АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Транспорт и конъюгация билирубина в печени

Прочитайте:
  1. C) Инсулин, обеспечивающий синтез гликогена в печени.
  2. C) Инсулин, обеспечивающий синтез гликогена в печени.
  3. C) Инсулин, обеспечивающий синтез гликогена в печени.
  4. C) Инсулин, обеспечивающий синтез гликогена в печени.
  5. C) Инсулин, обеспечивающий синтез гликогена в печени.
  6. C) Инсулин, обеспечивающий синтез гликогена в печени.
  7. E. образование в поврежденной печени эндогенных канцерогенов
  8. E. торможение глюконеогенеза и кетогенеза в печени
  9. II. Учебно-материальное обеспечение
  10. III. Обеспечение безопасности пациента при проведении иммунизации

(рис. 12-3)

 

Неконъюгированный билирубин в плазме проч­но связан с альбумином. Только очень небольшая часть билирубина способна подвергаться диализу, однако под влиянием веществ, конкурирующих с билирубином за связывание с альбумином (напри­мер, жирных кислот или органических анионов), она может увеличиваться. Это имеет важное зна­чение у новорождённых, у которых ряд лекарств (например, сульфаниламиды и салицилаты) может облегчать диффузию билирубина в головной мозг и таким образом способствовать развитию ядер­ной желтухи.

 

 

Рис. 12-2. Превращение гемоглобина в би­лирубин. М — метильная группа; В — винильная группа; П — пропионат.

 

 

Печенью выделяются многие органические анио­ны, в том числе жирные кислоты, жёлчные кисло­ты и другие компоненты жёлчи, не относящиеся к жёлчным кислотам, такие как билирубин (несмот­ря на его прочную связь с альбумином). Исследо­вания показали, что билирубин отделяется от аль­бумина в синусоидах, диффундирует через слой воды на поверхности гепатоцита |55]. Высказанные ра­нее предположения о наличии рецепторов альбу­мина не подтвердились. Перенос билирубина через плазматическую мембрану внутрь гепатоцита осу­ществляется с помощью транспортных белков, на­пример транспортного белка органических анионов [50], и/или по механизму «флип-флоп» [55]. Захват билирубина высокоэффективен благодаря его быс­трому метаболизму в печени в реакции глюкуронидизации и выделению в жёлчь, а также вследствие наличия в цитозоле связывающих белков, таких как лигандины (глутатион-8-трансфераза).

Неконъюгированный билирубин представляет со­бой неполярное (жирорастворимое) вещество. В ре­акции конъюгации он превращается в полярное (во­дорастворимое вещество) и может благодаря этому выделяться в жёлчь. Эта реакция протекает с помо­щью микросомального фермента уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы (УДФГТ), превращающе­го неконъюгированный билирубин в конъюгирован­ный моно- и диглюкуронид билирубина. УДФГТ является одной из нескольких изоформ фермента, обеспечивающих конъюгацию эндогенных метабо­литов, гормонов и нейротрансмиттеров.

Ген УДФГТ билирубина находится на 2-й паре хромосом. Структура гена сложная (рис. 12-4) [2, 54]. У всех изоформ УДФГТ постоянными компо­нентами являются экзоны 2—5 на 3'-конце ДНК гена. Для экспрессии гена необходимо вовлечение одного из нескольких первых экзонов. Так, для образования изоферментов билирубин-УДФГТ1*1 и 1*2 необходимо вовлечение соответственно экзонов 1А и ID. Изофермент 1*1 участвует в конъ­югации практически всего билирубина, а изофер­мент 1*2 почти или вовсе не участвует в этом [25]. Другие экзоны (IF и 1G) кодируют изоформы фенол-УДФГТ. Таким образом, выбор одной из последовательностей экзона 1 определяет субстрат­ную специфичность и свойства ферментов.

 

 

Рис. 12-3. Захват, метаболизм и секреция билирубина (БР). MOAT — мультиспецифичный транспортный белок для органических анионов.

 

 

 

Рис. 12-4. Строение гена УДФГТ 1*1, содержащего 5 экзо­нов и промоторный участок (последовательность ТАТАА). Всего может быть 10 экзонов (показан только 1). Экзон 1А (называемый также экзоном 1*1) участвует в экспрессии УДФГТ 1*1 (основного активного фермента), экзон ID (или 1*4) — в экспрессии УДФГТ 1*2.

 

 

Дальнейшая экспрессия УДФГТ 1*1 зависит так­же от промоторного участка на 5'-конце, связан­ного с каждым из первых экзонов |6|. Промотор­ный участок содержит последовательность ТАТАА.

Детали строения гена важны для понимания патогенеза неконъюгированной гипербилирубине­мии (синдромы Жильбера и Криглера—Найяра; см. соответствующие разделы), когда в печени содер­жание ферментов, ответственных за конъюгацию, снижено или они отсутствуют.

Активность УДФГТ при печёночно-клеточной желтухе поддерживается на достаточном уровне, а при холестазе даже увеличивается. У новорож­дённых активность УДФГТ низкая.

У человека в жёлчи билирубин представлен в ос­новном д и глюкуронидом. Превращение билируби­на в моноглюкуронид, а также в диглюкуронид про­исходит в одной и той же микросомальной системе глюкуронилтрансферазы [37]. При перегрузке би­лирубином, например при гемолизе, образуется преимущественно моноглюкуронид, а при умень­шении поступления билирубина или при индукции фермента возрастает содержание диглюкуронида.

Наиболее важное значение имеет конъюгация с глюкуроновой кислотой, однако небольшое коли­чество билирубина конъюгируется с сульфатами, ксилозой и глюкозой; при холестазе эти процессы усиливаются [II].

В поздних стадиях холестатической или печёночно-клеточной желтухи, несмотря на высокое содержание в плазме, билирубин в моче не выяв­ляется. Очевидно, причиной этого является обра­зование билирубина типа III, моноконъюгирован­ного, который ковалентно связан с альбумином [54]. Он не фильтруется в клубочках и, следова­тельно, не появляется в моче. Это снижает прак­тическую значимость проб, применяемых для оп­ределения содержания билирубина в моче.

Экскреция билирубина в канальцы происходит с помощью семейства АТФ-зависимых мультиспецифичных транспортных белков для органических анионов [27]. Скорость транспорта билирубина из плазмы в жёлчь определяется этапом экскреции глюкуронида билирубина.

Жёлчные кислоты переносятся в жёлчь с помо­щью другого транспортного белка. Наличие раз­ных механизмов транспорта билирубина и жёлч­ных кислот можно проиллюстрировать на приме­ре синдрома Дубина—Джонсона, при котором нарушается экскреция конъюгированного билиру­бина, но сохраняется нормальная экскреция жёлч­ных кислот. Большая часть конъюгированного билирубина в жёлчи находится в смешанных ми­целлах, содержащих холестерин, фосфолипиды и жёлчные кислоты. Значение аппарата Гольджи и микрофиламентов цитоскелета гепатоцитов для внутриклеточного транспорта конъюгированного билирубина пока не установлено.

Диглюкуронид билирубина, находящийся в жёл­чи, водорастворим (полярная молекула), поэтому в тонкой кишке не всасывается. В толстой кишке конъюгированный билирубин подвергается гидро­лизу b-глюкуронидазами бактерий с образовани­ем уробилиногенов. При бактериальном холанги­те часть диглюкуронида билирубина гидролизуется уже в жёлчных путях с последующей преципитаци­ей билирубина. Этот процесс может иметь важное значение для образования билирубиновых жёлч­ных камней.

Уробилиноген, имея неполярную молекулу, хо­рошо всасывается в тонкой кишке и в минималь­ном количестве — в толстой. Небольшое количе­ство уробилиногена, которое в норме всасывает­ся, вновь экскретируется печенью и почками {энтерогепатическая циркуляция). При нарушении функции гепатоцитов печёночная реэкскреция уро­билиногена нарушается и увеличивается почечная экскреция. Данный механизм объясняет уробилиногенурию при алкогольной болезни печени, при лихорадке, сердечной недостаточности, а также на ранних стадиях вирусного гепатита.

 


Дата добавления: 2015-08-26 | Просмотры: 617 | Нарушение авторских прав



1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 | 25 | 26 | 27 | 28 | 29 | 30 | 31 | 32 | 33 | 34 | 35 | 36 | 37 | 38 | 39 | 40 | 41 | 42 | 43 | 44 | 45 | 46 | 47 | 48 | 49 | 50 | 51 | 52 | 53 | 54 | 55 | 56 | 57 | 58 | 59 | 60 | 61 | 62 | 63 | 64 | 65 | 66 | 67 | 68 | 69 | 70 | 71 | 72 | 73 | 74 | 75 | 76 | 77 | 78 | 79 | 80 | 81 | 82 | 83 | 84 | 85 | 86 | 87 | 88 | 89 | 90 | 91 | 92 | 93 | 94 | 95 | 96 | 97 | 98 | 99 | 100 | 101 | 102 | 103 | 104 | 105 | 106 | 107 | 108 | 109 | 110 | 111 | 112 | 113 | 114 | 115 | 116 | 117 | 118 | 119 | 120 | 121 | 122 | 123 | 124 | 125 | 126 | 127 | 128 | 129 | 130 | 131 | 132 | 133 | 134 | 135 | 136 | 137 | 138 | 139 | 140 | 141 | 142 | 143 | 144 | 145 | 146 | 147 | 148 | 149 | 150 | 151 | 152 | 153 | 154 | 155 | 156 | 157 | 158 | 159 | 160 | 161 | 162 | 163 | 164 | 165 | 166 | 167 | 168 | 169 | 170 | 171 | 172 | 173 | 174 | 175 | 176 | 177 | 178 | 179 | 180 | 181 | 182 | 183 | 184 | 185 | 186 | 187 | 188 | 189 | 190 | 191 | 192 | 193 | 194 | 195 | 196 | 197 | 198 | 199 | 200 | 201 | 202 | 203 | 204 | 205 | 206 | 207 | 208 | 209 | 210 | 211 | 212 | 213 | 214 | 215 | 216 | 217 | 218 | 219 | 220 | 221 | 222 | 223 | 224 | 225 | 226 | 227 | 228 | 229 | 230 | 231 | 232 | 233 | 234 | 235 | 236 | 237 | 238 | 239 | 240 | 241 | 242 | 243 | 244 | 245 | 246 | 247 | 248 | 249 | 250 | 251 | 252 | 253 | 254 | 255 | 256 | 257 | 258 | 259 | 260 | 261 | 262 | 263 | 264 | 265 | 266 | 267 | 268 | 269 | 270 | 271 | 272 | 273 | 274 | 275 | 276 | 277 | 278 | 279 | 280 | 281 | 282 | 283 | 284 | 285 | 286 | 287 | 288 | 289 | 290 | 291 | 292 | 293 | 294 | 295 | 296 | 297 | 298 | 299 | 300 | 301 | 302 | 303 | 304 | 305 | 306 | 307 | 308 | 309 | 310 | 311 | 312 | 313 | 314 | 315 | 316 | 317 | 318 | 319 | 320 | 321 | 322 | 323 | 324 | 325 | 326 | 327 | 328 | 329 | 330 | 331 | 332 | 333 | 334 | 335 | 336 | 337 | 338 | 339 | 340 | 341 | 342 | 343 | 344 | 345 | 346 | 347 | 348 | 349 | 350 | 351 | 352 | 353 | 354 | 355 | 356 | 357 | 358 | 359 | 360 | 361 | 362 | 363 | 364 | 365 | 366 | 367 | 368 | 369 | 370 | 371 | 372 | 373 | 374 | 375 | 376 | 377 | 378 | 379 | 380 | 381 | 382 | 383 | 384 | 385 | 386 | 387 | 388 | 389 | 390 | 391 | 392 | 393 | 394 | 395 | 396 | 397 | 398 | 399 | 400 | 401 | 402 | 403 | 404 | 405 | 406 | 407 | 408 | 409 | 410 | 411 | 412 | 413 | 414 | 415 | 416 | 417 | 418 | 419 | 420 | 421 | 422 | 423 | 424 | 425 | 426 | 427 | 428 | 429 | 430 | 431 | 432 | 433 | 434 | 435 | 436 | 437 | 438 | 439 | 440 | 441 | 442 | 443 | 444 | 445 | 446 | 447 | 448 | 449 | 450 | 451 | 452 | 453 | 454 | 455 | 456 | 457 | 458 | 459 | 460 | 461 | 462 | 463 | 464 | 465 | 466 | 467 | 468 | 469 | 470 | 471 | 472 | 473 | 474 | 475 | 476 | 477 | 478 | 479 | 480 | 481 | 482 | 483 | 484 | 485 | 486 | 487 | 488 | 489 | 490 | 491 | 492 | 493 | 494 | 495 | 496 | 497 | 498 | 499 | 500 | 501 | 502 | 503 | 504 | 505 | 506 | 507 | 508 | 509 | 510 | 511 | 512 | 513 | 514 | 515 | 516 | 517 | 518 | 519 | 520 | 521 | 522 | 523 | 524 | 525 | 526 | 527 | 528 | 529 | 530 | 531 | 532 | 533 | 534 | 535 | 536 | 537 | 538 | 539 | 540 | 541 | 542 | 543 | 544 | 545 | 546 | 547 | 548 | 549 | 550 | 551 | 552 | 553 | 554 | 555 | 556 | 557 | 558 | 559 | 560 | 561 | 562 | 563 | 564 | 565 | 566 | 567 | 568 | 569 | 570 | 571 | 572 | 573 | 574 | 575 | 576 | 577 | 578 | 579 |



При использовании материала ссылка на сайт medlec.org обязательна! (0.004 сек.)