АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Клеточные механизмы

Прочитайте:
  1. A. Гранулезо-стромальноклеточные опухоли.
  2. Hеpвные и гумоpальные механизмы pегуляции
  3. II. Механизмы реабсорбции в проксимальных канальцах
  4. III. Механизмы реабсорбции в проксимальных канальцах (продолжение)
  5. III. Механизмы регуляции количества ферментов
  6. III. Механизмы регуляции количества ферментов
  7. III. Механизмы регуляции количества ферментов: индукция, репрессия, дерепрессия.
  8. N Патофизиологические механизмы развития шока
  9. V Внутриклеточные механизмы
  10. VI. Факторы, вовлекающие механизмы, связанные с активацией комплемента.

 

Гепатоцит представляет собой полярную секре­торную эпителиальную клетку, имеющую базола­теральную (синусоидальную и латеральную) и апи­кальную (канальцевую) мембраны (см. рис. 13-5).

Образование жёлчи включает в себя захват жёлч­ных кислот и других органических и неорганичес­ких ионов, транспорт их через базолатеральную (синусоидальную) мембрану, цитоплазму и каналь­цевую мембрану. Этот процесс сопровождается осмотической фильтрацией воды, содержащейся в гепатоците и парацеллюлярном пространстве. Идентификация и характеристика транспортных белков синусоидальной и канальцевой мембран сложны. Особенно трудным является изучение сек­реторного аппарата канальцев, однако к настоя­щему времени разработана и доказала свою на­дёжность во многих исследованиях методика по­лучения сдвоенных гепатоцитов в короткоживущей культуре |35|. Клонирование транспортных белков позволяет охарактеризовать функцию каждого из них в отдельности |50|.

 

 

Рис. 13-5. Основные транспортные системы, участвующие в образовании жёлчи. Na+, К+-АТФаза, или натриевый на­сос (в центре сверху), синусоидальный котранспортный белок натрия таурохолата (NTCP — Na+-taurocholate cotransporting protein) и синусоидальный мультиспецифичный транспортный белок органических анионов (ОАТР — organic anion transporting proteon) локализуются в синусоидальной мембране. Транспортные белки канальцевой мембраны: АТФ-зависимый транспортный белок жёлчных кислот (ВАТ — ATP-dependent bile acid transporter), мультиспеци­фичный белок — переносчик органических анионов (МОАТ — multispecific organic anion transporter), АТФ-зависимый белок — переносчик органических катионов — белок множественной лекарственной резистентности 1 (MDR1), АТФ-зависимый транспортный белок для фосфо­липидов (флиппаза) (MDR3). Другие транспортные систе­мы: синусоидальный обменный белок для Na+/H+ и каналь­цевая транспортная система для бикарбонатов.

 

Процесс жёлчеобразования зависит от'наличия определённых белков-переносчиков в базола­теральной и канальцевой мембранах (см. рис. 13-5). Роль движущей силы секреции выполняет Na+, К +- АТФаза базолатеральной мембраны, обеспечивая химический градиент и разность потенциалов между гепатоцитом и окружающим пространством. Na+, К +- АТФаза обменивает три внутриклеточ­ных иона натрия на два внеклеточных иона ка­лия, поддерживая градиент концентрации натрия (высокая снаружи, низкая внутри) и калия (низ­кая снаружи, высокая внутри). В результате это­го содержимое клетки имеет отрицательный за­ряд (–35 мВ) по сравнению с внеклеточным про­странством, что облегчает захват положительно заряженных ионов и экскрецию отрицательно за­ряженных ионов. Na+, К + -АТФаза не обнаружива­ется в канальцевой мембране [76]. Текучесть мем­бран может влиять на активность фермента.

 

ЗАХВАТ НА ПОВЕРХНОСТИ СИНУСОИДАЛЬНОЙ МЕМБРАНЫ

 

Базолатеральная (синусоидальная) мембрана имеет множество транспортных систем для захва­та органических анионов, субстратная специфич­ность которых частично совпадает (см. рис. 13-5) [58]. Характеристика белков-переносчиков ранее давалась на основании изучения клеток животных. Недавнее клонирование транспортных белков че­ловека позволило лучше охарактеризовать их функ­цию [50|. Транспортный белок для органических анионов (organic anion transporting protein — OATP) является натрийнезависимым, переносит молеку­лы ряда соединений, включая жёлчные кислоты, бромсульфалеин и, вероятно, билирубин [49]. По­лагают, что транспорт билирубина в гепатоцит осу­ществляют также другие переносчики [66]. Захват жёлчных кислот, конъюгированных с таурином (или глицином), осуществляется транспортным белком натрия/таурохолата (sodium/bile acid co-transporting protein — NTCP) [58].

В переносе ионов через базолатеральную мем­брану участвует белок, обменивающий Na+/H+ и регулирующий рН внутри клетки. Эту функцию выполняет также котранспортный белок для Na+/HCO3. На поверхности базолатеральной мем­браны происходит также захват сульфатов, неэтерифицированных жирных кислот, органических катионов [64].

 

ВНУТРИКЛЕТОЧНЫЙ ТРАНСПОРТ

 

Транспорт жёлчных кислот в гепатоците осуще­ствляется с помощью цитозольных белков, среди которых основная роль принадлежит За-гидроксистероиддегидрогеназе. Меньшее значение имеют глутатион-S-трансфераза и белки, связывающие жирные кислоты. В переносе жёлчных кислот уча­ствуют эндоплазматический ретикулум и аппарат Гольджи. Везикулярный транспорт включается, по-видимому, только при значительном поступлении в клетку жёлчных кислот (в концентрациях, пре­вышающих физиологические).

Транспорт белков жидкой фазы и лигандов, та­ких как IgA и липопротеиды низкой плотности, осуществляется посредством везикулярного транс­цитоза. Время переноса от базолатеральной к ка­нальцевой мембране составляет около 10 мин. Дан­ный механизм ответствен только за небольшую часть суммарного тока жёлчи и зависит от состоя­ния микротрубочек.

 

КАНАЛЬЦЕВАЯ СЕКРЕЦИЯ

 

Канальцевая мембрана представляет собой спе­циализированный участок плазматической мембра­ны гепатоцита, содержащий транспортные белки (большей частью АТФ-зависимые), ответственные за перенос молекул в жёлчь против градиента кон­центрации. В канальцевой мембране локализуются также такие ферменты, как ЩФ, ГГТП. Перенос глюкуронидов и глутатион-S-конъюгатов (например, билирубина диглюкуронида) осуществляется с по­мощью канальцевого мультиспецифичного транс­портного белка для органических анионов (сапаlicular multispecific organic anion transporter — cMOAT), перенос жёлчных кислот — с помощью канальцевого транспортного белка для жёлчных кислот (canalicular bile acid transporter — сВАТ), функция которого частично управляется отрицатель­ным внутриклеточным потенциалом. Ток жёлчи, не зависящий от жёлчных кислот, определяется, по-видимому, транспортом глутатиона, а также каналь­цевой секрецией бикарбоната, возможно, при уча­стии белка, обменивающего Cl/HCO3.

Важная роль в транспорте веществ через каналь­цевую мембрану принадлежит двум ферментам се­мейства Р-гликопротеинов; оба фермента являют­ся АТФ-зависимыми [63]. Белок множественной лекарственной резистентности 1 (multidrug resistance protein 1 — MDR1) переносит органические катио­ны, а также осуществляет выведение цитостатичес­ких препаратов из раковых клеток, обусловливая их резистентность к химиотерапии (отсюда назва­ние белка). Эндогенный субстрат MDR1 неизвес­тен. MDR3 переносит фосфолипиды и действует как флиппаза для фосфатидилхолина. Функция MDR3 и его важное значение для секреции фосфо­липидов в жёлчь уточнены в экспериментах на мышах, у которых отсутствует mdr2-P-гликопроте­ин (аналог MDR3 человека) [79]. При отсутствии в жёлчи фосфолипидов жёлчные кислоты вызывают повреждение билиарного эпителия, воспаление дуктул и перидуктулярный фиброз.

Вода и неорганические ионы (в особенности натрий) экскретируются в жёлчные капилляры по осмотическому градиенту путем диффузии через отрицательно заряженные полупроницаемые плот­ные контакты.

Секреция жёлчи регулируется многими гормо­нами и вторичными мессенджерами, включая цАМФ и протеинкиназу С. Повышение концент­рации внутриклеточного кальция ингибирует сек­рецию жёлчи. Пассаж жёлчи по канальцам про­исходит благодаря микрофиламентам, которые обеспечивают моторику и сокращения канальцев (рис. 13-6) [81].

 

 

 

Рис. 13-6. Один из возможных механиз­мов развития внутрипеченочного холес­таза. В норме канальцевая секреция жёл­чи сопровождается сокращениями ка­нальцев, обеспечивающими ток жёлчи. Цитохалазин и норетандролон вызыва­ют деполимеризацию актина микрофи­ламентов, что ведёт к потере тонуса и сократительной способности канальцев, их расширению с последующим каналь­цевым «паралитическим илеусом» и раз­витием холестаза.

 

 

ДУКТУЛЯРНАЯ СЕКРЕЦИЯ

 

Эпителиальные клетки дистальных протоков вы­рабатывают обогащённый бикарбонатами секрет, модифицирующий состав канальцевой жёлчи (так называемый дуктулярный ток, жёлчи). В процессе секреции происходит выработка цАМФ, некоторых мембранных транспортных белков, включая белок, обменивающий Cl/HCO3, и регулятор трансмемб­ранной проводимости при кистозном фиброзе — мем­бранный канал для Cl, регулируемый цАМФ [16]. Дуктулярная секреция стимулируется секретином.

Предполагается, что урсодезоксихолевая кисло­та активно всасывается дуктулярными клетками, обменивается на бикарбонаты, рециркулирует в пе­чени и в последующем вновь экскретируется в жёлчь («холегепатический шунт»). Возможно, этим объясняется холеретическое действие урсодезок­сихолевой кислоты, сопровождающееся высокой билиарной секрецией бикарбонатов при экспери­ментальном циррозе [25].

Давление в жёлчных протоках, при котором про­исходит секреция жёлчи, в норме составляет 15— 25 см вод. ст. Повышение давления до 35 см вод. ст. приводит к подавлению секреции жёлчи, разви­тию желтухи. Секреция билирубина и жёлчных кислот может полностью прекращаться, при этом жёлчь становится бесцветной {белая жёлчь) и на­поминает слизистую жидкость.

 

 

Синдром холестаза

 


Дата добавления: 2015-08-26 | Просмотры: 613 | Нарушение авторских прав



1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 | 25 | 26 | 27 | 28 | 29 | 30 | 31 | 32 | 33 | 34 | 35 | 36 | 37 | 38 | 39 | 40 | 41 | 42 | 43 | 44 | 45 | 46 | 47 | 48 | 49 | 50 | 51 | 52 | 53 | 54 | 55 | 56 | 57 | 58 | 59 | 60 | 61 | 62 | 63 | 64 | 65 | 66 | 67 | 68 | 69 | 70 | 71 | 72 | 73 | 74 | 75 | 76 | 77 | 78 | 79 | 80 | 81 | 82 | 83 | 84 | 85 | 86 | 87 | 88 | 89 | 90 | 91 | 92 | 93 | 94 | 95 | 96 | 97 | 98 | 99 | 100 | 101 | 102 | 103 | 104 | 105 | 106 | 107 | 108 | 109 | 110 | 111 | 112 | 113 | 114 | 115 | 116 | 117 | 118 | 119 | 120 | 121 | 122 | 123 | 124 | 125 | 126 | 127 | 128 | 129 | 130 | 131 | 132 | 133 | 134 | 135 | 136 | 137 | 138 | 139 | 140 | 141 | 142 | 143 | 144 | 145 | 146 | 147 | 148 | 149 | 150 | 151 | 152 | 153 | 154 | 155 | 156 | 157 | 158 | 159 | 160 | 161 | 162 | 163 | 164 | 165 | 166 | 167 | 168 | 169 | 170 | 171 | 172 | 173 | 174 | 175 | 176 | 177 | 178 | 179 | 180 | 181 | 182 | 183 | 184 | 185 | 186 | 187 | 188 | 189 | 190 | 191 | 192 | 193 | 194 | 195 | 196 | 197 | 198 | 199 | 200 | 201 | 202 | 203 | 204 | 205 | 206 | 207 | 208 | 209 | 210 | 211 | 212 | 213 | 214 | 215 | 216 | 217 | 218 | 219 | 220 | 221 | 222 | 223 | 224 | 225 | 226 | 227 | 228 | 229 | 230 | 231 | 232 | 233 | 234 | 235 | 236 | 237 | 238 | 239 | 240 | 241 | 242 | 243 | 244 | 245 | 246 | 247 | 248 | 249 | 250 | 251 | 252 | 253 | 254 | 255 | 256 | 257 | 258 | 259 | 260 | 261 | 262 | 263 | 264 | 265 | 266 | 267 | 268 | 269 | 270 | 271 | 272 | 273 | 274 | 275 | 276 | 277 | 278 | 279 | 280 | 281 | 282 | 283 | 284 | 285 | 286 | 287 | 288 | 289 | 290 | 291 | 292 | 293 | 294 | 295 | 296 | 297 | 298 | 299 | 300 | 301 | 302 | 303 | 304 | 305 | 306 | 307 | 308 | 309 | 310 | 311 | 312 | 313 | 314 | 315 | 316 | 317 | 318 | 319 | 320 | 321 | 322 | 323 | 324 | 325 | 326 | 327 | 328 | 329 | 330 | 331 | 332 | 333 | 334 | 335 | 336 | 337 | 338 | 339 | 340 | 341 | 342 | 343 | 344 | 345 | 346 | 347 | 348 | 349 | 350 | 351 | 352 | 353 | 354 | 355 | 356 | 357 | 358 | 359 | 360 | 361 | 362 | 363 | 364 | 365 | 366 | 367 | 368 | 369 | 370 | 371 | 372 | 373 | 374 | 375 | 376 | 377 | 378 | 379 | 380 | 381 | 382 | 383 | 384 | 385 | 386 | 387 | 388 | 389 | 390 | 391 | 392 | 393 | 394 | 395 | 396 | 397 | 398 | 399 | 400 | 401 | 402 | 403 | 404 | 405 | 406 | 407 | 408 | 409 | 410 | 411 | 412 | 413 | 414 | 415 | 416 | 417 | 418 | 419 | 420 | 421 | 422 | 423 | 424 | 425 | 426 | 427 | 428 | 429 | 430 | 431 | 432 | 433 | 434 | 435 | 436 | 437 | 438 | 439 | 440 | 441 | 442 | 443 | 444 | 445 | 446 | 447 | 448 | 449 | 450 | 451 | 452 | 453 | 454 | 455 | 456 | 457 | 458 | 459 | 460 | 461 | 462 | 463 | 464 | 465 | 466 | 467 | 468 | 469 | 470 | 471 | 472 | 473 | 474 | 475 | 476 | 477 | 478 | 479 | 480 | 481 | 482 | 483 | 484 | 485 | 486 | 487 | 488 | 489 | 490 | 491 | 492 | 493 | 494 | 495 | 496 | 497 | 498 | 499 | 500 | 501 | 502 | 503 | 504 | 505 | 506 | 507 | 508 | 509 | 510 | 511 | 512 | 513 | 514 | 515 | 516 | 517 | 518 | 519 | 520 | 521 | 522 | 523 | 524 | 525 | 526 | 527 | 528 | 529 | 530 | 531 | 532 | 533 | 534 | 535 | 536 | 537 | 538 | 539 | 540 | 541 | 542 | 543 | 544 | 545 | 546 | 547 | 548 | 549 | 550 | 551 | 552 | 553 | 554 | 555 | 556 | 557 | 558 | 559 | 560 | 561 | 562 | 563 | 564 | 565 | 566 | 567 | 568 | 569 | 570 | 571 | 572 | 573 | 574 | 575 | 576 | 577 | 578 | 579 |



При использовании материала ссылка на сайт medlec.org обязательна! (0.004 сек.)