АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Механизмы повреждения печени

Связь с алкоголем и его метаболитами

У получавших алкоголь грызунов развивается только жировая печень. Однако их нельзя срав­нить по количеству употребляемого алкоголя с людьми, которые могут покрывать 50% суточной потребности в калориях за счёт алкоголя. Этот уро­вень может быть достигнут у бабуинов, у которых после 2—5 лет алкоголизации развивается цирроз печени. Данные, свидетельствующие о прямом ге­патотоксическом действии алкоголя, не зависящем от изменения питания, были получены на добро­вольцах (здоровые люди и больные алкоголизмом), у которых после употребления 10—20 унций (300— 600 мл) 86% алкоголя в сутки в течение 8—10 сут развились жировые изменения и нарушения струк­туры печени, выявленные при электронной мик­роскопии биоптатов печени [48].

Ацетальдегид

Ацетальдегид образуется при участии как АлкДГ, так и МЭОС. У больных алкоголизмом уровень ацетальдегида в крови повышается, однако только очень небольшая часть его покидает печень.

Ацетальдегид представляет собой токсичное ве­щество, которое обусловливает многие признаки острого алкогольного гепатита (табл. 20-5). Аце­тальдегид крайне токсичен и реактивен; он связывается с фосфолипидами, остатками аминокислот и сульфгидрильными группами, поражает плазма­тические мембраны путём деполимеризации бел­ков, вызывая изменения в поверхностных антиге­нах. При этом происходит усиление ПОЛ. Аце­тальдегид связывается с тубулином и таким образом повреждает микротрубочки цитоскелета [40].

Ацетальдегид взаимодействует с серотонином, дофамином и норадреналином, образуя фармако­логически активные соединения, а также стиму­лирует синтез проколлагена I типа и фибронекти­на клетками Ито [15].

Таблица 20-5. Предполагаемые гепатотоксические эффекты ацетальдегида

Усиление ПОЛ

Связывание с клеточными мембранами

Нарушение митохондриальной цепи переноса электронов

Ингибирование репарации ядра

Нарушение функции микротрубочек

Образование комплексов с белками

Активация комплемента

Стимуляция образования супероксида нейтрофилами

Усиление синтеза коллагена

Изменения внутриклеточного окислительно-восстановительного потенциала

В гепатоцитах, активно окисляющих продукты распада алкоголя, происходит значительное изме­нение отношения НАДН/НАД, ведущее к глубо­ким метаболическим нарушениям. Например, за­метно возрастает окислительно-восстановительное соотношение между лактатом и пируватом, что ведёт к лактатацидозу. Такой ацидоз в сочетании с кетозом нарушает выведение уратов и приводит к развитию подагры. Изменение окислительно-вос­становительного потенциала играет также роль в патогенезе жировой печени, образовании колла­гена, нарушении метаболизма стероидов и замед­лении глюконеогенеза.

Митохондрии

В гепатоцитах выявляют набухание митохондрий и изменения их крист, что, вероятно, обус­ловлено действием ацетальдегида. Нарушаются функции митохондрий: подавляется окисление жирных кислот и ацетальдегида, снижается ак­тивность цитохромоксидазы, цепи дыхательных ферментов и угнетается окислительное фосфо­рилирование.

Задержка воды и белков в гепатоцитах

В экспериментах на крысах алкоголь подавлял секрецию гепатоцитами вновь синтезированных гликопротеинов и альбумина [47]. Возможно, это обусловлено тем, что ацетальдегид связывается с тубулином, повреждая таким образом микротру­бочки, от которых зависит выведение белка из клет­ки. У крыс, получавших алкоголь, в гепатоцитах увеличивалось содержание белка, связывающего жирные кислоты, что отчасти объясняет общее увеличение количества цитозольного белка.

Соответственно накоплению белка происходит задержка воды, что ведёт к набуханию гепатоци­тов, которое является основной причиной гепато­мегалии у больных алкоголизмом.

Гиперметаболическое состояние

Постоянное употребление алкоголя ведёт к по­вышению потребления кислорода, что во многом обусловлено усилением окисления НАДИ. Уве­личение потребности печени в кислороде приво­дит к образованию чрезмерно высокого кислород­ного градиента вдоль синусоидов, в результате чего происходит некроз гепатоцитов в зоне 3 (центролобулярной) (рис. 20-4). Некрозы в этой области могут быть вызваны гипоксией. В зоне 3 обнару­живается наибольшая концентрация P450-II-E1, в этой области также выявляются наиболее значи­тельные изменения окислительно-восстановитель­ного потенциала.

Повышение содержания жира в печени

Увеличение количества жира в печени может быть обусловлено поступлением его с пищей, про­никновением в печень свободных жирных кислот из жировой ткани или синтезом жиров в самой печени. В каждом случае причина зависит от дозы употребляемого алкоголя и содержания жиров в пище. После однократного быстрого приёма боль­шой дозы алкоголя в печени обнаруживаются жир­ные кислоты, которые поступают из жировой тка­ни. В отличие от этого при хроническом употреб­лении алкоголя наблюдаются увеличение синтеза и уменьшение распада жирных кислот в печени.

Иммунное поражение печени

Иммунными механизмами можно объяснить ред­кие случаи прогрессирования болезни печени, не­смотря на прекращение употребления алкоголя [45]. Тем не менее неумеренное потребление ал­коголя редко приводит к формированию гистологической картины хронического активного гепа­тита с иммунными нарушениями [94]. Вирусные маркёры гепатитов В и С должны отсутствовать.

При алкогольном поражении печени обнаружи­вается нарушение гуморального иммунитета, про­являющееся повышением уровня сывороточных иммуноглобулинов и отложением IgA вдоль стен­ки печёночных синусоидов.

Рис. 20-4. Коллагеноз зоны 3.

Повреждение печени в результате нарушения клеточного иммунитета было показано на приме­ре реакции антител с мембранными антигенами кроличьих гепатоцитов, повреждённых алкоголем [69]. У больных с алкогольным гепатитом цирку­лирующие лимфоциты оказывают прямое цитоток­сическое действие на различные клетки-мишени. В активной стадии алкогольного гепатита в ин­фильтрате содержатся главным образом нейтрофи­лы, вскоре сменяющиеся лимфоцитами. Распре­деление и персистирование лимфоцитов, экспрес­сирующих антигены CD4 и CD8, при активно прогрессирующем алкогольном гепатите с усилен­ной экспрессией на гепатоцитах главного комп­лекса гистосовместимости, а также их связь с ал­когольным гиалином и некрозом подтверждают предположение о том, что в формировании и зак­реплении алкогольного поражения печени играют роль цитотоксические взаимодействия между Т-лимфоцитами и гепатоцитами [18].

Природа антигенного стимулятора неизвестна. Такую роль приписывали алкогольному гиалину Мэллори, однако эти данные не подтвердились. Маловероятно, чтобы таким антигеном оказались алкоголь или его метаболиты в связи с малым размером их молекул, однако они могут действо­вать как гаптены. Улиц с алкогольным поражени­ем печени в биоптате печени были обнаружены ацетальдегид-коллагеновые комплексы. Их коли­чество коррелировало с параметрами активности заболевания [93]. Не исключается возможность, что нарушение клеточного иммунитета вторично, т.е. представляет собой реакцию организма на систем­ное заболевание.

Фиброз

У больных алкоголизмом цирроз может развиться на фоне фиброза без промежуточного этапа в виде алкогольного гепатита. Механизм формирования фиброза не установлен. Молочная кислота, которая усиливает фиброгенез, по-видимому, участвует в патогенезе любого тяжёлого поражения печени.

Фиброз развивается в результате трансформа­ции жирозапасающих клеток Ито в фиброблас­ты и миофибробласты [63]. Проколлаген III типа обнаруживают в пресинусоидальных отложениях коллагена (рис. 20-5). В клетках Ито печени крыс можно обнаружить АлкДГ.

Основным стимулом образования коллагена яв­ляется некроз клеток, однако возможны и другие причины. Таким стимулом может быть гипоксия зоны 3. Кроме того, повышение внутриклеточного давления, вызванное увеличением гепатоцитов, так­же может стимулировать образование коллагена.

Образующиеся при ПОЛ продукты распада акти­вируют клетки Ито и стимулируют синтез коллагена.

Цитокины

В периферической крови и асцитической жид­кости тяжёлых больных с циррозом печени часто обнаруживают эндотоксины. Появление этих веществ, образующихся в кишечнике, связано с нарушением детоксикации эндотоксинов в рети­кулоэндотелиальной системе и увеличением про­ницаемости стенки кишечника. Эндотоксины выс­вобождают цитохромы, интерлейкины (ИЛ) ИЛ-1, ИЛ-2 и фактор некроза опухоли (ФНО) из непа­ренхиматозных клеток. У больных, постоянно зло­употребляющих алкоголем, концентрация ФНО, ИЛ-1 и ИЛ-6 в крови повышена [44]. При алко­гольном гепатите увеличивается образование мо­ноцитами ФНО [54], в плазме повышается уро­вень ИЛ-8 — фактора хемотаксиса нейтрофилов [36], с чем могут быть связаны нейтрофилия и инфильтрация печени нейтрофилами. Возможно также, что образование цитокинов стимулируют гепатоциты, активированные или повреждённые алкоголем.

Существует выраженный параллелизм между биологическим действием некоторых цитокинов и клиническими проявлениями острой алкогольной болезни печени (табл. 20-6). Это относится к ано­рексии, мышечной слабости, лихорадке, нейтрофилии и снижению синтеза альбумина. Цитокины стимулируют пролиферацию фибробластов. Транс­формирующий фактор роста b (ТФР-b) стимули­рует образование липоцитами коллагена [59]. ФНО-a может подавлять метаболизм лекарствен­ных веществ цитохромом Р450, индуцировать экс­прессию комплексных HLA-антигенов на поверх­ности клеток и вызывать гепатотоксический эф­фект. Уровень этих веществ в плазме коррелирует с тяжестью поражения печени [10].

Рис. 20-5. Перивенулярный (зона 3) и флебосклерозирующий фиброз с жировой инфильтрацией соседних клеток. Окраска анилиновым синим, х100. См. также цветную ил­люстрацию на с. 781.

Морфологические изменения [27]

На основании морфологических признаков обычно выделяют жировую печень, алкогольный гепатит и цирроз.

Жировая печень (стеатоз) (рис. 20-6, 20-7)

Жир накапливается в зонах 3 и 2 (центро- и среднезонально). При более тяжёлом поражении на­блюдается диффузная жировая инфильтрация. Жир может накапливаться в крупнокапельной форме (крупнокапельное ожирение). Реже наблюдается мелкокапельное ожирение.

Большие капли жира появляются в гепатоцитах через 3—7 сут после избыточного употребления алкоголя. Появление мелкокапельного ожирения свидетельствует о поражении митохондрий и бо­лее интенсивном синтезе липидов в гепатоците. Этому сопутствует разрушение митохондриальных ДНК гепатоцитов [29].

Таблица 20-6. Биологические эффекты цитокинов, индуцирующих ответ острой фазы, в сравнении с изменениями, наблюдаемыми при острой алкоголь­ной болезни печени (АБП)

Жировая инфильтрация может быть оценена количественно:

+ менее 25% печёночных клеток содержит жир;

++ 25—50% печёночных клеток содержит жир;

+++ 50—75% печёночных клеток содержит жир;

++++ более 75% печёночных клеток содержит жир.

Дата добавления: 2015-08-26 | Просмотры: 612 | Нарушение авторских прав