 |
|
АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология |
Изменения функции щитовидной железы при заболеваниях печени
В большинстве случаев при заболеваниях печени наблюдается эутиреоидное состояние, хотя результаты стандартных функциональных проб могут вводить в заблуждение [5]. Поглощение радиоактивного йода может быть патологически снижено. Уровень общего Т4 в сыворотке повышается или снижается в соответствии с изменением уровня белка, связывающего тиреоидный гормон. Индекс свободного тироксина обычно нормальный. При алкогольной болезни печени повышенные уровни сывороточного тиреотропного гормона и свободного Т4 сочетаются с нормальным или низким содержанием Т3 [7]. Превращение Т4 в Т3 снижено. В ответ на относительную недостаточность Т3 развивается компенсаторное усиление продукции тиреотропного гормона. Снижение уровня общего и свободного Т3 соответствует степени повреждения печени. Уровень rТ3 повышен. При первичном билиарном циррозе и хроническом гепатите уровень тироксинсвязывающего глобулина повышен и может служить маркёром активности воспалительного процесса [8]. Хотя средний уровень общего Т4 и Т3 должен быть повышен, концентрация свободных гормонов снижена, возможно из-за угнетения функции щитовидной железы, обусловленного тиреоидитом, который часто наблюдается у этих больных [1].
Печень и надпочечники
При недиагностированной болезни Аддисона возможно умеренное повышение активности сывороточных трансаминаз [1], возвращающееся к норме после лечения кортикостероидами. Механизм этих изменений неизвестен.
Печень и гормон роста
Печень и почки разрушают гормон роста. Базальная и стимулированная концентрации гормона роста у больных циррозом повышены и коррелируют со степенью нарушения функции печени [2]. Это повышение может способствовать развитию инсулинорезистентности и снижению толерантности к глюкозе при циррозе печени [5]. Несмотря на постоянно повышенный уровень гормона роста, акромегалия не развивается. При циррозе печени в сыворотке снижено содержание инсулиноподобного фактора роста I (ИПФР I), который опосредует эффекты гормона роста и продукция которого в печени стимулируется этим гормоном [1]. Уровни основных связывающих белков в сыворотке также снижены, что может влиять на биодоступность ИПФР I. В результате применения рекомбинантного гормона роста при алкогольном циррозе печени уровень ИПФР I повышается, однако, по-видимому, это не приводит к клиническому или биохимическому улучшению [3]. При акромегалии печень наряду с другими внутренними органами увеличивается. Висцеральный кровоток не изменяется, так что перфузия единицы массы печени должна уменьшаться [4].
Печёночные порфирии
Причиной порфирии является дефект в синтезе гема (рис. 23-18). Накопление в результате этого порфиринов обусловливает клинические проявления заболевания. Кроме того, недостаточное количество гема приводит к увеличению выработки d-аминолевулиновой кислоты (d-АЛК) и порфобилиногена (ПБГ), поскольку утрачивается отрицательная обратная связь, влияющая на активность d-АЛК-синтетазы. Накопление ранних предшественников (d-АЛК и ПБГ) обусловливает острые неврологические нарушения (табл. 23-6), включающие боли в животе, периферическую невропатию, вегетативную дисфункцию и психоз. Накопление субстратов на более поздних стадиях проявляется кожными изменениями, особенно фотосенсибилизацией. Некоторые типы порфирии сопровождаются как неврологическими, так и кожными проявлениями. Большая часть порфирий наследуется по аутосомно-доминантному типу [7], однако отмечается низкая пенетрантность. У большинства носителей гена порфирия протекает латентно и не проявляется клинически. Обострения могут быть спровоцированы лекарственными препаратами, гормональными факторами и эндогенными изменениями обмена веществ. Гем, продукт этого метаболического пути, является важным компонентом гемоглобина, миоглобина и гемзависимых ферментов, например оксидазной системы цитохрома Р450. Поэтому синтез протопорфирина наиболее активно протекает в гепатоцитах и в эритроцитах. Исходя из этого, порфирии делят на печёночные и эритропоэтические (см. табл. 23-6).
Рис. 23-18. Порфирии и биосинтез порфиринов. Цифры указывают уровень дефекта фермента, обусловливающего: 1) острую интермиттирующую порфирию; 2) врождённую эритропоэтическую порфирию; 3) позднюю кожную порфирию и гепатоэритропоэтическую порфирию; 4) наследственную копропорфирию; 5) вариегатную порфирию; 6) эритропоэтическую протопорфирию.
Таблица 23-6. Классификация порфирий
Печёночные формы приведены курсивом, эритропоэтические — прямым шрифтом.
Острые печёночные порфирии включают острую перемежающуюся порфирию, наследственную копропорфирию и вариегатную порфирию. Всем им свойственны обострения с нейропсихической симптоматикой, рвотой, абдоминальными коликами, запорами и периферической невропатией. Обострения возникают под воздействием множества лекарств, индуцирующих ферменты, включая барбитураты, сульфаниламиды, эстрогены, пероральные контрацептивы, гризеофульвин, хлорохин и, возможно, алкоголь. Важная индуцирующая роль в развитии обострений во время беременности и в предменструальном периоде принадлежит женским половым гормонам. Во время обострения с мочой экскретируется большое количество неокрашенных предшественников порфирина — ПБГ и d-АЛК. Обострения указанных трёх видов порфирий лечат введением глюкозы; эффективно введение гематина, который подавляет активность печёночной d-АЛК-синтетазы [2]. Может использоваться аргинат гема, который подавляет чрезмерную продукцию предшественников гема и улучшает процессы окисления в печени [11]. При острой порфирии отмечен эффект циметидина [13]. Четвертый тип печёночной порфирии — поздняя кожная порфирия, возможно, является наследственным и может быть связан с поражением гепатоцитов; при этом барбитураты не вызывают обострения, острые неврологические проявления не наблюдаются. К эритропоэтическим порфириям относят врождённую эритропоэтическую порфирию (аутосомно-рецессивное наследование) и эритропоэтическую порфирию (доминантное наследование).
ОСТРАЯ ПЕРЕМЕЖАЮЩАЯСЯ ПОРФИРИЯ [28]
В основе заболевания лежит недостаточность печёночной деаминазы ПБГ. Диагноз можно поставить, выявив недостаточность этого фермента в эритроцитах. Поскольку ингибирующее действие гема по механизму отрицательной обратной связи отсутствует, вторично индуцируется фермент d-АЛК-синтетаза. Происходит избыточный синтез d-АЛК и ПБГ. Клинически заболевание протекает как острая порфирия. Фотосенсибилизации не наблюдается. Моча при стоянии темнеет, в ней выявляется уробилиноген, незначительно повышенный уровень d-АЛК и ПБГ. При латентном течении обострения развиваются под воздействием различных лекарств и в поздние сроки беременности. Для больных с установленным диагнозом, которым предстоят большие хирургические вмешательства, для общей анестезии можно подобрать безопасные препараты; проводить анестезию у больных с нераспознанной порфирией опасно [6]. ГЦК в отдалённые сроки заболевания развивается в 8% случаев [14].
НАСЛЕДСТВЕННАЯ КОПРОПОРФИРИЯ
Для наследственной копропорфирии характерна недостаточность копропорфириногеноксидазы. Обострения могут проявляться неврологическими и кожными симптомами, напоминающими проявления поздней кожной порфирии. Активность d-АЛК-синтетазы в печени повышена. Количество копропорфирина в кале и моче увеличено, соответственно повышен уровень протопорфирина.
ВАРИЕГАТНАЯ ПОРФИРИЯ
В основе вариегатной порфирии лежит недостаточность протопорфириногеноксидазы. В печени повышено содержание d-АЛК-синтетазы. Заболевание часто встречается в Южной Африке и Новой Англии [21]. Клинические проявления напоминают как острую кожную порфирию, так и наследственную копропорфирию. В межприступном периоде в кале может быть повышено содержание протопорфирина и порфирина. При бессимптомном течении диагностическое значение имеет определение порфирина в жёлчи [17].
ПОЗДНЯЯ КОЖНАЯ ПОРФИРИЯ
Поздняя кожная порфирия — наиболее распространённый тип порфирии, который обычно протекает латентно. Активность уропорфириногендекарбоксилазы снижена. Описаны 2 формы: семейная, с точечными мутациями гена уропорфириногендекарбоксилазы и спорадическая, при которой дефект этого фермента выявляется только в печени, что обусловлено скорее активностью ингибитора, чем мутацией [9]. Повышенная чувствительность к лекарствам, например к барбитуратам, отсутствует. Воздействие алкоголя и эстрогенов может спровоцировать обострение. Необходимым условием клинического проявления заболевания, по-видимому, является наличие сидероза печени [26]. Поздняя кожная порфирия клинически характеризуется фотосенсибилизацией кожи, образованием пузырей и рубцов, гиперпигментацией и гипертрихозом. Обострения с неврологической симптоматикой и болями в животе отсутствуют. Как правило, имеются признаки нарушения функции печени. В моче повышено содержание уропорфирина. При биопсии печени обнаруживается картина подострого гепатита или цирроза. Наличие избытка железа не имеет адекватного объяснения и, возможно, связано с сопутствующим HLA-зависимым гемохроматозом [1]. Уропорфирин выявляют при ультрафиолетовом облучении по красной флюоресценции. При поздней кожной порфирии обнаружена высокая частота вирусного гепатита С, хотя она значительно варьирует (8—80%) в разных странах [8, 27]. При поздней кожной порфирии HCV может способствовать поражению печени. Частота развития ГЦК повышена [25]. Обострения сопровождаются ухудшением функции печени; при этом порфирины, которые в норме выделяются в жёлчь, могут выводиться почками. При отсутствии поражения печени порфирины экскретируются в жёлчь, при поражении печени они задерживаются в крови. Порфирин может быть гепатотоксичным. Кровопускания оказывают положительное действие, что, возможно, связано с удалением избытка железа.
ЭРИТРОПОЭТИЧЕСКАЯ ПРОТОПОРФИРИЯ [22]
При эритропоэтической протопорфирии имеется дефект феррохелатазы. Наследование происходит по доминантному типу. В тканях и в моче повышено содержание протопорфирина. Характерна фотосенсибилизация кожи. В биоптатах печени, исследованных методом флюоресцентной микроскопии или фазовой микроскопии, определяются фокальные депозиты пигмента, содержащего кристаллы протопорфирина. При электронной микроскопии, несмотря на нормальные данные световой микроскопии, выявляют повреждения ядер, эндоплазматической сети и мембран [23]. Заболевание может осложняться образованием камней в жёлчном пузыре, содержащих протопорфирин. Имеются сообщения о смертельном исходе от печёночной недостаточности, особенно после алкогольного эксцесса [5]. Это связано с накоплением протопорфирина внутри гепатоцита с последующим его повреждением [15]. Сообщается также о нейротоксических эффектах у больных с терминальной стадией порфиринового поражения печени [24]. Лечение инфузиями гематина может быть эффективным, поскольку вызывает уменьшение выработки порфирина [3]. Холестирамин повышает экскрецию протопорфирина и может уменьшать его гепатотоксичность [18]. Терапия железом снижает уровень протопорфирина в эритроцитах и в кале и улучшает функцию печени [10]. При тяжёлых формах поражения печени эффективна её трансплантация [4,19]; при этом следует принимать меры предосторожности для уменьшения риска кожных реакций во время операции. Метаболический дефект не корригируется в костном мозге, поэтому для оценки возможного рецидива поражения печени требуется длительное динамическое наблюдение.
ВРОЖДЁННАЯ ЭРИТРОПОЭТИЧЕСКАЯ ПОРФИРИЯ
Основным клиническим проявлением этого редкого типа порфирии является фотосенсибилизация. Неврологическая симптоматика отсутствует. Печень может быть увеличена и содержать избыточное количество железа. Характерна недостаточность уропорфириноген-III-косинтазы.
ГЕПАТОЭРИТРОПОЭТИЧЕСКАЯ ПОРФИРИЯ
Этот очень редкий тип порфирии, проявляющийся поражением кожи в течение первого года жизни, обусловлен гомозиготной недостаточностью уропорфириногендекарбоксилазы [30]. Он сопровождается гепатоспленомегалией и циррозом. В биоптатах печени можно наблюдать флюоресценцию, однако избыток железа не выявляется. Острому течению может предшествовать острый вирусный гепатит [12].
ВТОРИЧНЫЕ КОПРОПОРФИРИИ
Интоксикация тяжёлыми металлами, особенно свинцом, вызывает развитие порфирии с появлением d-АЛК и копропорфирина в моче. В эритроцитах повышен уровень протопорфиринов. Копропорфиринурия наблюдается также при сидеробластной анемии, различных заболеваниях печени, синдроме Дубина-Джонсона, а также может явиться осложнением лекарственной терапии. Описано развитие фотосенсибилизации с появлением пузырьков на коже и уропорфирина и копропорфирина в моче у больного с аденомой печени [29]. Семейный анамнез не был отягощён. Опухоль была удалена и содержала значительные количества прото-, копро- и уропорфирина. После операции кожные изменения исчезли и экскреция протопорфиринов с мочой вернулась к норме.
Рис. 23-19. Цирроз при наследственной геморрагической телеангиэктазии. На периферии долек видны пространства, заполненные кровью. См. также цветную иллюстрацию на с. 784.
Наследственная геморрагическая телеангиэктазия
Это редкое заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу и часто протекает с гепатомегалией. При нём выявляются мутации белков, связанных с эндотелием, которые могут вызвать дисплазию сосудов, однако патогенез этих изменений остаётся неясным [3, 4]. В печени может обнаруживаться цирроз; при этом прослойки соединительной ткани, окружающие узлы регенерации, содержат множественные тонкостенные телеангиэктазии (рис. 23-19) [5]. Предполагают, что телеангиэктазии нарушают питание печёночной клетки. Поражение печени диагностируют на основании динамической КТ или целиакографии [2]. Внутрипеченочные артериопортальные фистулы могут привести к развитию сердечной недостаточности с высоким сердечным выбросом. Портальную гипертензию и кровотечение из варикозно-расширенных вен, которые обусловлены скорее наличием артериопортальных фистул, чем циррозом, корригируют перевязкой печёночной артерии [6]. Во внутрипеченочных жёлчных протоках в результате их стеноза, вызванного соединительнотканными тяжами, возможно образование камней [1].
Дата добавления: 2015-08-26 | Просмотры: 553 | Нарушение авторских прав |
