АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Волосатоклеточный лейкоз

Прочитайте:
  1. A) Гострий лейкоз
  2. A) Гострий лейкоз
  3. E. лейкоз не выявляется
  4. FAB-КЛАСИФІКАЦІЯ ГОСТРОГО МІЄЛОЇДНОГО ЛЕЙКОЗУ
  5. А) в индукции ремиссии острого лимфобластного лейкоза
  6. Акаев И. Г., Мотлох Н. Н. Биофизический анализ предпатологических предлейкозных состояний. М. , Наука, 1984, 288 с.
  7. Акаев И. Г., Мотлох Н. Н. Биофизический анализ предпатологических предлейкозных состояний. М. , Наука, 1984, 288 с.
  8. Атипизм лейкозных клеток
  9. Вирусы Т-клеточного лейкоза человека

 

Обычно имеет место вовлечение печени, однако специфические клинические и биохимические при­знаки её поражения наблюдаются редко. Гистоло­гическое исследование выявляет инфильтрацию синусоидов и портальных трактов мононуклеар­ными светлыми клетками с застоем в синусоидах и их четкообразными изменениями [52J. Ангиоматозные поражения, обычно перипортальные, представляют собой заполненные кровью полос­ти, выстланные волосатыми клетками. В залитых метакрилатом гистологических препаратах ткани печени в волосатых клетках обнаруживают актив­ность тартратрезистентной кислой фосфатазы [52].

 

Трансплантация костного мозга

 

У большинства больных в пределах 12 мес после трансплантации костного мозга (ТКМ) развиваются печёночные нарушения [15]. Изменения варьиру­ют от изолированного нарушения функциональ­ных печёночных проб до нарушения коагуляции, развития асцита и печёночно-почечной недоста­точности. Эти изменения могут быть вызваны мно­гими причинами и их сочетанием (табл. 4-3). На­личие предшествующего заболевания печени по­вышает риск их развития.

В первые 15 нед наиболее частыми причинами печёночных нарушений являются острая болезнь «трансплантат против хозяина» (БТПХ), внутри-печёночная веноокклюзионная болезнь, реакции на лекарственные препараты и инфекции [44].

Системные проявления острой БТПХ (сыпь и понос) сопровождаются желтухой и повышением активности печёночных ферментов. Это осложне­ние развивается обычно через 3—8 нед после ТКМ. Печёночные нарушения могут сохраняться длитель­ное время и приводить к развитию холестатичес­кой хронической БТПХ с поражением внутрипе­ченочных жёлчных протоков. Хроническая БТПХ может возникать также de novo.

Появление желтухи, болезненно увеличенной печени, увеличение массы тела и асцит в первые недели после ТКМ свидетельствуют в пользу диа­гноза веноокклюзионной болезни. Её развитие яв­ляется следствием проведения за 5—10 дней до инфузии костного мозга лечения цитостатиками в высоких дозах. По данным разных авторов, ча­стота этого осложнения колеблется примерно от 5 до 60% и более. Это, вероятно, отражает разли­чие между группами больных, режимами пред­операционной подготовки и диагностическими критериями. У лиц с тяжёлым поражением ле­тальность высокая и составляет около 50%. Еди­ное мнение о необходимости гистологического подтверждения венозной окклюзии отсутствует. Обычная чрескожная биопсия печени часто про­тивопоказана из-за тромбоцитопении, гипокоагуляции и асцита. Опасность развития осложнений существенно снижается при проведении чрезвенозной биопсии печени, однако и при ней воз­можны геморрагические осложнения [42]. При чрезвенозной биопсии можно измерять также дав­ление заклинивания в печёночной вене [42]. Для лечения больных веноокклюзионной болезнью пе­чени (например, для проведения тромболитичес­кой терапии) может понадобиться биопсия для под­тверждения диагноза, поставленного на основании клинической картины. Четыре гистологических признака коррелируют с тяжестью клинических проявлений заболевания: окклюзия печёночных венул, эксцентрическое сужение просвета (флебосклероз), некроз гепатоцитов и синусоидальный фиброз [41]. Эти признаки свидетельствуют о том, что обширное повреждение структур зоны 3 обус­ловлено цитостатической терапией.

Оппортунистические грибковые и бактериальные инфекции развиваются на фоне нейтропении и мо­гут вызывать нарушения функции печени; вирус­ные инфекции возникают позднее.

Для установления причины поражения печени следует учитывать:

1) временную связь между возникновением за­болевания и приёмом лекарств, введением химио­препаратов, лучевой терапией и инфузией кост­ного мозга;

2) дозу цитостатиков в процессе подготовки к ТКМ;

3) источник донорского костного мозга;

4) результаты вирусологического исследования сыворотки больного до начала лечения;

5) степень иммуносупрессии;

6) признаки системного заболевания Важную роль играют результаты вирусологичес­кого и бактериологического исследования. Часто причиной поражения печени служат одновремен­но несколько факторов. Исследования показали эффективность чрезвенозной биопсии печени в выборе лечения более чем у 80% больных [42].

Клиническая ценность изотопной сцинтиграфии и ультразвукового исследования (УЗИ) печени и жёлчных путей, проводимых в посттранспланта­ционном периоде, сомнительна. [21]. Допплеров­ское УЗИ при веноокклюзионной болезни печени не имеет диагностического значения. [45].

 

Таблица 4-3. Гепатобилиарные заболевания и ТКМ

 

Поражение печени Причины
Предшествующее  
Грибковое Гранулоцитопения
Вирусное (гепатит В, С) Трансфузии продуктов крови
Лекарственное Приём лекарств
Поражение жёлчных системы Камни
Посттрансплантационное  
Ранняя нейтропеническая фаза (до 4 нед)  
Острая БТПХ Донорский костный мозг
Веноокклюзионная болезнь Цитостатическая терапия
Узловая регенеративная гиперплазия  
Индуцированние лекарством В том числе полное парентеральное питание
Внепеченочный бактериальный сепсис Бактерии/эндотоксины
Грибковое  
Болезнь жёлчных путей Сгущение жёлчи (сладж)
Промежуточная фаза (4—15 нед)*  
Вирусная инфекция Сгущение жёлчи (сладж)
Поздняя фаза (более 15 нед)  
Хроническая БТПХ Полиорганная болезнь
Хроническая вирусная инфекция  
Грибковое Иммуносупрессия
Рецидив опухоли  

 

* К этой группе относятся также поражения печени, возникшие в ранней фазе посттрансплантационного периода.

 

 

Лимфома

 

Вовлечение печени отмечается приблизительно у 70% больных с лимфомой и свидетельствует о IV стадии заболевания [22]. Оно может быть выраже­но диффузной инфильтрацией, очаговыми опухо­левидными образованиям, клеточной инфильтра­цией портальных зон, эпителиоидноклеточной ре­акцией или лимфоидными скоплениями [22]. Из­редка лимфоматозная инфильтрация проявляется острой печёночной недостаточностью [51].

В большинстве случаев поражение печени при болезни Ходжкина характеризуется распростране­нием опухолевой ткани из портальных трактов. В состав инфильтрата входят лимфоциты, крупные бледные эпителиоидные клетки, эозинофилы, плазматические клетки и гигантские клетки Рид-Штернберга (рис. 4-7). Позднее в ретикулярных волокнах опорной соединительной ткани обнару­живаются фибробласты.

У больных с установленным диагнозом болезни Ходжкина с внепеченочными проявлениями и от­сутствием явных клеток Рид-Штернберга в биопта­тах печени о вовлечении органа свидетельствуют наличие портальных инфильтратов диаметром бо­лее 1 мм, изменения по типу острого холангита, отёк портальных трактов и их инфильтрация пре­имущественно атипичными лимфоцитами. Эти из­менения должны стимулировать проведение более углубленных исследований для выявления клеток Рид-Штернберга в других срезах [12].

При неходжкинской лимфоме обычно вовлече­ны портальные зоны. Мелкоклеточной лимфоме свойственна плотная, монотонная пролиферация кажущихся нормальными лимфоцитов. При более агрессивных лимфомах вовлекаются также порталь­ные зоны и образуются опухолевые узлы. Крупно­клеточная лимфома может инфильтрировать си­нусоиды [46].

При гистиоцитарном ретикулозе костного мозга большие количества ретикулярных клеток запол­няют синусоиды и портальные тракты. Иногда встречаются одиночные крупные инфильтраты.

При большинстве лимфом с вовлечением пече­ни или без него обнаруживают гранулёмы печени. Описан казеоз этих гранулём без признаков ту­беркулёза [25]. Могут развиться осложнения — па­рапротеинемия и амилоидоз.

 

ДИАГНОСТИКА ПОРАЖЕНИЯ ПЕЧЕНИ

 

Диагностика поражения печени может представ­лять чрезвычайные трудности. При отсутствии ге­патомегалии вовлечение маловероятно. Лихорад­ка, желтуха и спленомегалия повышают эту веро­ятность. Нарастание активности сывороточных трансаминаз и ГГТП свидетельствует о возмож­ном вовлечении, хотя часто неспецифическом [3].

Очаговые дефекты можно выявить посредством УЗИ, компьютерной томографии (КТ) и магнитно-резонансной томографии. Могут обнаруживаться также увеличенные абдоминальные лимфатические узлы. Стерильные абсцессы печени часто становят­ся первым проявлением болезни Ходжкина [54].

Пункционная биопсия печени редко выявляет опухолевую ткань при нормальных результатах КТ. Лапаротомия, перитонеоскопия или прицельная биопсия печени под контролем УЗИ или КТ уве­личивают вероятность получения опухолевой тка­ни. Выявление при пункционной биопсии печени лишь эпителиоидной гистиоцитарной реакции не исключает вовлечения печени. Расширенные си­нусоиды в зонах 2 и 3 обнаруживаются у 50% боль­ных и могут служить ключом к диагнозу [8].

Начало заболевания с желтухи значительно зат­рудняет диагноз (табл. 4-4). У больных с желту­хой, лихорадкой и уменьшением массы тела все­гда следует рассматривать возможность лимфомы.

 

ЖЕЛТУХА ПРИ ЛИМФОМАХ (табл. 4-4)

 

Инфильтраты в печени могут быть массивными или занимать ограниченные участки. Самой частой причиной интенсивной желтухи являются крупные внутрипеченочные инфильтраты. Для диагностики необходимо гистологическое исследование. Обструкция жёлчных путей чаще встречается при неходжкинской лимфоме, чем при болезни Ходжкина [13]. Это объясняется тем, что лимфа­тические узлы ворот печени менее подвижны, чем узлы, расположенные вдоль общего жёлчного про­тока, которые можно легко сместить в сторону. Иногда обструкцию обусловливают периампулярные узлы. В комплекс исследований входят эн­доскопическая или чрескожная холангиография, а также цитологическое исследование содержи­мого жёлчных протоков. Выявленная лимфома другой локализации привлекает внимание к этой опухоли как возможной причине обструкции жёл­чного протока. Отграничение лимфомы от дру­гих возможных причин внепеченочной обструк­ции жёлчных путей представляет большие труд­ности и зависит от результатов сканирования, холангиографии, а также цитологического и гис­тологического исследования.

 

 

Рис. 4-7. Болезнь Ходжкина. Портальные зоны инфильтри­рованы опухолевой тканью. Окраска гематоксилином и эози­ном, х70.

 

 

Редко идиопатическая внутрипеченочная, обыч­но холестатическая, желтуха встречается при ходжкинской [19] и неходжкинской лимфомах [49]. Она не обусловлена инфильтрацией печени или сдав­лением жёлчного протока. Гистологическое ис­следование печени выявляет канальцевый холестаз, не связанный с лечением. Диагноз можно устано­вить после полного обследования. Гистологическое исследование ткани печени может выявить исчез­новение внутрипеченочных жёлчных протоков [19].

 

Таблица 4-4. Особенности желтухи при лимфоме

 

Желтухи, вызванная лимфомой  
Инфильтраты в печени: Сканирование. Биопсия печени
массивные  
опухолевое образование  
Обструкция желчных путей Обычно в воротах печени
Проводят эндоскопическую или чрескожную холангиографию
Обычно неходжкинская лимфома
Внутрипеченочный холестаз Редко
Биопсия печени:
«чистый» холестаз
потеря жёлчных протоков
Обычно ходжкинская лимфома
Гемолиз Аутоиммунная гемолитическая анемия
Положительная реакция Кумбса
Желтуха, связанная с лечением  
Химиотерапия Высокие дозы могут привести к фульминантной печёночной недостаточности (см. главу 18)
Облучение печени Более чем 3000 рад (см. главу 18)
Посттрансфузионная (гепатит С) См. главу 16
Обострение гепатита В См. главу 16
Сопутствующие инфекции См. главу 27

 

 

В редких случаях интенсивная желтуха вызыва­ется гемолизом, который может быть обусловлен аутоиммунной гемолитической анемией с поло­жительной реакцией Кумбса. Желтуха усугубля­ется перегрузкой билирубином вследствие гемо­трансфузий.

Желтуха может быть также обусловлена химио­терапией. Почти все цитотоксические лекарства могут вызывать это осложнение при назначении их в достаточно высокой дозе. Наиболее часто желтуха развивается при использовании таких пре­паратов, как метотрексат, 6-меркаптопурин, ци­тозин-арабинозид, прокарбазин и винкристин. Имеется сообщение о смерти больного, которому проводился курс химиотерапии по протоколу ABVD (Схема лечения, к которой прибегают при неэффективности МОРР-терапии (см. с. 67). Аббревиатура от первых букв препаратов: адриамицин, блеомицин, винбластин и дакарбазин. — Примеч. ред.) [24]. Облучение печени в дозах, обычно превышающих 3500 рад, также способствует раз­витию желтухи.

Посттрансфузионный вирусный гепатит В, С или ни А ни В ни С может развиться у больных со сни­женным иммунитетом. При этом следует учиты­вать также возможность развития сопутствующих инфекций.

 

ПЕРВИЧНАЯ ЛИМФОМА ПЕЧЕНИ [2, 53]

 

Это редкая лимфома, как видно из названия, поражает только печень. У 60% больных лимфома имеет вид солидной опухоли, у 35% она представ­лена множественными узлами и у 5% диффузно поражает печень [35]. Гистологически это неходжкинская крупноклеточная В-, реже Т-клеточная лимфома. Основными проявлениями заболевания являются боли, гепатомегалия, пальпируемое обра­зование и повышение активности ЩФ и уровня билирубина в сыворотке. В 50% случаев отмечают­ся лихорадка, ночной пот и уменьшение массы тела. Лимфаденопатия отсутствует. В большинстве слу­чаев УЗИ и К.Т выявляют неспецифическое объём­ное образование в печени, однако может отмечать­ся диффузная гепатомегалия без признаков опухо­ли. Диагноз устанавливают на основании биопсии печени. В ряде случаев при гистологическом ис­следовании поначалу можно ошибочно заподозрить карциному или хронический гепатит, в других случаях выявляемый распространённый геморрагичес­кий некроз позволяет предположить синдром Бадда—Киари. Полезным диагностическим признаком является наличие распада инфильтрата.

Первичная лимфома печени может быть обна­ружена случайно или как осложнение СПИДа [39]. Плохой прогноз отмечается у больных с первич­ной лимфомой, развившейся на фоне цирроза пе­чени. Нормальный уровень а-фетопротеина и кар­циноэмбрионального антигена в сочетании с по­вышенной активностью ЛДГ у больного с наличием объёмного образования в печени наводит на мысль о возможности лимфомы.

 

ЛЕЧЕНИЕ ПОРАЖЕНИЯ ПЕЧЕНИ

 

Применение более агрессивной комбинирован­ной полихимиотерапии существенно улучшает прогноз у больных с ходжкинской лимфомой с поражением печени, осложнённым желтухой. Ле­чение такое же, как при IV стадии заболевания, независимо от наличия желтухи. Аналогичным образом больным с идиопатическим холестазом проводят лечение, соответствующее таковому при лимфоме. При отсутствии эффекта от курса МОРР*-терапии проводят лечение по протоколу ABVD. При сохранении желтухи некоторое улуч­шение можно получить от локального облучения в умеренных дозах.

При обструкции внепеченочных жёлчных путей проводят дистанционную лучевую терапию. При необходимости производят эндоскопическое или чрескожное стентирование общего печёночного или жёлчною протока.

Если причиной желтухи является лекарственная токсичность, можно изменить терапию или сни­зить дозы.

Лечение неходжкинской лимфомы, осложнённой желтухой, аналогично лечению при болезни Ходжкина.

При первичной лимфоме печени проводят хи­миотерапию, реже выполняют лобэктомию [2].

 

Лимфосаркома

 

Узлы лимфосаркомы можно обнаружить в пече­ни, особенно в портальных трактах. Макроскопи­чески они напоминают метастазы карциномы. Печень может также вовлекаться в процесс при гигантоклеточной фолликулярной лимфоме.

 

Множественная миелома

 

Поражение печени может наблюдаться при плаз­моклеточной миеломе; при этом отмечается ин­фильтрация синусоидов и портальных трактов плаз­матическими клетками. В результате сопутствую­щего амилоидоза возможно поражение печёноч­ных артериол.

 

Ангиоиммунобластная лимфаденопатия

 

Это заболевание напоминает болезнь Ходжкина. В печени отмечается полиморфная инфильтрация портальных зон (лимфоцитами, плазматическими и бластными клетками) без гистиоцитов или кле­ток Рид-Штернберга [16].

 

Внекостномозговое кроветворение

 

Примитивные ретикулярные клетки печёночных синусоидов и портальных трактов обладают спо­собностью созревать во взрослые эритроциты, лей­коциты или тромбоциты. Если стимул к регенера­ции крови достаточно сильный, эта функция мо­жет активироваться. У взрослых это встречается редко, в то время как у младенца с анемией мие­лоидная метаплазия в печени — явление частое. У взрослого человека она наблюдается при замеще­нии или инфильтрации костного мозга и особен­но при множественной миеломе, метастатической карциноме костей, миелофиброзе, миелосклерозе и при мраморной болезни костей Альберс-Шёнберга. Внекостномозговой гемопоэз осложняет все состояния, сочетающиеся с лейкоэритробластной анемией.

Удачным примером такого состояния является миелофиброз или миелосклероз, когда отмечается увеличенная печень с гладким плотным краем. Селезёнка значительно увеличена, а её удаление приводит к ещё большему увеличению размеров печени, повышению уровня билирубина и актив­ности ЩФ и ГГТП в сыворотке часто при отсут­ствии повышения активности сывороточных трансаминаз [31]. Смертность после спленэктомии составляет 10—20%; иногда она вызвана наруше­нием функции печени вследствие усиления вне­костномозгового кроветворения.

Асцит наблюдается у небольшого числа больных с внекостномозговым кроветворением и может быть следствием портальной гипертензии или по­явления их перитонеальных очагов экстрамедул­лярного кроветворения после спленэктомии [26].

 

ГИСТОЛОГИЧЕСКАЯ КАРТИНА

 

Гистологическая картина характеризуется суще­ственным увеличением количества клеток в ткани печени как в портальных трактах, так и в расши­ренных синусоидах (рис. 4-8). При этом встречаются

 

* Схема лечения комбинацией из четырёх препаратов: мех-порэтамина, винкристина (онковидин), прокарбазина и предни­зона. — Примеч. ред. тяжелое поражение печени встречается редко, в основном при гематологических нарушениях или агрессивном течении мастоцитоза. Узловая реге­неративная гиперплазия, поражение воротной вены и веноокклюзионная болезнь [32] могут приводить к портальной гипертензии и асциту. Последний свидетельствует о плохом прогнозе. У 5% больных развивается цирроз печени [18].

 


Дата добавления: 2015-08-26 | Просмотры: 693 | Нарушение авторских прав



1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 | 25 | 26 | 27 | 28 | 29 | 30 | 31 | 32 | 33 | 34 | 35 | 36 | 37 | 38 | 39 | 40 | 41 | 42 | 43 | 44 | 45 | 46 | 47 | 48 | 49 | 50 | 51 | 52 | 53 | 54 | 55 | 56 | 57 | 58 | 59 | 60 | 61 | 62 | 63 | 64 | 65 | 66 | 67 | 68 | 69 | 70 | 71 | 72 | 73 | 74 | 75 | 76 | 77 | 78 | 79 | 80 | 81 | 82 | 83 | 84 | 85 | 86 | 87 | 88 | 89 | 90 | 91 | 92 | 93 | 94 | 95 | 96 | 97 | 98 | 99 | 100 | 101 | 102 | 103 | 104 | 105 | 106 | 107 | 108 | 109 | 110 | 111 | 112 | 113 | 114 | 115 | 116 | 117 | 118 | 119 | 120 | 121 | 122 | 123 | 124 | 125 | 126 | 127 | 128 | 129 | 130 | 131 | 132 | 133 | 134 | 135 | 136 | 137 | 138 | 139 | 140 | 141 | 142 | 143 | 144 | 145 | 146 | 147 | 148 | 149 | 150 | 151 | 152 | 153 | 154 | 155 | 156 | 157 | 158 | 159 | 160 | 161 | 162 | 163 | 164 | 165 | 166 | 167 | 168 | 169 | 170 | 171 | 172 | 173 | 174 | 175 | 176 | 177 | 178 | 179 | 180 | 181 | 182 | 183 | 184 | 185 | 186 | 187 | 188 | 189 | 190 | 191 | 192 | 193 | 194 | 195 | 196 | 197 | 198 | 199 | 200 | 201 | 202 | 203 | 204 | 205 | 206 | 207 | 208 | 209 | 210 | 211 | 212 | 213 | 214 | 215 | 216 | 217 | 218 | 219 | 220 | 221 | 222 | 223 | 224 | 225 | 226 | 227 | 228 | 229 | 230 | 231 | 232 | 233 | 234 | 235 | 236 | 237 | 238 | 239 | 240 | 241 | 242 | 243 | 244 | 245 | 246 | 247 | 248 | 249 | 250 | 251 | 252 | 253 | 254 | 255 | 256 | 257 | 258 | 259 | 260 | 261 | 262 | 263 | 264 | 265 | 266 | 267 | 268 | 269 | 270 | 271 | 272 | 273 | 274 | 275 | 276 | 277 | 278 | 279 | 280 | 281 | 282 | 283 | 284 | 285 | 286 | 287 | 288 | 289 | 290 | 291 | 292 | 293 | 294 | 295 | 296 | 297 | 298 | 299 | 300 | 301 | 302 | 303 | 304 | 305 | 306 | 307 | 308 | 309 | 310 | 311 | 312 | 313 | 314 | 315 | 316 | 317 | 318 | 319 | 320 | 321 | 322 | 323 | 324 | 325 | 326 | 327 | 328 | 329 | 330 | 331 | 332 | 333 | 334 | 335 | 336 | 337 | 338 | 339 | 340 | 341 | 342 | 343 | 344 | 345 | 346 | 347 | 348 | 349 | 350 | 351 | 352 | 353 | 354 | 355 | 356 | 357 | 358 | 359 | 360 | 361 | 362 | 363 | 364 | 365 | 366 | 367 | 368 | 369 | 370 | 371 | 372 | 373 | 374 | 375 | 376 | 377 | 378 | 379 | 380 | 381 | 382 | 383 | 384 | 385 | 386 | 387 | 388 | 389 | 390 | 391 | 392 | 393 | 394 | 395 | 396 | 397 | 398 | 399 | 400 | 401 | 402 | 403 | 404 | 405 | 406 | 407 | 408 | 409 | 410 | 411 | 412 | 413 | 414 | 415 | 416 | 417 | 418 | 419 | 420 | 421 | 422 | 423 | 424 | 425 | 426 | 427 | 428 | 429 | 430 | 431 | 432 | 433 | 434 | 435 | 436 | 437 | 438 | 439 | 440 | 441 | 442 | 443 | 444 | 445 | 446 | 447 | 448 | 449 | 450 | 451 | 452 | 453 | 454 | 455 | 456 | 457 | 458 | 459 | 460 | 461 | 462 | 463 | 464 | 465 | 466 | 467 | 468 | 469 | 470 | 471 | 472 | 473 | 474 | 475 | 476 | 477 | 478 | 479 | 480 | 481 | 482 | 483 | 484 | 485 | 486 | 487 | 488 | 489 | 490 | 491 | 492 | 493 | 494 | 495 | 496 | 497 | 498 | 499 | 500 | 501 | 502 | 503 | 504 | 505 | 506 | 507 | 508 | 509 | 510 | 511 | 512 | 513 | 514 | 515 | 516 | 517 | 518 | 519 | 520 | 521 | 522 | 523 | 524 | 525 | 526 | 527 | 528 | 529 | 530 | 531 | 532 | 533 | 534 | 535 | 536 | 537 | 538 | 539 | 540 | 541 | 542 | 543 | 544 | 545 | 546 | 547 | 548 | 549 | 550 | 551 | 552 | 553 | 554 | 555 | 556 | 557 | 558 | 559 | 560 | 561 | 562 | 563 | 564 | 565 | 566 | 567 | 568 | 569 | 570 | 571 | 572 | 573 | 574 | 575 | 576 | 577 | 578 | 579 |



При использовании материала ссылка на сайт medlec.org обязательна! (0.017 сек.)