АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Относительные противопоказания (более высокий риск операции)

Прочитайте:
  1. E. высокий уровень гликемии с повреждением сосудов
  2. I. АБСОЛЮТНЫЕ ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
  3. I. АБСОЛЮТНЫЕ ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
  4. I. АБСОЛЮТНЫЕ ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
  5. II. ВРЕМЕННЫЕ ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
  6. II. ВРЕМЕННЫЕ ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
  7. II. ВРЕМЕННЫЕ ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
  8. III. 1. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ ВАКЦИН
  9. III.3.1. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К ВАКЦИНАЦИИ - ИММУНОДЕФИЦИТЫ
  10. Абсолютные и относительные показания к гемотрансфузии

 

К группе повышенного риска относят больных, которые в связи с далеко зашедшим поражением печени нуждаются в интенсивной терапии и осо­бенно в искусственной вентиляции лёгких.

Особенно хорошие результаты трансплантации печени отмечаются у детей, однако выполнение её у детей до 2 лет технически более сложно. Пожи­лой возраст как таковой не является абсолютным противопоказанием к операции; большее значение при рассмотрении показаний к трансплантации пе­чени имеет не паспортный, а биологический воз­раст; необходимо учитывать общее состояние боль­ного. Тем не менее, обычно трансплантацию пе­чени производят у больных не старше 60 лет.

По данным немногочисленных исследований, пе­ресадка печени от женщины-донора мужчине-реци­пиенту сопровождается менее благоприятными ре­зультатами, однако для подтверждения этого факта необходимо большее количество наблюдений.

Операция связана с большим риском, если мас­са тела больного превышает 100 кг.

 

 

Таблица 35-4. Абсолютные и относительные про­тивопоказания к трансплантации печени

 

Абсолютные

Психологическая, физическая и социальная несостоя­тельность больного Активные инфекции Метастазы злокачественной опухоли Холангиокарцинома СПИД Декомпенсированное сердечно-лёгочное заболевание

Относительные

Возраст старше 60 лет или младше 2 лет Выполненное ранее портокавальное шунтирование Выполненное ранее оперативное вмешательство на пе­чени и жёлчных путях Тромбоз воротной вены Повторная трансплантация Полиорганная трансплантация Ожирение

Уровень креатинина более 0,176 ммоль/л (2 мг%) Трансплантация от CMV-положительного донора CMV-отрицательному реципиенту Далеко зашедшее поражение печени

 

 

Повторная трансплантация или полиорганная трансплантация связаны с большим риском.

Претранс плантационный уровень сывороточного креатинина, превышающий 2 мг%, является наи­более точным прогностическим фактором риска посттрансплантационной летальности [31].

Трансплантация печени от CMV-положительного донора CMV-отрицательному реципиенту связана с большим риском.

Тромбоз воротной вены затрудняет выполнение трансплантации и снижает выживаемость. Тем не менее операция обычно возможна [133]. У таких больных анастомоз формируют между воротной веной донора и местом слияния верхней брыжееч­ной и селезёночной вен реципиента либо исполь­зуют донорский венозный трансплантат.

Предшествующее трансплантации портокаваль­ное шунтирование затрудняет выполнение опера­ции, поэтому целесообразно прибегать к дисталь­ному спленоренальному шунтированию. Оптималь­ным вмешательством по поводу кровотечения из варикозно-расширенных вен является трансъюгу­лярное внутрипеченочное портосистемное шунти­рование с помощью стентов, которое не создаёт технических трудностей для последующей транс­плантации [2].

Ретрансплантация сопряжена с большими тех­ническими трудностями. Проводившиеся ранее хирургические вмешательства на верхнем этаже брюшной полости могут сделать трансплантацию печени технически невыполнимой.

 

Общая подготовка больного

 

Больного готовят к операции по стандартной методике. Следует обсудить с больным и его род­ственниками все детали предстоящей операции и получить их согласие на неё.

Проводят стандартные клинические, биохими­ческие и серологические исследования, принятые у больных с заболеваниями печени.

Определяют группу крови, антигены HLA и DR, анти-CMV- и анти-НСV-антитела, а также маркёры гепатита В.

У больных со злокачественными опухолями ис­пользуют все возможные методы для исключения метастазов.

Должна быть визуализирована печёночная арте­рия для обнаружения любых анатомических откло­нений, включая аномальное отхождение печёноч­ной артерии и предуоденальное расположение во­ротной вены. Также следует визуализировать воротную и нижнюю полую вены. Проводят и се­лективную ангиографию правой почечной артерии, так как не распознанное вовремя высокое располо­жение правой почки может привести к неизбежной правосторонней нефрэктомии. Жёлчные протоки перед операцией исследуют путём холангиографии, выполняемой обычно эндоскопически. Проводят стандартные ультразвуковое исследование (УЗИ) и компьютерную томографию (КТ). Тщательная оцен­ка состояния сердца и лёгких должна включать из­мерение давления в лёгочных венах.

Предоперационная подготовка занимает прибли­зительно 10 дней. В неё входят подтверждение ди­агноза, консультация психиатра. Больной может ожидать многие месяцы подходящей донорской печени, и в этот период необходима интенсивная психосоциальная поддержка.

Проводят вакцинацию против HBV, пневмокок­ков и вируса гриппа.

 

Подбор донора и операция

 

Процесс отбора доноров стандартизован [106]. Однако критерии «хорошей» или «плохой» печени в разных клиниках различные. Растущая потребность в проведении трансплантации печени привела к ис­пользованию донорских органов, которые раньше могли быть признаны непригодными. При этом су­щественного учащения случаев неудач, связанных с плохой функцией трансплантата, не произошло.

Информированное согласие даётся родственни­ками донора. Возраст донора может быть от 2 мес до 55 лет. Донором печени является человек, по­лучивший черепно-мозговую травму, в результате которой наступила смерть мозга.

Поддерживают адекватную деятельность сердеч­но-сосудистой системы, для осуществления функ­ции дыхания производят искусственную вентиляцию лёгких. Трансплантация печени и других жизненно важных органов от доноров с сокращающимся серд­цем сводит к минимуму ишемию, которая появляет­ся при нормальной температуре тела и в значитель­ной степени влияет на исход трансплантации.

У донора не должно быть других заболеваний, в том числе сахарного диабета и ожирения. Гисто­логическое исследование должно исключить жи­ровые изменения в печени [134]. У донора не долж­но быть периодов длительной артериальной гипо­тензии, гипоксии или остановки сердца.

Трансплантация печени без учёта группы крови по системе АВ0 может закончиться тяжёлой реак­цией отторжения. Такую печень можно использо­вать в случае крайней необходимости в неотлож­ных ситуациях [52].

Более трудным является подбор донора по сис­теме HLA. Доказано, что несовместимость по от­дельным антигенам HLA II класса даёт преимуще­ства, особенно в предотвращении развития синд­рома исчезновения жёлчных протоков [93].

Донора исследуют на маркёры вирусного гепа­тита В и С, антитела к CMV и ВИЧ.

Детали операции у донора и реципиента обсуж­даются во многих работах [22, 82, 120]. После вы­деления печени её охлаждают введением через се­лезёночную вену раствора Рингера и дополнитель­но через аорту и воротную вену 1000 мл раствора Висконсинского университета [63]. Введённая в дистальный конец нижней полой вены канюля обеспечивает венозный отток. После иссечения охлаждённую печень дополнительно промывают через печёночную артерию и воротную вену 1000 мл раствора Висконсинского университета и хранят в этом растворе в пластиковом пакете на льду в переносном холодильнике. Эта стандарт­ная процедура позволила увеличить время хра­нения донорской печени до 11—20 ч, сделала опе­рацию у реципиента «полуплановой» и выпол­нимой в более удобное время. Один и тот же хирург может произвести операции у донора и реципиента. Дальнейшее усовершенствование консервации органов [16] включает использова­ние автоматического устройства для перфузии после доставки печени в центр трансплантации. Жизнеспособность трансплантата можно иссле­довать с использованием ядерного магнитного резонанса.

При подборе донорской печени необходимо, чтобы она по возможности соответствовала по раз­мерам и форме анатомическим особенностям ре­ципиента. Размеры донорской печени не должны быть больше и по возможности не должны быть меньше таковых у реципиента. Иногда печень ма­леньких размеров имплантируют крупному реци­пиенту. Донорская печень увеличивается в объёме со скоростью приблизительно 70 мл в день вплоть до достижения размеров, соответствующих массе тела, возрасту и полу реципиента [144].

 

Операция у реципиента (рис. 35-5)

 

Средняя продолжительность операции составляет 7,6 ч (4-15 ч). В среднем переливают 17 (2-220) доз эритроцитной массы. Используемый аппарат, возвращающий эритроциты, позволяет сохранить приблизительно треть объёма крови, изливающейся в брюшную полость. При этом кровь аспирируют и эритроциты после многократного отмывания и ресуспендирования вводят больному.

Выделяют анатомические структуры ворот пе­чени, полую вену выше и ниже печени. Выделен­ные сосуды пережимают, пересекают, после чего удаляют печень.

Во время имплантации донорской печени при­ходится прерывать кровоток в системах селезёноч­ной и полой вен. В беспечёночном периоде вено-венозное шунтирование с помощью насоса пре­дотвращает депонирование крови в нижней половине тела и отёк органов брюшной полости. Канюли устанавливают в нижнюю полую (через бедренную вену) и воротную вены, отток крови осуществляется в подключичную вену [122].

Веновенозное шунтирование позволяет умень­шить кровоточивость, увеличить допустимое вре­мя операции и облегчить её выполнение.

 

 

Рис. 35-5. Вид после ортотопической трансплантации пе­чени. Билиарная реконструкция путём наложения холедохохоледохоанастомоза конец в конец.

 

 

Наложение всех сосудистых анастомозов заверша­ют до восстановления кровотока в имплантирован­ной печени. Необходимо исключить тромбоз ворот­ной вены. Часто встречаются аномалии печёночной артерии, и для её реконструкции следует использо­вать донорские сосудистые трансплантаты.

Анастомозы обычно накладывают в следующем порядке: надпечёночный отдел полой вены, под-печёночный отдел полой вены, воротная вена, пе­чёночная артерия, жёлчные протоки. Билиарную реконструкцию обычно выполняют наложением холедохохоледохоанастомоза на Т-образном дре­наже. Если у реципиента поражён или отсутству­ет жёлчный проток, выполняют холедохоеюнос­томию конец в бок с выключенной по Ру петлёй тощей кишки. Перед ушиванием брюшной поло­сти хирург обычно выжидает примерно 1 ч для выявления и устранения оставшихся источников кровотечения.

 

Трансплантация частей печени (уменьшенной или разделённой печени)

 

Из-за трудностей в получении донорских орга­нов малых размеров для трансплантации детям стали использовать часть печени взрослого доно­ра (рис. 35-6) [12]. Этот метод обеспечивает по­лучение двух жизнеспособных трансплантатов из одного донорского органа, хотя обычно исполь­зуют лишь левую долю или левый латеральный сегмент [38,98]. Соотношение массы тела реци­пиента и донора должно составлять приблизитель­но 3:4. В 75% случаев трансплантации печени у детей используют уменьшенный донорский орган взрослого человека.

Результаты не столь удовлетворительны, как при пересадке всего органа (годичная выживаемость со­ставляет соответственно 75 и 85% [18]). Наблюда­ется большое число осложнений, включая увели­чение кровопотери во время операции и неадек­ватное кровоснабжение трансплантата вследствие гипоплазии воротной вены [8]. Потеря трансплан­тата и билиарные осложнения у детей наблюдают­ся чаще, чем у взрослых [14,38].

 

Трансплантация печени от живого родственного донора

 

При особых обстоятельствах, обычно у детей, можно использовать в качестве трансплантата ле­вый латеральный сегмент печени от живого род­ственного донора [38, 60]. Живыми донорами яв­ляются кровные родственники больного, которые должны дать добровольное информированное со­гласие на операцию. Это позволяет получить транс­плантат при отсутствии трупного донорского орга­на. Такую операцию производят у реципиентов с

 

 

Рис. 35-6. Схематическое изображение двух трансплантатов из одной донорской печени. Как видно, все основные сосуды и жёлчные протоки остаются на правой доле, а левая доля кровоснабжается долевыми ветвями. НПВ — нижняя полая вена;

ВВ — воротная вена; ЧС — чревный ствол; ОЖП — общий жёлчный проток; ПВ — печёночная вена; ПВВ — правая ветвь воротной вены; ППА — правая печёночная артерия; ППВ — правая печёночная вена; ЛПА — левая печёночная артерия;

ЛВВ — левая ветвь воротной вены; ЛПП — левый печёночный проток; ЛПВ — левая печёночная вена; СПВ — срединная печёночная вена; КС — круглая связка. Цифрами обозначены номера сегментов печени [38]. См. также цветную иллюстрацию на с. 794.

 

терминальной стадией заболевания печени или в странах, где запрещена трансплантация трупных ор­ганов. При высоком уровне хирургической техни­ки и анестезиологического пособия, а также ин­тенсивной терапии риск для донора составляет ме­нее 1% [157]. Период госпитализации длится в среднем 11 дней, а кровопотеря составляет только 200—300 мл. Изредка у донора могут развиться ос­ложнения во время операции и после неё, напри­мер повреждение жёлчных протоков и селезёнки или абсцедирование.

Эту операцию в основном выполняют у детей [19]. Её применяли при ПБЦ [58], а также при ФПН, когда отсутствовала возможность срочно получить трупную печень. Недостатком операции является также отсутствие времени для предопе­рационной подготовки донора, в том числе психо­логической, и заготовки аутологичной крови.

 

Гетеротопическая трансплантация добавочной печени

 

При гетеротопической трансплантации здоровую ткань донорской печени пересаживают реципиенту, оставляя его собственную печень [90]. Эта операция может проводиться при ФПН, когда есть надежда на регенерацию собственной печени, а также для лечения некоторых метаболических дефектов.

Обычно используют уменьшенный трансплан­тат. Левую долю донорской печени удаляют, а со­суды правой доли анастомозируют с воротной ве­ной и аортой реципиента. Донорская печень ги­пертрофируется, а собственная печень реципиента подвергается атрофии.

После восстановления функции печени больно­го иммунодепрессивную терапию прекращают. К этому времени дополнительная печень атрофиру­ется и может быть удалена.

 

Ксенотрансплантация

 

Трансплантация печени бабуина была осуществ­лена у HBV- и ВИЧ-положительного больного с терминальной стадией цирроза. Ранние результаты оказались хорошими, однако через 70 дней боль­ной умер от сочетанной бактериальной, вирусной и грибковой инфекций [128]. Подобные операции в дальнейшем не выполнялись, что объясняется нерешенностью ряда вопросов, в том числе свя­занных с этической стороной проблемы и с защи­той прав животных.

 

Трансплантация печени в педиатрической практике

 

Средний возраст больных детей составляет при­близительно 3 года; трансплантация была с успе­хом выполнена и у ребёнка в возрасте до 1 года [9]. Основная трудность заключается в подборе до­нора для детей, что обусловливает необходимость использования фрагментов трансплантата, полу­ченных в результате уменьшения или разделения взрослой донорской печени.

Рост детей и качество жизни после трансплан­тации печени не страдают [151].

Маленькие размеры сосудов и жёлчных прото­ков вызывают трудности технического характера. Перед операцией необходимо исследовать анато­мические особенности больного с помощью КТ или, что предпочтительнее, магнитно-резонансной томографии. Тромбоз печёночной артерии наблю­дается по крайней мере в 17% случаев [136]. Часто необходимы ретрансплантации. Высока также час­тота билиарных осложнений.

У детей в возрасте до 3 лет годичная выживае­мость составляет 75,5% [97]. Функция почек мо­жет ухудшиться после трансплантации, что обус­ловлено не только применением циклоспорина. Ча­сто развиваются инфекционные осложнения, особенно ветряная оспа, а также заболевания вы­зываемые вирусом EBV [86], микобактериями [79], грибами рода Candida [67] и CMV.

 

Иммунодепрессия

 

Обычно проводится многокомпонентная тера­пия, выбор протокола определяется конкретным трансплантационным центром. В большинстве клиник используют сочетание циклоспорина и кортикостероидов.

Циклоспорин можно назначать в предоперацион­ном периоде перорально. При невозможности при­ёма препарата внутрь его вводят внутривенно. На­значение циклоспорина сочетают с внутривенным введением метилпреднизолона.

После трансплантации циклоспорин назначают внутривенно дробными дозами, если пероральный приём препарата окажется недостаточным. Парал­лельно внутривенно вводят метилпреднизолон, сни­жая его дозу до 0,3 мг/кг в сутки к концу 1 -и недели. Если возможно, терапию продолжают, назначая пре­парат перорально. В других трансплантационных центрах не применяют циклоспорин до трансплан­тации, но вместе с метилпреднизолоном назначают азатиоприн; циклоспорин начинают вводить, убедив­шись в адекватности функции почек. Длительную поддерживающую терапию обычно проводят цик­лоспорином в дозе 5—10 мг/кг в сутки.

К побочным эффектам циклоспорина относится нефротоксичность, однако клубочковая фильтрация через несколько месяцев обычно стабилизируется. Нефротоксичность усиливается при назначении та­ких препаратов, как аминогликозиды. Электролит­ные нарушения включают гиперкалиемию, гиперу­рикемию и снижение уровня магния в сыворотке. Возможны также артериальная гипертензия, умень­шение массы тела, гирсутизм, гипертрофия дёсен и сахарный диабет. В отдалённые сроки могут наблю­даться лимфопролиферативные заболевания. Воз­можно развитие холестаза. Нейротоксичность про­является нарушениями психики, судорогами, тре­мором и головной болью.

Концентрация циклоспорина и такролимуса в крови может меняться при одновременном при­еме других лекарственных препаратов (табл. 35-5).

Циклоспорин — дорогой препарат; из-за малой широты терапевтического действия необходим тщательный контроль за лечением. Следует опре­делять его истинную концентрацию в крови, вна­чале часто, а затем регулярно через определённые интервалы времени. Выбор дозы основывается на нефротоксичности препарата. Побочные эффекты могут потребовать снижения дозы вплоть до заме­ны циклоспорина азатиоприном.

Такролимус (FK506) — антибиотик из группы макролидов, несколько сходный по структуре с эритромицином. Этот препарат вызывает более сильное, чем циклоспорин, подавление синтеза интерлейки на-2 (ИЛ-2) и экспрессии рецептора ИЛ-2. Препарат использовался для спасения боль­ных с повторными кризами отторжения трансплан­тированной печени [130]. По своему влиянию на

 

Таблица 35-5. Взаимодействие между циклоспорином (и такролимусом) и другими препаратами

 

Повышают концентрацию циклоспорина

Эритромицин

Кетоконазол

Кортикостероиды

Метоклопрамид

Верапамил

Дилтиазем

Такролимус

Снижают концентрацию циклоспорина

Октреотид

Фенобарбитал

Фенитоин

Рифампицин

Септрин (бактрим)

Омепразол

 

выживаемость реципиентов и жизнеспособность трансплантатов он сопоставим с циклоспорином [141]. Такролимус реже вызывает эпизоды острого и рефрактерного к лечению отторжения и необхо­димость в проведении кортикостероидной терапии. Однако число побочных эффектов, требующих пре­кращения лечения, больше, чем при терапии цик­лоспорином. К ним относят нефротоксичность, са­харный диабет, диарею, тошноту и рвоту. Невроло­гические осложнения (тремор и головная боль) при лечении такролимусом встречаются чаще, чем при использовании циклоспорина [41]. Основным пока­занием к назначению такролимуса остаётся рефрак­терное отторжение.

Побочные эффекты азатиоприна — угнетение костного мозга, холестаз, пелиоз, перисинусоидаль­ный фиброз и веноокклюзионная болезнь.

 


Дата добавления: 2015-08-26 | Просмотры: 668 | Нарушение авторских прав



1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 | 25 | 26 | 27 | 28 | 29 | 30 | 31 | 32 | 33 | 34 | 35 | 36 | 37 | 38 | 39 | 40 | 41 | 42 | 43 | 44 | 45 | 46 | 47 | 48 | 49 | 50 | 51 | 52 | 53 | 54 | 55 | 56 | 57 | 58 | 59 | 60 | 61 | 62 | 63 | 64 | 65 | 66 | 67 | 68 | 69 | 70 | 71 | 72 | 73 | 74 | 75 | 76 | 77 | 78 | 79 | 80 | 81 | 82 | 83 | 84 | 85 | 86 | 87 | 88 | 89 | 90 | 91 | 92 | 93 | 94 | 95 | 96 | 97 | 98 | 99 | 100 | 101 | 102 | 103 | 104 | 105 | 106 | 107 | 108 | 109 | 110 | 111 | 112 | 113 | 114 | 115 | 116 | 117 | 118 | 119 | 120 | 121 | 122 | 123 | 124 | 125 | 126 | 127 | 128 | 129 | 130 | 131 | 132 | 133 | 134 | 135 | 136 | 137 | 138 | 139 | 140 | 141 | 142 | 143 | 144 | 145 | 146 | 147 | 148 | 149 | 150 | 151 | 152 | 153 | 154 | 155 | 156 | 157 | 158 | 159 | 160 | 161 | 162 | 163 | 164 | 165 | 166 | 167 | 168 | 169 | 170 | 171 | 172 | 173 | 174 | 175 | 176 | 177 | 178 | 179 | 180 | 181 | 182 | 183 | 184 | 185 | 186 | 187 | 188 | 189 | 190 | 191 | 192 | 193 | 194 | 195 | 196 | 197 | 198 | 199 | 200 | 201 | 202 | 203 | 204 | 205 | 206 | 207 | 208 | 209 | 210 | 211 | 212 | 213 | 214 | 215 | 216 | 217 | 218 | 219 | 220 | 221 | 222 | 223 | 224 | 225 | 226 | 227 | 228 | 229 | 230 | 231 | 232 | 233 | 234 | 235 | 236 | 237 | 238 | 239 | 240 | 241 | 242 | 243 | 244 | 245 | 246 | 247 | 248 | 249 | 250 | 251 | 252 | 253 | 254 | 255 | 256 | 257 | 258 | 259 | 260 | 261 | 262 | 263 | 264 | 265 | 266 | 267 | 268 | 269 | 270 | 271 | 272 | 273 | 274 | 275 | 276 | 277 | 278 | 279 | 280 | 281 | 282 | 283 | 284 | 285 | 286 | 287 | 288 | 289 | 290 | 291 | 292 | 293 | 294 | 295 | 296 | 297 | 298 | 299 | 300 | 301 | 302 | 303 | 304 | 305 | 306 | 307 | 308 | 309 | 310 | 311 | 312 | 313 | 314 | 315 | 316 | 317 | 318 | 319 | 320 | 321 | 322 | 323 | 324 | 325 | 326 | 327 | 328 | 329 | 330 | 331 | 332 | 333 | 334 | 335 | 336 | 337 | 338 | 339 | 340 | 341 | 342 | 343 | 344 | 345 | 346 | 347 | 348 | 349 | 350 | 351 | 352 | 353 | 354 | 355 | 356 | 357 | 358 | 359 | 360 | 361 | 362 | 363 | 364 | 365 | 366 | 367 | 368 | 369 | 370 | 371 | 372 | 373 | 374 | 375 | 376 | 377 | 378 | 379 | 380 | 381 | 382 | 383 | 384 | 385 | 386 | 387 | 388 | 389 | 390 | 391 | 392 | 393 | 394 | 395 | 396 | 397 | 398 | 399 | 400 | 401 | 402 | 403 | 404 | 405 | 406 | 407 | 408 | 409 | 410 | 411 | 412 | 413 | 414 | 415 | 416 | 417 | 418 | 419 | 420 | 421 | 422 | 423 | 424 | 425 | 426 | 427 | 428 | 429 | 430 | 431 | 432 | 433 | 434 | 435 | 436 | 437 | 438 | 439 | 440 | 441 | 442 | 443 | 444 | 445 | 446 | 447 | 448 | 449 | 450 | 451 | 452 | 453 | 454 | 455 | 456 | 457 | 458 | 459 | 460 | 461 | 462 | 463 | 464 | 465 | 466 | 467 | 468 | 469 | 470 | 471 | 472 | 473 | 474 | 475 | 476 | 477 | 478 | 479 | 480 | 481 | 482 | 483 | 484 | 485 | 486 | 487 | 488 | 489 | 490 | 491 | 492 | 493 | 494 | 495 | 496 | 497 | 498 | 499 | 500 | 501 | 502 | 503 | 504 | 505 | 506 | 507 | 508 | 509 | 510 | 511 | 512 | 513 | 514 | 515 | 516 | 517 | 518 | 519 | 520 | 521 | 522 | 523 | 524 | 525 | 526 | 527 | 528 | 529 | 530 | 531 | 532 | 533 | 534 | 535 | 536 | 537 | 538 | 539 | 540 | 541 | 542 | 543 | 544 | 545 | 546 | 547 | 548 | 549 | 550 | 551 | 552 | 553 | 554 | 555 | 556 | 557 | 558 | 559 | 560 | 561 | 562 | 563 | 564 | 565 | 566 | 567 | 568 | 569 | 570 | 571 | 572 | 573 | 574 | 575 | 576 | 577 | 578 | 579 |



При использовании материала ссылка на сайт medlec.org обязательна! (0.012 сек.)