторских прав
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 | 25 | 26 | 27 | 28 | 29 | 30 | 31 | 32 | 33 | 34 | 35 | 36 | 37 | 38 | 39 | 40 | 41 | 42 | 43 | 44 | 45 | 46 | 47 | 48 | 49 | 50 | 51 | 52 | 53 | 54 | 55 | 56 | 57 | 58 | 59 | 60 | 61 | 62 | 63 | 64 | 65 | 66 | 67 | 68 | 69 | 70 | 71 | 72 | 73 | 74 | 75 | 76 | 77 | 78 | 79 | 80 | 81 | 82 | 83 | 84 | 85 | 86 | 87 | 88 | 89 | 90 | 91 | 92 | 93 | 94 | 95 | 96 | 97 | 98 | 99 | 100 | 101 | 102 | 103 | 104 |
|