Глава 18. ЛЕКАРСТВА И ПЕЧЕНЬ
Печень активно участвует в метаболизме лекарств, особенно принимаемых внутрь (рис. 18-1). Чтобы проникнуть через стенку кишечника, они должны быть жирорастворимыми. Далее, попадая в печень, лекарства трансформируются в водорастворимые (более полярные) продукты и выводятся с мочой или жёлчью.
У человека лекарственные поражения могут напоминать почти все существующие заболевания печени (табл. 18-1). Примерно у 2% больных госпитализируемых по поводу желтухи, причиной её оказываются лекарства. В США в 25% случаев фульминантная печёночная недостаточность (ФПН) обусловлена лекарствами. Поэтому, собирая анамнез у больных с заболеваниями печени, необходимо выяснить, какие препараты они принимали в последние 3 мес. Врачу приходится проводить для этого настоящее расследование.
Лекарственное поражение печени важно диагностировать как можно раньше. Если после повышения активности трансаминаз или появления симптомов приём лекарства продолжается, тяжесть поражения многократно возрастает. Это может послужить основанием для обвинения врачей в халатности.
Реакция печени на лекарство зависит от взаимодействия факторов окружающей среды и наследственности (рис. 18-2).
Одно и то же лекарство может приводить к реакциям нескольких видов. Реакции в виде гепатита, холестаза и гиперчувствительности могут наслаиваться друг на друга. Например, галотан может вызывать некроз зоны 3 ацинуса и в то же время картину, подобную острому гепатиту. Реакция на производные промазина складывается из гепатита и холестаза. Метилдофа может вызывать острый или хронический гепатит, цирроз, гранулёматоз печени или холестаз.
Фармакокинетика
Выведение печенью принимаемых внутрь лекарств определяется активностью разрушающих их ферментов, печёночным клиренсом, печёночным кровотоком и степенью связывания лекарств с белками плазмы (рис. 18-3). Фармакологический эффект лекарства зависит от относительной роли каждого из этих факторов (табл. 18-2).
Если лекарство активно поглощается печенью (высокий печёночный клиренс), говорят, что оно метаболизируется при первом прохождении. Поглощение лекарства при этом лимитируется скоростью кровотока в печени, поэтому по клиренсу можно судить о печёночном кровотоке. Примером такого препарата является индоцианин зелёный. Обычно такие лекарства хорошо растворяются в липидах. Если кровоток в печени снижается, например при циррозе печени или сердечной недостаточности, системное действие лекарств, метаболизирующихся при первом прохождении, усиливается. Аналогичное влияние оказывают препараты, замедляющие печёночный кровоток, например пропранолол или циметидин.
Рис. 18-1. Метаболизм лекарств в печени.
Таблица 18-1. Классификация лекарственных реакций печени
Тип реакции
| Особенности
| Токсичное вещество или пепарат
| Некроз зоны 3
| Зависимая от дозы полиорганная недостаточность
| Четырёххлористый углерод
Парацетамол
Галотан
| Митохондриальная цитопатия
| Развивается у детей Напоминает синдром Рейс Цирроз
| Вальпроат натрия
| Стеатогепатит
| Длительный Т1/2, Цирроз
| Пергексилин
Амиодарон
| Острый гепатит
| Мостовидные некрозы Острый активный гепатит
| Метилдофа
Изониазид
Галотан
Кетоконазол
| Аллергические реакции
| Часто сопровождаются гранулёматозом
| Сульфаниламиды
Хинидин
Аллопуринол
| Фиброз
| Портальная гипертензия Цирроз
| Метотрексат
Винилхлорид
Витамин А
| Холестаз
| | Канальцевый
| Зависим от дозы, обратимый
| Половые гормоны
| Паренхиматозно-канальцевый
| Обратимая «обструктивная» желтуха
| Хлорпромазин
Эритромицин
Нитрофурантоин
Азатиоприн
| Дуктулярный
| Связь с возрастом. Почечная недостаточ ность
| Беноксипрофен
| Сосудистые реакции
| | Веноокклюзионная болезнь
| Зависима от дозы
| Облучение
Цитотоксические препараты
| Расширение синусоидов и пелиоз
|
| Азатиоприн
Половые гормоны
| Обструкция печёночной вены
| Тромбоз
| Половые гормоны
| Обструкция воротной вены
| Тромбоз
| Половые гормоны
| Билиарные реакции
|
|
| Склерозирующий холангит
| Холестаз
| Флоксуридин при введении в печёночную артерию
| Сгущение и застой жёлчи в жёлчном пузыре
| Жёлчная колика
| Цефтриаксон
| Неопластические реакции
| | Фокальная нодулярная гиперплазия
| Носит доброкачественный характер. Выявляется как объёмное образование
| Половые гормоны
| Аденома
| Может разрываться Обычно наблюдается регрессия опухоли
| Половые гормоны
| Гепатоцеллюлярная карцинома
| Встречается очень редко Течение относительно доброкачественное
| Даназол
Половые и анаболические гормоны
|
Рис. 18-2. Факторы, влияющие на реакцию печени на лекарства.
Рис. 18-3. Формула для расчёта общего печёночного клиренса (КлО) лекарственных препаратов. Кр —печёночный кровоток; КлС— собственный (метаболический) печёночный клиренс; Св — связывание с белками плазмы.
Лекарства, метаболизирующиеся в печени при первом прохождении, следует вводить в обход воротной вены. Так, тринитрат глицерина назначают сублингвально, а лидокаин — внутривенно.
На выведение лекарства с низким печёночным клиренсом, например теофиллина, влияет в основном активность ферментов. Значение печёночного кровотока при этом невелико.
Связывание с белками плазмы ограничивает поступление лекарства к ферментам печени. Этот процесс зависит от образования и разрушения белков плазмы.
Таблица 18-2. Классификация лекарств по фармакокинетическим параметрам у здоровых людей [93]
Особенности препаратов
| Печёночная экстракция
| Степень связывания с белками
| Влияние шунтирования печёночного кровотока на системную биодоступность
| Примеры
| Препараты с низким значением клиренса и малой способностью к связыванию с белками
| Низкая
| Высокая
|
| Антипирин
Амобарбитал (эстимал) Кофеин
Теофиллин
Аминопирин
| Препараты с низким значением клиренса и высокой способностью к связыванию с белками
| Низкая
| Высокая
|
| Хлордиазепоксид (элениум)
Диазепам
Дифенилгидантоин
Индометацин
Фенилбутазон (бутадион)
Рифампицин
Толбутамид
Варфарин
| Препараты с промежуточным значением клиренса
| Умеренная
| Умеренная
| +
| Парацетамол
Хлорпромазин
Изониазид
Меперидин
Метопролол
Нортриптилин
Хинидин
| Препараты с высоким значением клиренса
| Высокая
| Умеренная
| +++
| Галактоза Индоцианин зелёный Лабеталол Лидокаин Морфин Пентазоцин Пропоксифен Пропранолол
|
Метаболизм лекарств в печени
Фаза 1. Основная система, метаболизирующая лекарства, расположена в микросомальной фракции гепатоцитов (в гладкой эндоплазматической сети). К ней относятся монооксигеназы со смешанной функцией, цитохром С-редуктаза и цитохром Р450. Кофактором служит восстановленный НАДФ в цитозоле. Лекарства подвергаются гидроксилированию или окислению, которые обеспечивают усиление их поляризации. Альтернативной реакцией фазы 1 является превращение этанола в ацетальдегид с помощью алкогольдегидрогеназ, выявляемых главным образом в цитозоле.
Индукцию ферментов вызывают барбитураты, алкоголь, анестетики, гипогликемические и противосудорожные препараты (гризеофульвин, рифампицин, глютетимид), фенилбутазон и мепробамат. Индукция ферментов может быть причиной увеличения печени после начала лекарственной терапии.
Фаза 2. Биотрансформация, которой подвергаются лекарства или их метаболиты, состоит в их конъюгации с мелкими эндогенными молекулами. Обеспечивающие её ферменты неспецифичны для печени, но обнаруживаются в ней в высоких концентрациях.
Активный транспорт. Эта система располагается на билиарном полюсе гепатоцита. Транспорт осуществляется с потреблением энергии и зависит от степени насыщения транспортируемым веществом.
Экскреция с желчью или с мочой. Продукты биотрансформации лекарств могут выделяться с жёлчью или с мочой; способ выделения определяется многими факторами, некоторые из них ещё не изучены. Высокополярные вещества, а также метаболиты, ставшие более полярными после конъюгации, выделяются с жёлчью в неизменённом виде. Вещества с молекулярной массой свыше 200 кДа также выделяются с жёлчью. Чем ниже молекулярная масса вещества, тем больше его выделяется с мочой (см. рис. 18-1).
Система цитохрома Р450
Система гемопротеинов Р450, расположенная в эндоплазматической сети гепатоцитов, обеспечивает метаболизм лекарств; при этом образуются токсичные метаболиты. Идентифицировано по меньшей мере 50 изоферментов системы Р450, и нет сомнений, что их ещё больше. Каждый из этих ферментов кодируется отдельным геном [217]. У человека метаболизм лекарств обеспечивают ци-тохромы, относящиеся к трем семействам: P450-I, P450-II и P450-III (рис. 18-4). На каждой молекуле цитохрома Р450 имеется уникальный участок для субстрата, способный связывать лекарства (но не все). Каждый цитохром способен метаболизировать несколько лекарств. При этом генетические различия каталитической активности фермента могут служить причиной развития идиосинкразии на лекарство. Например, при аномальной экспрессии изофермента P450-I I-D6 отмечается ухудшение метаболизма дебризохина (антиаритмический препарат) [54]. Этой же ферментной системой метаболизируется большинство b-адреноблокаторов и нейролептиков. Нарушение метаболизма дебризохина можно установить, выявив методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) участки мутантных генов цитохрома P450-II-D6. Это позволяет надеяться, что в будущем появится возможность предсказывать патологические реакции на лекарства [67].
Рнс. 18-4. Метаболизм лекарств обеспечивают цитохромы, относящиеся к трём семействам: P450-I, P450-II и P450-III. Каталитические свойства отдельных ферментов Р450 неодинаковы. Связывание и метаболизм циклоспорина (ЦА) и эритромицина (ЭР) обеспечивают ферменты семейства P450-III [217].
Изофермент P450-II-E1 участвует в образовании электрофильных продуктов метаболизма парацетамола.
Изофермент P450-III-A участвует в метаболизме циклоспорина, а также других препаратов, особенно эритромицина, стероидов и кетоконазола. Полиморфизм изофермента P450-II-C влияет на метаболизм мефенитоина, диазепама и многих других препаратов.
Индукция ферментов и взаимодействие лекарств
Увеличение содержания ферментов системы цитохрома Р450 в результате индукции приводит к повышению выработки токсичных метаболитов (табл. 18-3). Выявлено, что в пересаженной печени экспрессия ферментов системы Р450 и её индукция фенобарбиталом сохраняются в гепатоцитах независимо от их положения в ацинусе или состояния синусоидов [117].
Когда два активных препарата конкурируют за один участок связывания на ферменте, метаболизм препарата с меньшей аффинностью замедляется и срок его действия увеличивается.
Этанол индуцирует синтез P450-II-E1 и тем самым увеличивает токсичность парацетамола (см. рис. 18-8). Токсичность парацетамола увеличивается и при лечении изониазидом, который также индуцирует синтез P450-II-E1 [129].
Рис. 18-5. Механизмы метаболической и иммунной гепатотоксичности.
Рифампицин и стероиды индуцируют P450-III-А, метаболизирующий циклоспорин. Этим и объясняется снижение уровня циклоспорина в крови при его приёме в сочетании с указанными препаратами. За участок связывания изофермента P450-III-А конкурируют циклоспорин, FK506, эритромицин и кетоконазол, поэтому при назначении названных препаратов уровень циклоспорина в крови увеличивается.
Омепразол индуцирует P450-I-A [35]. Этот изофермент играет важную роль в биотрансформации проканцерогенов, канцерогенов и многих лекарственных веществ. Возможно, приём омепразола увеличивает риск развития опухолей.
В будущем станет возможным определять профили Р450 и выявлять лиц с высоким риском побочных реакций на лекарства. Для изменения профиля Р450 можно будет использовать селективные ингибиторы или индукторы [217].
Иммунная гепатотоксичность
Метаболит может оказаться гаптеном для белков клеток печени и вызвать их иммунное повреждение (рис. 18-5). В этом процессе могут участвовать ферменты системы Р450. На мембране гепатоцитов имеется несколько изоферментов Р450, индукция которых может привести к образованию специфических антител и иммунному повреждению гепатоцита [НО].
При гепатите, вызванном галотаном, в сыворотке больных выявляются антитела к белкам микросом печени, повреждённым этим препаратом [121].
Идиосинкразия к диуретикам и тиениловой кислоте сопровождается появлением аутоантител, взаимодействующих с микросомами печени и почек (анти-LKM II). Антиген, к которому направлены эти антитела, относится к семейству P450-II-C, участвующему также в метаболизации тиениловой кислоты [8].
Факторы риска лекарственного повреждения печени [99]
Заболевания печени
Нарушение метаболизма лекарств находится в зависимости от степени печёночно-клеточной недостаточности; оно наиболее выражено при циррозе. Т1/2 лекарства коррелирует с протромбиновым временем (ПВ), уровнем сывороточного альбумина, печёночной энцефалопатией и асцитом [43].
Причин нарушения метаболизма лекарств много. Оно может быть вызвано снижением кровотока в печени, особенно если речь идёт о лекарствах, метаболизирующихся при первом прохождении [23]. Наблюдается нарушение процессов окисления, особенно при применении барбитуратов и элениума. Глюкуронидизация, как правило, не нарушается, поэтому неизменным остаётся выделение морфина, являющегося препаратом с высоким клиренсом и в норме инактивирующегося этим путём. Однако глюкуронидизация других лекарств при болезнях печени нарушается [73].
Таблица 18-3. Свойства некоторых цитохромов семейства P450-S [217]
P450
| Лекарства-субстраты
| Возможные индукторы
| 1-А1
| Канцерогены
| Омепразол
| 1-А2
| Кофеин
Теофиллин
| Курение
Парацетамол
| 11-С*
| Мефенитоин
Тиениловая ксилота
Диазепам
Толбутамид
Фенилбутазон (бутадион)
| Не выявлены
| 11-D*
| Дебризохин
Большинство b-блокаторов
Многие нейролептики
Энкаинид
Кодеин
| Не выявлены
| II-E1
| Парацетамол
Этанол
| Этанол
Изониазид
| III*
| Циклоспорин А
Эритромицин
Кетоконазол (низорал)
Нифедипин
Эстрогены
Мидазолам/триазолам
Лидокаин
| Противосудорожные препараты
Рифампицин
Глюкокортикоиды
|
* Существует множество подсемейств; их каталитическая активность и регуляция могут быть различными.
При снижении синтеза альбумина печенью связывающая способность белков плазмы снижается. При этом задерживается элиминация, например бензодиазепинов, которые характеризуются высокой степенью связывания с белками и выделяются почти исключительно путём биотрансформации в печени. При печёночно-клеточном заболевании клиренс лекарства из плазмы снижается, а объём его распределения увеличивается, что связано с уменьшением связывания с белками.
При заболеваниях печени повышение чувствительности центральной нервной системы к некоторым лекарствам, особенно седативным, может быть связано с увеличением в ней количества рецепторов.
Возраст и пол
У детей реакции на лекарства развиваются редко, за исключением случаев передозировки. При этом возможно даже, что существует резистентность; так, при передозировке парацетамола у детей повреждение печени выражено значительно меньше, чем у взрослых с аналогичными концентрациями парацетамола в сыворотке [108]. Однако у детей наблюдается гепатотоксичность вальпроата натрия, а также в редких случаях галотана [83] и салазопирина [19].
У пожилых людей снижается выделение лекарств, подвергающихся в основном фазе 1 биотрансформации [171]. Причиной этого является не снижение активности цитохрома Р450, а уменьшение объёма печени и кровотока в ней [224].
Лекарственные реакции с поражением печени чаще развиваются у женщин.
У плода ферментов системы Р450 очень мало или нет вообще. После рождения увеличивается их синтез и изменяется распределение внутри дольки [152].
Дата добавления: 2015-08-26 | Просмотры: 872 | Нарушение авторских прав
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 | 25 | 26 | 27 | 28 | 29 | 30 | 31 | 32 | 33 | 34 | 35 | 36 | 37 | 38 | 39 | 40 | 41 | 42 | 43 | 44 | 45 | 46 | 47 | 48 | 49 | 50 | 51 | 52 | 53 | 54 | 55 | 56 | 57 | 58 | 59 | 60 | 61 | 62 | 63 | 64 | 65 | 66 | 67 | 68 | 69 | 70 | 71 | 72 | 73 | 74 | 75 | 76 | 77 | 78 | 79 | 80 | 81 | 82 | 83 | 84 | 85 | 86 | 87 | 88 | 89 | 90 | 91 | 92 | 93 | 94 | 95 | 96 | 97 | 98 | 99 | 100 | 101 | 102 | 103 | 104 | 105 | 106 | 107 | 108 | 109 | 110 | 111 | 112 | 113 | 114 | 115 | 116 | 117 | 118 | 119 | 120 | 121 | 122 | 123 | 124 | 125 | 126 | 127 | 128 | 129 | 130 | 131 | 132 | 133 | 134 | 135 | 136 | 137 | 138 | 139 | 140 | 141 | 142 | 143 | 144 | 145 | 146 | 147 | 148 | 149 | 150 | 151 | 152 | 153 | 154 | 155 | 156 | 157 | 158 | 159 | 160 | 161 | 162 | 163 | 164 | 165 | 166 | 167 | 168 | 169 | 170 | 171 | 172 | 173 | 174 | 175 | 176 | 177 | 178 | 179 | 180 | 181 | 182 | 183 | 184 | 185 | 186 | 187 | 188 | 189 | 190 | 191 | 192 | 193 | 194 | 195 | 196 | 197 | 198 | 199 | 200 | 201 | 202 | 203 | 204 | 205 | 206 | 207 | 208 | 209 | 210 | 211 | 212 | 213 | 214 | 215 | 216 | 217 | 218 | 219 | 220 | 221 | 222 | 223 | 224 | 225 | 226 | 227 | 228 | 229 | 230 | 231 | 232 | 233 | 234 | 235 | 236 | 237 | 238 | 239 | 240 | 241 | 242 | 243 | 244 | 245 | 246 | 247 | 248 | 249 | 250 | 251 | 252 | 253 | 254 | 255 | 256 | 257 | 258 | 259 | 260 | 261 | 262 | 263 | 264 | 265 | 266 | 267 | 268 | 269 | 270 | 271 | 272 | 273 | 274 | 275 | 276 | 277 | 278 | 279 | 280 | 281 | 282 | 283 | 284 | 285 | 286 | 287 | 288 | 289 | 290 | 291 | 292 | 293 | 294 | 295 | 296 | 297 | 298 | 299 | 300 | 301 | 302 | 303 | 304 | 305 | 306 | 307 | 308 | 309 | 310 | 311 | 312 | 313 | 314 | 315 | 316 | 317 | 318 | 319 | 320 | 321 | 322 | 323 | 324 | 325 | 326 | 327 | 328 | 329 | 330 | 331 | 332 | 333 | 334 | 335 | 336 | 337 | 338 | 339 | 340 | 341 | 342 | 343 | 344 | 345 | 346 | 347 | 348 | 349 | 350 | 351 | 352 | 353 | 354 | 355 | 356 | 357 | 358 | 359 | 360 | 361 | 362 | 363 | 364 | 365 | 366 | 367 | 368 | 369 | 370 | 371 | 372 | 373 | 374 | 375 | 376 | 377 | 378 | 379 | 380 | 381 | 382 | 383 | 384 | 385 | 386 | 387 | 388 | 389 | 390 | 391 | 392 | 393 | 394 | 395 | 396 | 397 | 398 | 399 | 400 | 401 | 402 | 403 | 404 | 405 | 406 | 407 | 408 | 409 | 410 | 411 | 412 | 413 | 414 | 415 | 416 | 417 | 418 | 419 | 420 | 421 | 422 | 423 | 424 | 425 | 426 | 427 | 428 | 429 | 430 | 431 | 432 | 433 | 434 | 435 | 436 | 437 | 438 | 439 | 440 | 441 | 442 | 443 | 444 | 445 | 446 | 447 | 448 | 449 | 450 | 451 | 452 | 453 | 454 | 455 | 456 | 457 | 458 | 459 | 460 | 461 | 462 | 463 | 464 | 465 | 466 | 467 | 468 | 469 | 470 | 471 | 472 | 473 | 474 | 475 | 476 | 477 | 478 | 479 | 480 | 481 | 482 | 483 | 484 | 485 | 486 | 487 | 488 | 489 | 490 | 491 | 492 | 493 | 494 | 495 | 496 | 497 | 498 | 499 | 500 | 501 | 502 | 503 | 504 | 505 | 506 | 507 | 508 | 509 | 510 | 511 | 512 | 513 | 514 | 515 | 516 | 517 | 518 | 519 | 520 | 521 | 522 | 523 | 524 | 525 | 526 | 527 | 528 | 529 | 530 | 531 | 532 | 533 | 534 | 535 | 536 | 537 | 538 | 539 | 540 | 541 | 542 | 543 | 544 | 545 | 546 | 547 | 548 | 549 | 550 | 551 | 552 | 553 | 554 | 555 | 556 | 557 | 558 | 559 | 560 | 561 | 562 | 563 | 564 | 565 | 566 | 567 | 568 | 569 | 570 | 571 | 572 | 573 | 574 | 575 | 576 | 577 | 578 | 579 |
|