АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Механизмы повреждения печени

Прочитайте:
  1. A. Наименьшее расстояние, не вызывающее повреждения эпидермиса
  2. C) Инсулин, обеспечивающий синтез гликогена в печени.
  3. C) Инсулин, обеспечивающий синтез гликогена в печени.
  4. C) Инсулин, обеспечивающий синтез гликогена в печени.
  5. C) Инсулин, обеспечивающий синтез гликогена в печени.
  6. C) Инсулин, обеспечивающий синтез гликогена в печени.
  7. C) Инсулин, обеспечивающий синтез гликогена в печени.
  8. E. образование в поврежденной печени эндогенных канцерогенов
  9. E. торможение глюконеогенеза и кетогенеза в печени
  10. Hеpвные и гумоpальные механизмы pегуляции

 

Связь с алкоголем и его метаболитами

 

У получавших алкоголь грызунов развивается только жировая печень. Однако их нельзя срав­нить по количеству употребляемого алкоголя с людьми, которые могут покрывать 50% суточной потребности в калориях за счёт алкоголя. Этот уро­вень может быть достигнут у бабуинов, у которых после 2—5 лет алкоголизации развивается цирроз печени. Данные, свидетельствующие о прямом ге­патотоксическом действии алкоголя, не зависящем от изменения питания, были получены на добро­вольцах (здоровые люди и больные алкоголизмом), у которых после употребления 10—20 унций (300— 600 мл) 86% алкоголя в сутки в течение 8—10 сут развились жировые изменения и нарушения струк­туры печени, выявленные при электронной мик­роскопии биоптатов печени [48].

Ацетальдегид

 

Ацетальдегид образуется при участии как АлкДГ, так и МЭОС. У больных алкоголизмом уровень ацетальдегида в крови повышается, однако только очень небольшая часть его покидает печень.

Ацетальдегид представляет собой токсичное ве­щество, которое обусловливает многие признаки острого алкогольного гепатита (табл. 20-5). Аце­тальдегид крайне токсичен и реактивен; он связывается с фосфолипидами, остатками аминокислот и сульфгидрильными группами, поражает плазма­тические мембраны путём деполимеризации бел­ков, вызывая изменения в поверхностных антиге­нах. При этом происходит усиление ПОЛ. Аце­тальдегид связывается с тубулином и таким образом повреждает микротрубочки цитоскелета [40].

Ацетальдегид взаимодействует с серотонином, дофамином и норадреналином, образуя фармако­логически активные соединения, а также стиму­лирует синтез проколлагена I типа и фибронекти­на клетками Ито [15].

 

Таблица 20-5. Предполагаемые гепатотоксические эффекты ацетальдегида

 

Усиление ПОЛ

Связывание с клеточными мембранами

Нарушение митохондриальной цепи переноса электронов

Ингибирование репарации ядра

Нарушение функции микротрубочек

Образование комплексов с белками

Активация комплемента

Стимуляция образования супероксида нейтрофилами

Усиление синтеза коллагена

 

 

Изменения внутриклеточного окислительно-восстановительного потенциала

 

В гепатоцитах, активно окисляющих продукты распада алкоголя, происходит значительное изме­нение отношения НАДН/НАД, ведущее к глубо­ким метаболическим нарушениям. Например, за­метно возрастает окислительно-восстановительное соотношение между лактатом и пируватом, что ведёт к лактатацидозу. Такой ацидоз в сочетании с кетозом нарушает выведение уратов и приводит к развитию подагры. Изменение окислительно-вос­становительного потенциала играет также роль в патогенезе жировой печени, образовании колла­гена, нарушении метаболизма стероидов и замед­лении глюконеогенеза.

 

Митохондрии

 

В гепатоцитах выявляют набухание митохондрий и изменения их крист, что, вероятно, обус­ловлено действием ацетальдегида. Нарушаются функции митохондрий: подавляется окисление жирных кислот и ацетальдегида, снижается ак­тивность цитохромоксидазы, цепи дыхательных ферментов и угнетается окислительное фосфо­рилирование.

 

Задержка воды и белков в гепатоцитах

 

В экспериментах на крысах алкоголь подавлял секрецию гепатоцитами вновь синтезированных гликопротеинов и альбумина [47]. Возможно, это обусловлено тем, что ацетальдегид связывается с тубулином, повреждая таким образом микротру­бочки, от которых зависит выведение белка из клет­ки. У крыс, получавших алкоголь, в гепатоцитах увеличивалось содержание белка, связывающего жирные кислоты, что отчасти объясняет общее увеличение количества цитозольного белка.

Соответственно накоплению белка происходит задержка воды, что ведёт к набуханию гепатоци­тов, которое является основной причиной гепато­мегалии у больных алкоголизмом.

 

Гиперметаболическое состояние

 

Постоянное употребление алкоголя ведёт к по­вышению потребления кислорода, что во многом обусловлено усилением окисления НАДИ. Уве­личение потребности печени в кислороде приво­дит к образованию чрезмерно высокого кислород­ного градиента вдоль синусоидов, в результате чего происходит некроз гепатоцитов в зоне 3 (центролобулярной) (рис. 20-4). Некрозы в этой области могут быть вызваны гипоксией. В зоне 3 обнару­живается наибольшая концентрация P450-II-E1, в этой области также выявляются наиболее значи­тельные изменения окислительно-восстановитель­ного потенциала.

 

Повышение содержания жира в печени

 

Увеличение количества жира в печени может быть обусловлено поступлением его с пищей, про­никновением в печень свободных жирных кислот из жировой ткани или синтезом жиров в самой печени. В каждом случае причина зависит от дозы употребляемого алкоголя и содержания жиров в пище. После однократного быстрого приёма боль­шой дозы алкоголя в печени обнаруживаются жир­ные кислоты, которые поступают из жировой тка­ни. В отличие от этого при хроническом употреб­лении алкоголя наблюдаются увеличение синтеза и уменьшение распада жирных кислот в печени.

 

Иммунное поражение печени

 

Иммунными механизмами можно объяснить ред­кие случаи прогрессирования болезни печени, не­смотря на прекращение употребления алкоголя [45]. Тем не менее неумеренное потребление ал­коголя редко приводит к формированию гистологической картины хронического активного гепа­тита с иммунными нарушениями [94]. Вирусные маркёры гепатитов В и С должны отсутствовать.

При алкогольном поражении печени обнаружи­вается нарушение гуморального иммунитета, про­являющееся повышением уровня сывороточных иммуноглобулинов и отложением IgA вдоль стен­ки печёночных синусоидов.

 

 

Рис. 20-4. Коллагеноз зоны 3.

 

 

Повреждение печени в результате нарушения клеточного иммунитета было показано на приме­ре реакции антител с мембранными антигенами кроличьих гепатоцитов, повреждённых алкоголем [69]. У больных с алкогольным гепатитом цирку­лирующие лимфоциты оказывают прямое цитоток­сическое действие на различные клетки-мишени. В активной стадии алкогольного гепатита в ин­фильтрате содержатся главным образом нейтрофи­лы, вскоре сменяющиеся лимфоцитами. Распре­деление и персистирование лимфоцитов, экспрес­сирующих антигены CD4 и CD8, при активно прогрессирующем алкогольном гепатите с усилен­ной экспрессией на гепатоцитах главного комп­лекса гистосовместимости, а также их связь с ал­когольным гиалином и некрозом подтверждают предположение о том, что в формировании и зак­реплении алкогольного поражения печени играют роль цитотоксические взаимодействия между Т-лимфоцитами и гепатоцитами [18].

Природа антигенного стимулятора неизвестна. Такую роль приписывали алкогольному гиалину Мэллори, однако эти данные не подтвердились. Маловероятно, чтобы таким антигеном оказались алкоголь или его метаболиты в связи с малым размером их молекул, однако они могут действо­вать как гаптены. Улиц с алкогольным поражени­ем печени в биоптате печени были обнаружены ацетальдегид-коллагеновые комплексы. Их коли­чество коррелировало с параметрами активности заболевания [93]. Не исключается возможность, что нарушение клеточного иммунитета вторично, т.е. представляет собой реакцию организма на систем­ное заболевание.

 

Фиброз

 

У больных алкоголизмом цирроз может развиться на фоне фиброза без промежуточного этапа в виде алкогольного гепатита. Механизм формирования фиброза не установлен. Молочная кислота, которая усиливает фиброгенез, по-видимому, участвует в патогенезе любого тяжёлого поражения печени.

Фиброз развивается в результате трансформа­ции жирозапасающих клеток Ито в фиброблас­ты и миофибробласты [63]. Проколлаген III типа обнаруживают в пресинусоидальных отложениях коллагена (рис. 20-5). В клетках Ито печени крыс можно обнаружить АлкДГ.

Основным стимулом образования коллагена яв­ляется некроз клеток, однако возможны и другие причины. Таким стимулом может быть гипоксия зоны 3. Кроме того, повышение внутриклеточного давления, вызванное увеличением гепатоцитов, так­же может стимулировать образование коллагена.

Образующиеся при ПОЛ продукты распада акти­вируют клетки Ито и стимулируют синтез коллагена.

 

Цитокины

 

В периферической крови и асцитической жид­кости тяжёлых больных с циррозом печени часто обнаруживают эндотоксины. Появление этих веществ, образующихся в кишечнике, связано с нарушением детоксикации эндотоксинов в рети­кулоэндотелиальной системе и увеличением про­ницаемости стенки кишечника. Эндотоксины выс­вобождают цитохромы, интерлейкины (ИЛ) ИЛ-1, ИЛ-2 и фактор некроза опухоли (ФНО) из непа­ренхиматозных клеток. У больных, постоянно зло­употребляющих алкоголем, концентрация ФНО, ИЛ-1 и ИЛ-6 в крови повышена [44]. При алко­гольном гепатите увеличивается образование мо­ноцитами ФНО [54], в плазме повышается уро­вень ИЛ-8 — фактора хемотаксиса нейтрофилов [36], с чем могут быть связаны нейтрофилия и инфильтрация печени нейтрофилами. Возможно также, что образование цитокинов стимулируют гепатоциты, активированные или повреждённые алкоголем.

Существует выраженный параллелизм между биологическим действием некоторых цитокинов и клиническими проявлениями острой алкогольной болезни печени (табл. 20-6). Это относится к ано­рексии, мышечной слабости, лихорадке, нейтрофилии и снижению синтеза альбумина. Цитокины стимулируют пролиферацию фибробластов. Транс­формирующий фактор роста b (ТФР-b) стимули­рует образование липоцитами коллагена [59]. ФНО-a может подавлять метаболизм лекарствен­ных веществ цитохромом Р450, индуцировать экс­прессию комплексных HLA-антигенов на поверх­ности клеток и вызывать гепатотоксический эф­фект. Уровень этих веществ в плазме коррелирует с тяжестью поражения печени [10].

 

 

 

Рис. 20-5. Перивенулярный (зона 3) и флебосклерозирующий фиброз с жировой инфильтрацией соседних клеток. Окраска анилиновым синим, х100. См. также цветную ил­люстрацию на с. 781.

 

 

Морфологические изменения [27]

 

На основании морфологических признаков обычно выделяют жировую печень, алкогольный гепатит и цирроз.

Жировая печень (стеатоз) (рис. 20-6, 20-7)

Жир накапливается в зонах 3 и 2 (центро- и среднезонально). При более тяжёлом поражении на­блюдается диффузная жировая инфильтрация. Жир может накапливаться в крупнокапельной форме (крупнокапельное ожирение). Реже наблюдается мелкокапельное ожирение.

Большие капли жира появляются в гепатоцитах через 3—7 сут после избыточного употребления алкоголя. Появление мелкокапельного ожирения свидетельствует о поражении митохондрий и бо­лее интенсивном синтезе липидов в гепатоците. Этому сопутствует разрушение митохондриальных ДНК гепатоцитов [29].

 

Таблица 20-6. Биологические эффекты цитокинов, индуцирующих ответ острой фазы, в сравнении с изменениями, наблюдаемыми при острой алкоголь­ной болезни печени (АБП)

 

Изменения АБП Цитокины
Ли^орзлкэ л т
Анорексия т . 1-.
У^еныление мышечной маееьЕ л  
Усиление мегабол.пм^ г ^
Нейтрофиле^ -L •г
Снижение солена а'тя -^
.пьбумннов        
Отложение коллагена -1-
Повьииение содержания    
триглицери.аос        
Уменьшение тока желчи -1- -1-
Hi о к -i- -1-

 

Жировая инфильтрация может быть оценена количественно:

+ менее 25% печёночных клеток содержит жир;

++ 25—50% печёночных клеток содержит жир;

+++ 50—75% печёночных клеток содержит жир;

++++ более 75% печёночных клеток содержит жир.

 


Дата добавления: 2015-08-26 | Просмотры: 614 | Нарушение авторских прав



1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 | 25 | 26 | 27 | 28 | 29 | 30 | 31 | 32 | 33 | 34 | 35 | 36 | 37 | 38 | 39 | 40 | 41 | 42 | 43 | 44 | 45 | 46 | 47 | 48 | 49 | 50 | 51 | 52 | 53 | 54 | 55 | 56 | 57 | 58 | 59 | 60 | 61 | 62 | 63 | 64 | 65 | 66 | 67 | 68 | 69 | 70 | 71 | 72 | 73 | 74 | 75 | 76 | 77 | 78 | 79 | 80 | 81 | 82 | 83 | 84 | 85 | 86 | 87 | 88 | 89 | 90 | 91 | 92 | 93 | 94 | 95 | 96 | 97 | 98 | 99 | 100 | 101 | 102 | 103 | 104 | 105 | 106 | 107 | 108 | 109 | 110 | 111 | 112 | 113 | 114 | 115 | 116 | 117 | 118 | 119 | 120 | 121 | 122 | 123 | 124 | 125 | 126 | 127 | 128 | 129 | 130 | 131 | 132 | 133 | 134 | 135 | 136 | 137 | 138 | 139 | 140 | 141 | 142 | 143 | 144 | 145 | 146 | 147 | 148 | 149 | 150 | 151 | 152 | 153 | 154 | 155 | 156 | 157 | 158 | 159 | 160 | 161 | 162 | 163 | 164 | 165 | 166 | 167 | 168 | 169 | 170 | 171 | 172 | 173 | 174 | 175 | 176 | 177 | 178 | 179 | 180 | 181 | 182 | 183 | 184 | 185 | 186 | 187 | 188 | 189 | 190 | 191 | 192 | 193 | 194 | 195 | 196 | 197 | 198 | 199 | 200 | 201 | 202 | 203 | 204 | 205 | 206 | 207 | 208 | 209 | 210 | 211 | 212 | 213 | 214 | 215 | 216 | 217 | 218 | 219 | 220 | 221 | 222 | 223 | 224 | 225 | 226 | 227 | 228 | 229 | 230 | 231 | 232 | 233 | 234 | 235 | 236 | 237 | 238 | 239 | 240 | 241 | 242 | 243 | 244 | 245 | 246 | 247 | 248 | 249 | 250 | 251 | 252 | 253 | 254 | 255 | 256 | 257 | 258 | 259 | 260 | 261 | 262 | 263 | 264 | 265 | 266 | 267 | 268 | 269 | 270 | 271 | 272 | 273 | 274 | 275 | 276 | 277 | 278 | 279 | 280 | 281 | 282 | 283 | 284 | 285 | 286 | 287 | 288 | 289 | 290 | 291 | 292 | 293 | 294 | 295 | 296 | 297 | 298 | 299 | 300 | 301 | 302 | 303 | 304 | 305 | 306 | 307 | 308 | 309 | 310 | 311 | 312 | 313 | 314 | 315 | 316 | 317 | 318 | 319 | 320 | 321 | 322 | 323 | 324 | 325 | 326 | 327 | 328 | 329 | 330 | 331 | 332 | 333 | 334 | 335 | 336 | 337 | 338 | 339 | 340 | 341 | 342 | 343 | 344 | 345 | 346 | 347 | 348 | 349 | 350 | 351 | 352 | 353 | 354 | 355 | 356 | 357 | 358 | 359 | 360 | 361 | 362 | 363 | 364 | 365 | 366 | 367 | 368 | 369 | 370 | 371 | 372 | 373 | 374 | 375 | 376 | 377 | 378 | 379 | 380 | 381 | 382 | 383 | 384 | 385 | 386 | 387 | 388 | 389 | 390 | 391 | 392 | 393 | 394 | 395 | 396 | 397 | 398 | 399 | 400 | 401 | 402 | 403 | 404 | 405 | 406 | 407 | 408 | 409 | 410 | 411 | 412 | 413 | 414 | 415 | 416 | 417 | 418 | 419 | 420 | 421 | 422 | 423 | 424 | 425 | 426 | 427 | 428 | 429 | 430 | 431 | 432 | 433 | 434 | 435 | 436 | 437 | 438 | 439 | 440 | 441 | 442 | 443 | 444 | 445 | 446 | 447 | 448 | 449 | 450 | 451 | 452 | 453 | 454 | 455 | 456 | 457 | 458 | 459 | 460 | 461 | 462 | 463 | 464 | 465 | 466 | 467 | 468 | 469 | 470 | 471 | 472 | 473 | 474 | 475 | 476 | 477 | 478 | 479 | 480 | 481 | 482 | 483 | 484 | 485 | 486 | 487 | 488 | 489 | 490 | 491 | 492 | 493 | 494 | 495 | 496 | 497 | 498 | 499 | 500 | 501 | 502 | 503 | 504 | 505 | 506 | 507 | 508 | 509 | 510 | 511 | 512 | 513 | 514 | 515 | 516 | 517 | 518 | 519 | 520 | 521 | 522 | 523 | 524 | 525 | 526 | 527 | 528 | 529 | 530 | 531 | 532 | 533 | 534 | 535 | 536 | 537 | 538 | 539 | 540 | 541 | 542 | 543 | 544 | 545 | 546 | 547 | 548 | 549 | 550 | 551 | 552 | 553 | 554 | 555 | 556 | 557 | 558 | 559 | 560 | 561 | 562 | 563 | 564 | 565 | 566 | 567 | 568 | 569 | 570 | 571 | 572 | 573 | 574 | 575 | 576 | 577 | 578 | 579 |



При использовании материала ссылка на сайт medlec.org обязательна! (0.007 сек.)