АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

ПРЕПАРАТИ ПІДШЛУНКОВОЇ ЗАЛОЗИ

Інсулін — Insulinum (від лат. insula — острів) — гор­мон підшлункової залози, який виробляється Р-клітинами острів­ців Лангерганса. Хімічна природа його — білок. Молекула інсулі­ну людини складається з двох поліпептидних ланцюгів — А і В, з'єднаних двома дисульфідними зв'язками. А-ланцюг містить 21, а В-ланцюг — 30 амінокислотних залишків. Молекулярна маса інсуліну 58 000.

Вперше 1921 року в Торонто канадські дослідники Ф. Г. Бен-тинг і Ч. X. Бест виділили інсулін із підшлункової залози собаки при обробці її підкисленим етанолом. Перші кристали інсуліну було отримано 1952 року, завдяки застосуванню новітніх методів очищення гормону (імуноелектрофорезу і високоефективної рідин­ної хроматографії) від інших гормональних речовин. Нині існує кілька технологій виділення інсуліну з підшлункових залоз вели­кої рогатої худоби і свиней. Нижче наведено найбільш перспектив­ний спосіб, який застосовується на фармацевтичних підприєм­ствах.

Одержання інсуліну складається з таких стадій:

1. Здрібнювання заморожених підшлункових залоз і екстрак­ція кислим спиртовим розчином.

2. Осадження баластових білків (pH = 7,5) і звільнення їх від ліпідів.

3. Ізоелектричне осадження фракції інсуліну (при pH = 5,5) і осадження спиртом, ацетоном, ефіром.

4. Очищення інсуліну: осадження солями, фракціонування методами хроматографії, гель-фільтрації та ін.

5. Осадження інсуліну у вигляді кристалів.

6. Переосадження цинку-інсуліну.

Свіжі або заморожені підшлункові залози здрібнюють на м'ясорубці і екстрагують способом бісмацерації перший раз 80— 85 %-вим етанолом у реакторі з мішалкою. Другий раз екс­трагують 57 %-вим етанолом, підкисленим кислотою ортофос-фатною (хлороводневою або сульфатною) до значення pH = 2,8...3. Екстракцію проводять 1,5—4 год при постійному перемішуван­ні. Підкислений спирт сприяє інактивації ферменту трипсину, що знаходиться в підшлунковій залозі, завдяки чому вдається зберегти інсулін у незмінному стані. На Мінському заводі ендо­кринних препаратів використовують роторно-пульсаційний апа­рат для екстракції, що значною мірою визначає інтенсивність екстрагування інсуліну (1,5 год).

Отримані витяжки об'єднують, залишають на холоду на 48 год для звільнення від небажаних білків, які випадають у вигляді осаду. Осад відокремлюють центрифугуванням і видаляють. По­тім для виділення і очищення інсуліну застосовують іонообміну хроматографію (найбільш прогресивний спосіб очищення). Здійс­нюють сорбцію інсуліну з прозорої рідини на макропористому суль-фокатіоніті КУ-33-30/100 при значенні pH = 3,0...3,3 у режимі псевдозрідження. Жир видаляють промиванням катіоніту 65— 67 %-вим етанолом, при цьому баластові білки видаляють проми­ванням розчином 0,3 моль/л ацетатного буфера (pH = 5,3).

Десорбцію інсуліну здійснюють швидко спочатку розчином 0,01—0,05 моль/л амонійного буфера (при pH = 10), потім підки­слюють кислотою хлороводневою до значення pH = 4,5 і додають ацетон. Осад баластових речовин, який випав, видаляють. Інсу­лін осаджують розчином цинку ацетату (при pH = 6,2) — одержу­ють цинк-інсулін, який очищають кристалізацією. Цинк-інсулін розчиняють у воді, підкисленій кислотою лимонною до значення pH = 2,8. Розчин відстоюють протягом 1 год, осад баластових біл­ків, який випав, видаляють фільтруванням через кізельгур. Фільт­рат змішують з ацетоном, додають цинку хлорид і фенол, охоло­джують до температури 0 °С. Для повільної кристалізації інсуліну створюють умови з послідовною поступовою зміною pH розчину.

Розчин підлужують до значення pH = 8,5; залишають на 2—3 хв, потім створюють значення pH = 6,8, перемішують 1 год; при зна­ченні pH = 6,5 перемішують 2 год; при значенні pH = 6,2 і 6,0 перемішують 2 год і відстоюють 20 год; при значенні pH = 5,8 перемішують 2 год і відстоюють 48—96 год при температурі 5 °С. Кристали інсуліну, що випали, відокремлюють центрифугуван­ням, промивають на воронці Бюхнера спочатку крижаною водою очищеною, потім ацетоном та ефіром. Сушіння проводять на по­вітрі, у витяжній шафі і ексикаторі.

Багато фармацевтичних підприємств і компаній проводять широкомасштабні дослідження з удосконалення технології одер­жання інсуліну. Так, данська компанія «Ново індастрі» виробляє людський інсулін методом, в основі якого лежить заміна залишку аланіну в В-ланцюзі на залишок треоніну. Цього вдалося досягти ферментативним заміщенням з наступною хроматографічною очи­сткою продукту, унаслідок чого був отриманий однокомпонентний інсулін людини, який містить 99 % чистого препарату.

Дослідження американської компанії «Елі Ліллі» привели до більш високого технічного рівня виробництва і процесів очищен­ня інсуліну. Починаючи з 1980 року всі інсуліни, що випускають­ся, виготовляються із застосуванням іонообмінної хроматографії на стадії додаткового очищення.

Компанія «Елі Ліллі» — один із найбільших центрів з розроб­ки технології створення інсуліну методами генної інженерії. Зок­рема в непатогенних Е-12 штамах клітин E. Coli здійснений біо­синтез інсуліну. Для цього на PHK проінсуліну за допомогою зворотної транскриптази синтезували її ДНК-копію. Молекула проінсуліну зсідається і після утворення дисульфідних зв'язків утворює молекулу інсуліну. Стадія суворого очищення, пов'язана з виробництвом людського інсуліну на основі рекомбенантної ДНК, містить у собі ізоелектричне осадження і кристалізацію, гель-фільтраційну та іонообмінну хроматографії.

На сьогодні випускається декілька різновидів інсуліну.

Інсулін для ін'єкцій (Insulinum pro injectionibus) одержують розчиненням кристалічного інсуліну у воді, підкисленій кисло­тою хлороводневою до значення pH = 3,0...3,5. До розчину додають солюбілізатор (1,6—1,8 % гліцерину) і як консервант використо­вують фенол (0,25—0,3 %). Розчин стерилізують фільтруванням крізь стерилізувальні фільтри. В 1 мл міститься 40 або 80 ОД.

Суінсулін (Suinsulinum) — розчин кристалічного інсуліну, одер­жаного з підшлункової залози свиней, в ацетатному буфері. Роз­чин має значення pH — 7,0...7,5; як консервант застосовують ні- пагін. В 1 мл міститься 40 або 80 ОД.

Застосовують обидва препарати головним чином для лікуван­ня цукрового діабету. Вони виявляють відносно нетривалу цукро-

знижувальну дію. Ефект звичайно настає через 15—20 хв після ін'єкції, загальна тривалість дії до 6 год. Суінсулін рідше спричи­няє алергічні реакції.

Форма випуску по 5 або 10 мл у флаконах, укупорених ґумо-вими пробками та алюмінієвими ковпачками.

Випускають низку пролонгованих препаратів інсуліну.

Суспензія інсулін-протаміну для ін'єкцій (Suspensio Insulin-protamini pro injectionibus). Готують із кристалічного інсуліну

3 додаванням протаміну сульфату і натрію фосфату двозаміщено-го; консервується метакрезолом, фенолом або ніпагіном із дода­ванням гліцерину. Цукрознижувальний ефект настає через 2—

4 год після ін'єкції і триває 16 — 18 год.

Суспензія цинк-інсуліну аморфного для ін'єкцій (Suspensio Zinc-insulini amorphi pro injectionibus). Це стерильна суспензія інсулі­ну з цинку хлоридом в буферному (ацетатному) розчині. Готують із кристалічного інсуліну, що знаходиться в суспензії у вигляді аморфних частинок, нерозчинних у воді. Містить в 1 мл 40 або 80 ОД інсуліну і відповідно 80 або 160 мкг цинку. Консервується фенолом (0,25—0,3 %), pH = 7,1...7,5. Цукрознижувальний ефект настає через 1—1,5 год, триває 10 —12 год.

Суспензія цинк-інсуліну для ін'єкцій (Suspensio Zinc-insulini pro injectionibus). Стерильна суспензія цинк-інсуліну аморфного і цинк-інсуліну кристалічного у відношенні 3: 7 в ацетатному бу­фері. Містить в 1 мл 40 ОД інсуліну і 80—100 мкг цинку; pH = 7,1...7,5. Цукрознижувальний ефект настає через 2—4 год, поступово підсилюється, досягає максимуму через 8—10 год і три­ває 20—24 год. За характером дії суспензія близька до закордон­ного препарату «Insulinum lente».

Протамін цинк-інсулін для ін'єкцій (Protamin Zinc-insulinum pro injectionibus). Одержують шляхом додавання до розчину кри­сталічного інсуліну розчину протаміну сульфату цинку хлориду і натрію фосфату. Стерильна водяна суспензія білого кольору, при струшуванні не повинна містити великих частинок. При збері­ганні розшаровується з утворенням осаду і безбарвної рідини. Кон­сервується фенолом (0,25—0,3 %); pH = 6,9...7,3. В 1 мл містить­ся 40 ОД інсуліну. Ефект настає через 3—6 год після введення і триває 24—36 год.

Суспензія цинк-інсуліну кристалічного для ін'єкцій (Suspensio Zinc-insulini pro injectionibus). Стерильна суспензія інсуліну з цин­ку хлоридом в буферному (ацетатному) розчині. Інсулін знахо­диться у вигляді кристалів, нерозчинних у воді. Містить в 1 мл 40 ОД інсуліну і 80—100 мкг цинку; pH = 7,1...7,5. Цукрозни­жувальний ефект настає через 6—8 год, усього триває 30—36 год. За характером дії ця суспензія близька до закордонного препара­ту «Insulinum ultralente».

Останнім часом розроблено нові, очищені від проінсуліну і високомолекулярних білків, препарати інсуліну. Вони краще пе­реносяться, не спричиняють алергічних реакцій. До цієї групи належать: моноінсулін; суспензія інсуліну — семілонг; суспензія інсуліну — лонг і ультралонг. Моноінсулін — препарат нетрива­лої дії, містить кристалічний свинячий інсулін і застосовується при тих самих показаннях, що й суінсулін. Інші три є препарата­ми пролонгованої дії:

а) суспензія інсуліну — семілонг схожа за дією на інсулін «Се-
міленте» або суспензію цинк-інсуліну аморфного для ін'єкцій;
тривалість дії 10—12 год;

б) суспензія інсуліну — лонг схожа за дією на інсулін «Ленте»
або суспензію цинк-інсуліну для ін'єкцій; тривалість дії 20—24 год;

в) суспензія інсуліну — ультралонг схожа за дією на інсулін
«Ультраленте» або суспензію цинк-інсуліну кристалічного для
ін'єкцій; тривалість дії 30—36 год. Застосовують ці препарати так
само, як і відповідні їм пролонговані препарати.

11.2. ПРЕПАРАТИ ЩИТОВИДНОЇ ЗАЛОЗИ

Тиреоїдин (Thyreoidinum). Гормональний препарат, одержаний із висушенихзнежирених щитовидних залоз забійної худоби. Це порошок жовтувато-сірого кольору із слабким запа­хом, характерним для висушених тваринних тканин. Нерозчин­ний у воді, спирті та інших розчинниках.

Щитовидні залози видаляють негайно після забою у нормаль­но розвинутих і здорових тварин на бойнях або м'ясокомбінатах. Для виробництва препарату їх заморожують при температурі від -8 до -12 °С і доставляють у морозильних камерах для перероб­ки. Перед переробкою відібрані залози розморожують, швидко миють у воді, очищають від сторонніх тканин, що їх оточують: жиру, сполучних тканин, м'язів, великих судин тощо. Потім щитовидні залози здрібнюють у м'ясорубці, отриману кашку роз­кладають на плоскі емальовані листи і висушують у вакуум-су-шильній шафі при температурі, що не перевищує 40 °С. Після дбайливого висушування матеріал знежирюють в апараті Сокс-лета органічними розчинниками з низькою температурою кипін­ня, які добре витягають жири. Залишки органічних розчинників видаляють із сировини просушуванням у вакуум-сушарках при температурі не вище 40 °С. Суху знежирену масу здрібнюють у фарфорових кульових млинах. Препарат стандартизують за вмі­стом органічно зв'язаного йоду, якого повинно бути 0,17—0,23 %. За необхідності препарат розбавляють молочним цукром. Дія ти­реоїдину пов'язана з наявністю в ньому двох гормонів: тироксину

і трийодтироніну (в організмі обидва є лівообертальними ізомера­ми). Хімічний тироксин відрізняється від трийодтироніну наявні­стю в молекулі одного додаткового атома йоду.

Тиреоїдин призначають усередину у разі недостатньої функції щитовидної залози.

Випускають препарат у вигляді порошку або таблеток, по­критих оболонкою по pH = 0,05 і 0,1. Зберігають у сухому, про­холодному, захищеному від світла місці.

Трийодтироніну гідрохлорид. На сьогодні трийодтиронін отри­мано синтетичним шляхом. Синтетичний препарат, який схожий за будовою і дією на природний гормон щитовидної залози, випус­кається у вигляді трийодтироніну гідрохлориду. Трийодтиронін у 3—5 разів ефективніший, ніж тироксин, і діє швидше, оскіль­ки він менше зв'язується білками крові, транспортується пере­важно у вільному вигляді і швидше проникає крізь клітинні мембрани.

Дози застосування індивідуалізують, зважаючи на вік хворих, характер і перебіг захворювання. Дорослим призначають, почи­наючи з 5—25 мг на добу. За необхідності дозу поступово збіль­шують до 40—60 мкг, а іноді до 100 мкг (0,1 мг) на добу. Препа­рат призначають усередину при недостатній функції щитовидної залози. Більш високі дози його застосовують при надлишковій тиреотропній функції гіпофіза.

Зберігають як і тиреоїдин.

ПРЕПАРАТИ ГІПОФІЗА

Препарати гормонів передньої частки гіпофіза. 3 пе­редньої частки гіпофіза забійних тварин великої рогатої худоби, овець і свиней одержують для медичного застосування препара­ти: кортикотропін для ін'єкцій, суспензію цинк-кортикотропіну, тиротропін, лактин, адипозин.

Кортикотропін (Corticotropinum) — адренокортикотропний гормон (АКТГ) утворюється в базальних клітинах передньої част­ки гіпофіза. Це поліпептидний гормон, який складається з 39 амінокислот. Його активність визначається біологічним шляхом і виражається в одиницях дії (ОД). Кортикотропін є фізіологіч­ним стимулятором кори надниркових залоз. Він спричиняє поси­лення біосинтезу і виділення в кров кортикостероїдних гормонів, головним чином глюкокортикоїдів (кортизон, кортизол та інші) а також андрогенів. Одночасно зменшується вміст у надниркових залозах аскорбінової кислоти, холестеролу. Між виділенням кор­тикотропіну з передньої частки гіпофіза і концентрацією гормо­нів кори надниркових залоз у крові існує тісний зв'язок.

Найбільш поширений спосіб промислового виробництва гор­монів із гіпофіза розроблений у ВНДІ технології кровозамінних і гормональних препаратів, який полягає в комплексній перероб­ці сировини, коли послідовно виділяють окремі гормони з перед­ньої частки гіпофіза. Технологія виділення адренокортикотроп-них гормонів постійно удосконалюється, особливо на стадіях екстракції, а також очищення від баластових білкових речовин.

Зі свіжозаморожених передніх часток гіпофізів готують фарш, який екстрагують підкисленим ацетоном (1 %-вий розчин HC1 у 90 %-вому ацетоні). Кисла водно-ацетонова витяжка центрифу­гується. У фільтраті знаходяться АКТГ і лактогенний гормон, який осаджуються ацетоном. Концентрація ацетону в суміші досягає 92 %. Ця суміш відстоюється на холоді при температурі від -2 до -5 °С протягом 10—12 год. Одержують кислий ацетонований осад, який відокремлюють, промивають на нутч-фільтрі охолодженим 98 %-вим ацетоном і висушують на повітрі. Кислий ацетонова­ний порошок розчиняють у воді підкисленою кислотою оцтовою, і поступово додають розчин амоніаку до значення pH = 5,0. В ізо-електричній точці осаджується лактогений гормон. Осад відокрем­люють центрифугуванням і використовують для одержання препарату лактину. Після відділення лактогеного гормону до остан­нього додають амонієво-ацетатний буферний розчин (pH = 5,0) і пропускають через колонку, заповнену катіонітом КМ-сефадекс K-25. Після завершення сорбції кортикотропіну на іонообмінній смолі проводять його десорбцію етанольним розчином амонієво-ацетатного буфера. 3 елюату АКТГ осаджують етанолом. Осад ві­докремлюють центрифугуванням, промивають етанолом, ацето­ном і висушують на повітрі. Отримують суспензію АКТГ активністю 70—90 ОД/мг. Стандартизують АКТГ біологічним методом, актив­ність виражають в одиницях дії (ОД). Жмих, який залишився, після одержання АКТГ і лактину збирають і використовують для одержання соматотропного, фолікулостимулювального, лютені-зувального і тиреотропного гормонів.

За більш новими технологічними розробками очищення АКТГ-сирцю здійснюється адсорбцією АКТГ оксицелюлозою із розчину в кислоті оцтовій концентрацією 0,1 моль/л. АКТГ елююють з окси-метилцелюлозою розчином 0,1 моль/л кислоти сульфатної і оса­джують гормон із елюату ацетоном. На цій стадії очищення одер­жують АКТГ з активністю 25 ОД/мг.

Запропоновано очищення шляхом зонального електрофоре­зу на крохмалі, завдяки чому отримують препарат АКТГ із більш високою активністю (75 ОД/мг).

У разі використання хроматографічної колонки зі смолою УКС-50 отримують препарат із ще більшою активністю (100 ОД/мг).

11.4. ПРЕПАРАТИ 3 НАДНИРКОВОЇ ЗАЛОЗИ

Надниркові залози великої рогатої худоби служать сировиною для одержання адреналіну і кортикостероїдів. Після забою великої рогатої худоби надниркові залози видаляють не­гайно протягом першої півгодини, заморожують або консервують, оскільки адреналін як похідний пірокатехіну швидко окиснюєть-ся у водному розчині. Розроблено технологію комплексної пере­робки надниркових залоз із метою виділення біологічно-актив­них речовин різної будови.

Надниркові залози здрібнюють у м'ясорубці з нержавіючої сталі або з емалевим покриттям усередині. Фарш змішують із сухим льодом і залишають на 36 год при температурі -2 °С. Цим дося­гається інтенсифікація процесу екстракції. Екстрагування прово­дять підкисленим спиртом 3 рази. Витяжки об'єднують, спирт відганяють під вакуумом. Водний залишок упарюють до 1/15 по­чаткового об'єму при температурі не вище 40 °С. Кубовий зали­шок змішують із трьома частинами охолодженого ацетону і за­лишають на 20 год при температурі 0—5 °С. Осад, що випав, відокремлюють і відкидають. 3 рідини, яка залишилася, відганя­ють ацетон під вакуумом. Водну витяжку ще раз (другий) відсто­юють на холоду (5—10 °С). Витяжку відокремлюють від залиш­ку, а залишок промивають 50 %-вим спиртом. Ці спиртові змиви, а також змиви з куба після відгону спирту (див. вище), об'єдну­ють і під вакуумом відганяють спирт. Водний залишок фільтру­ють, фільтрат оброблюють охолодженим ацетоном. Осад відкида­ють, а водний розчин концентрують під вакуумом і з'єднують з основною витяжкою. Цю витяжку охолоджують і 3—4 рази екстрагують дихлоретаном із розрахунку 3 л дихлоретану на 10 л витяжки. У дихлоретан переходять кортикостероїди, а у водній фазі залишається основна маса адреналіну.

Дихлоретанові витяжки з кортикостероїдами збовтують із не­великою кількістю води, після чого суміш поміщають на 10— 12 год у холодильну камеру при температурі від -10 до -15 °С. Водний шар, що відділився, містить деяку кількість адреналіну, замерзає у вигляді шкірки, яка добре відокремлюється від дихлор-етанової витяжки. Дихлоретанову витяжку випарюють під ваку­умом до повного видалення дихлоретану. Залишок розчиняють у 70 %-вому спирті і залишають при 0 °С на 10—12 год. Спиртову рідину фільтрують через папір і 3—4 рази обробляють петролей­ним етером. 3 очищеного спиртового розчину під вакуумом вида­ляють спирт, а залишок (сиропоподібну масу) розчиняють в ізотонічному розчині натрію хлориду і консервують 10 % етило­вого спирту. Цією самою рідиною розводять розчин із розрахунку одержання 1 л із 25 кг надниркових залоз свиней і з 40 кг наднир-

кових залоз великої рогатої худоби. Після цього розчин доводять до pH = 4,2...4,5 і останній раз витримують при температурі 2— 5 °С. Після стандартизації фільтрують через бактеріальний фільтр і з дотриманням правил асептики заповнюють ампули.

Адреналін одержують із водної витяжки, відділеної від дихлор­етану після виморожування, яку підлужують 25 % -вим розчином амоніаку до значення pH = 9,2. Випадає адреналін-основа. Для повноти його осадження рідину відстоюють протягом доби при температурі 10—12 °С. Вистояну рідину фільтрують через воронку Бюхнера, в якій збираються кристали адреналіну. їх промивають міцним спиртом, а потім ефіром. Отриманий адреналін-сирець для подальшого очищення розчиняють у воді, підкисленій кислотою хлороводневою. Осад, що утворився, відфільтровують і промива­ють послідовно: водою, спиртом, ефіром.

Випускають у вигляді адреналіну гідрохлориду та адреналіну гідротартрату.

Адреналіну гідрохлорид (Adrenalini hidrochloridum). Білий або трохи рожевий кристалічний порошок. Чистий і підсушений ад­реналін розчиняють у розчині 0,01 моль/л кислоти хлороводне-вої у співвідношенні 1: 1000, консервують хлоробутанолом і нат­рію бісульфітом; pH = 3,0...3,5. В асептичних умовах проводять стерильну фільтрацію. Заповнюють звичайно або в ампули в стру­мені інертного газу, або в склянки з оранжевого скла.

Адреналіну гідротартрат (Adrenalini hydrotartras). Білий або білий із сіруватим відтінком кристалічний порошок. Легко змі­нюється під дією світла і кисню повітря. Добре розчинний у воді, у спирті. Водні розчини адреналіну гідрохлориду (pH = 3,0...4,0) більш стійкі, ніж спиртові розчини. Стерилізують при 100 °С 15 хв.

За дією адреналін гідротартрат не відрізняється від адреналі­ну гідрохлориду.

Застосовують як місцеве судинозвужувальне, при простій формі глаукоми.

Випускають адреналін гідрохлорид у флаконах по 10 мл 0,1 %-вий розчин для зовнішнього застосування і в ампулах по 1 мл 0,1 %-вий розчин для ін'єкцій; адреналіну гідротартрат в ампулах по 1 мл 0,18 %-вий розчин для ін'єкцій і у флаконах по 10 мл 0,18 %-вий розчин для зовнішнього застосування.

Зберігають у прохолодному, захищеному від світла місці.

Кора надниркових залоз людини виробляє велику кількість стероїдних гормонів, які називаються кортикостероїдами. Вони є похідними прегнану і за хімічною будовою можуть бути поділе­ні на 11-дезоксистероїди, 11-оксистероїди і 17-оксистероїди.

Основними представниками першої підгрупи є альдостерон і дезоксикортикостерону ацетат. Ці гормони впливають на обмін електролітів і води в організмі.

До представників другої підгрупи (природних) глюкокортико-стероїдів належать кортизол (гідрокортизон) і кортизон, які активно впливають на вуглеводний і білковий обмін. Вони також сприяють накопиченню глікогену в печінці, підвищують вміст цукру в крові, спричиняють збільшення виділення азоту із сечею. Глюкокортикостероїди виявляють протизапальну, десенсибілізу-вальну і протиалергійну дію.

Кіркову частину надниркових залоз здрібнюють і екстрагують ефіром, далі гормони переводять у спирт, а потім в ізотонічний розчин натрію хлориду. Одержують кортин.

Кортин (Cortinum) — водний розчин очищеного екстрагента кори надниркових залоз. Препарат має біологічні властивості гор­монів кори надниркових залоз (регулювання мінерального, білко­вого і вуглеводного обміну).

Застосовується при лікуванні хвороби Аддисона, загальної адинамії.

Випускають в ампулах по 1 мл, активністю 10 ОД в 1 мл.

Кортизону ацетат (Cortisoni acetas). Білий порошок, практич­но нерозчинний у воді, малорозчинний у спирті.

Призначають усередину або внутрішньом'язово (у вигляді су­спензії) за наявності показань до застосування глюкокортикосте-роїдів. Усередину звичайно застосовують у перші дні лікування по 0,1—0,2 г на добу (у 3—4 прийоми), потім дозу поступово змен­шують до мінімальної, достатньої для підтримки терапевтичного ефекту. Курсова доза при ревматизмі складає 3—4 г, внутрішньо-м'язово вводять по 0,025—0,05 г 1 раз на добу або два рази з пе­рервою у 8— 12 год.

Гідрокортизон (Hydrocortisonum). За своєю дією на організм близький до кортизону, але трохи активніший. Дози при прийманні всередину і введенні в м'язи складають 2/3 дози кортизону.

У медичній практиці застосовують: гідрокортизон, гідрокор­тизону ацетат, гідрокортизону сукцинат.

Гідрокортизон (вільний спирт) використовується в основному для виготовлення лікарських форм: гідрокортизону ацетат (Hyd-rocortisoni acetas) — зовнішньо застосовують у вигляді 1 %-вої мазі при алергічних захворюваннях шкіри; мікрокристалічна суспензія гідрокортизону, яку вводять внутрішньосиновіально по 5—25 мг; суспензія гідрокортизону ацетату 2,5%-вого для ін'єкцій (Suspensio Hydrocortisoni acetati 2,5 % pro injectionibus) в ампулах по 2 мл і готують 0,5 %-ву очну мазь (Unguentum hydrocortisoni acetatis 0,5 %); мазь гідрокортизонова 1 %-ва (Unguentum hydrocortisoni 1 %); мазь «Кортикоміцетин» (Unguentum «Corti-comycetinum»). Мазі застосовують при запальних і алергічних захворюваннях шкіри, у тому числі ускладнених мікробною фло­рою, чутливою до лівоміцетину.

Гідрокортизону гемісукцинат (Hydrocortisoni hemisuccinas). Випускається для ін'єкцій у вигляді натрієвої солі в ліофілізова-ній формі. Препарат застосовують у разі гострої недостатності надниркових залоз, при бронхоастматичному статусі, для ліку­вання шоку при інфаркті міокарда, для лікування тиреотоксич-ного кризу.

Випускають в ампулах по 5 мл, які містять по 0,025 г препа­рату або по 10 мл із 0,1 г препарату.

Преднізон (Prednisonum). Випускається звичайно у вигляді преднізону ацетату (Prednisoni acetas). За характером дії і пока­заннями до застосування близький до кортизону, але в 3—5 разів активніший і менше впливає на мінеральний обмін. Випускаєть­ся у вигляді таблеток по 0,0011 і 0,0056 г.

Преднізолон (Prednisolonum). Це дигідрований аналог гідро­кортизону. За своєю дією і активністю близький до преднізону. Застосовують при ревматизмі, інфекційному неспецифічному по­ліартриті, бронхіальній астмі, при гострій лімфатичній і мієлоїд­ній лейкемії та інших показаннях до застосування глюкокорти-котероїдів.

Таблетки випускають із вмістом 0,001 і 0,005 г преднізолону.

Преднізолонгемісукцинат (Prednisolonhemisuccinas). Випуска­ється в ліофілізованому вигляді в ампулах по 0,025 г. Показання до застосування такі ж самі, як для преднізолону. Застосовують внутрішньовенно або внутрішньом'язово. Вміст ампули розчиня­ють у 5 мл води для ін'єкцій, попередньо підігрітій до 35—37 °С.

Для місцевого застосування при шкірних захворюваннях ви­пускають мазь преднізолонову 0,5 %-ву (5 г мазі в тюбиках із вмістом преднізолону 25 мг). Застосовують при запальних і алер­гічних захворюваннях шкіри немікробної етиології. Спосіб засто­сування і протипоказання такі ж самі, як для мазі гідрокортизо-нової.

Метилпреднізолон (Methylprednisolonum). Це аналог предні­золону. За своєю активністю близький до преднізону і преднізо­лону, але не має мінералокортикоїдної активності, що забезпечує краще перенесення препарату.

Випускається в таблетках по 0,004 г і в розчинній формі (у ви­гляді натрію сукцинату) — сухий порошок в ампулах по 0,002 і 0,04 г для дорослих і по 0,008 г для дітей (із докладанням ампу­ли з розчинником — водою для ін'єкцій).

Дексаметазон (Dexamethasonum). Характерною рисою хіміч­ної будови дексаметазону є наявність у його молекулі атома фто­ру. За своєю дією на організм близький до інших глюкокортико-стероїдів, але більш активний, виявляє сильну протизапальну і протиалергійну дію. За ефективністю 0,5 мг дексаметазону від­повідають приблизно 3,5 мг преднізолону або 17,5 мг кортизону,

таким чином, він у 7 разів активніший від преднізолону та у 35 разів активніший від кортизону.

Показання до застосування в основному такі ж самий, як і для інших аналогічних препаратів: ревматоїдний артрит, дерматози, лімфогранулематоз, невротичний синдром. Добова доза для доро­слих дорівнює 0,002—0,003 г.

Випускають у таблетках по 0,0005 г.

Зберігають у сухому, захищеному від світла місці.

Для застосування в офтальмологічній практиці за кордоном випускають очні краплі: дексаметазону 0,1 %-ва очна суспензія (у флаконах по 10 мл); офтан-дексаметазон, який містить в 1 мл 1 мг (0,1 %) дексаметазону 2?-фосфату.

Ці краплі застосовують при кератитах, іритах, а також для зменшення запальних явищ після очних операцій, травм.

Очно-вушні краплі «Дексона» («Dexona») містять 0,1 %-вий розчин дексаметазону натрію фосфату і 0,5 %-вий розчин неомі-цину сульфату. Випускають у флакон-крапельницях по 5 мл.

Застосовують при кератитах, блефаритах, запаленні середньо­го вуха та ін.

Синафлан (Synaflanum). Білий із кремовим відтінком крис­талічний порошок, практично нерозчинний у воді, розчинний у спирті. Близький за будовою до преднізолону, дексаметазону, але містить у молекулі два атоми флуору — у положенні С₆ і С₉. Є активною основою мазі синафлану, аналогічною до активної осно­ви і лікувального ефекту мазі «Синалар».

Мазь синафлану 0,025 %-ва (Unguentum Synaflani 0,025 %). Мазь світло-жовтого кольору. Застосовують при місцевих запаль­них захворюваннях шкіри і слизових оболонок, екземі, псоріазі тощо.

Випускається в алюмінієвих тубах по 10 мл або 15 г.

Зберігають у сухому прохолодному місці.

Ферменти входять до складу всіх клітин і тканин живих організмів і регулюють хід процесів, що лежать в основі життєдіяльності організму. Різноманітність цих процесів свідчить про існування великої кількості ферментів. Нині відомо близько 2000 ферментів, біля 100 із них отримано в кристалічному стані.

Як і всі білки, ферменти є високомолекулярними сполуками з молекулярною масою від 10 000 до 1 000 000. Вони мають нестій­ку структуру, дуже чутливі до змін pH середовища і температури. Для кожного ферменту існує оптимум значення pH, при якому шви­дкість реакції, яку вони каталізують, максимальна. Так активність трипсину має оптимум при pH = 7,8, панкреатичної амілази — при pH = 6,7...7,2. Відхилення значення pH у той чи інший бік призво­дить до зниження швидкості ферментативної реакції. Ферменти, оптимальна дія яких знаходиться в нейтральному або лужному се­редовищі, цілком інактивуються кислим вмістом шлунка.

Оптимальне значення температури для більшості ферментів — 20—40 °С. Підвищена температура до 40—50 °С, як правило, при­зводить до падіння ферментативної активності, а іноді й до цілко­витої денатурації білків.

Згідно із сучасною класифікацією всі ферменти поділяють на шість основних класів за типом реакції, яку вони каталізують:

1. Оксидоредуктази.

2. Трансферази.

3. Гідролази.

4. Ліази.

5. Ізомерази.

6. Лігази (синтетази).

Більшість ферментів, які випускає промисловість, у тому чис­лі й для охорони здоров'я, належить до класу гідролаз.

Розрізняють ферменти:

— прості білки, які при гідролізі утворюють тільки амінокис­лоти;

— ферменти-протеїни, що використовуються як лікарська
і діагностична сировина (пепсин, трипсин, папаїн, уреаза та ін.).

Складні ферменти, як правило, мають простетичну групу (ко­фермент) небілкової природи, зв'язану білком різним ступенем міцності. Роль коферментів у загальному механізмі біокаталізу настільки важлива, що їх слід розглядати як окрему групу БАР із різними механізмами дії.

Оскільки дуже важко одержати ферменти в гомогенному ста­ні, а існуючі препарати містять, крім основної, і супутні ензима­тичні активності, склалася практика класифікувати промислові ферменти за основним, переважаючим компонентом:

— амілотичні;

— ліполітичні;

— целюлозолітичні;

— протеолітичні та ін.

Найбільш розвинута ферментативна промисловість у США, Японії, Великій Британії, Німеччині, Данії, Нідерландах і Фран­ції. Щорічний приріст обсягів виробництва ферментів за останні 25 років складав від 5 до 15 %.

У вітчизняній біотехнічній практиці існує певна система на­йменування ферментативних препаратів, яка відображає основ­ний фермент, джерело його одержання і ступінь очищення. На­йменування конкретного препарату складається зі скороченої назви мікроорганізму-продуцента і закінчення -ін. Наприклад, амілолі-тичні ферментативні препарати, одержувані з культур мікроорга­нізмів Aspergiillus oryzae і Bacillus subtillis, називають відповід­но: амілориз-ін (амілоризін) і аміл-о-субтил-ш (амілосубтилін). Далі йде індекс, який позначає спосіб вирощування мікроорганізму і ступінь очищення ферментів від супутніх речовин. У разі поверх­невого способу культивування за назвою ставлять — П, а в разі глибинного — Г.

Для промислового виробництва лікарських препаратів станов­лять інтерес доступні сировинні джерела, що містять ферменти в таких кількостях, які забезпечують високий вихід і значну ак­тивність препарату. В основному одержують ферменти із сирови­ни тваринного і рослинного походження, а також за допомогою мікроорганізмів.

Дата добавления: 2016-03-26 | Просмотры: 603 | Нарушение авторских прав