АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Глава 8. ФУЛЬМИНАНТНАЯ ПЕЧЁНОЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

Прочитайте:
  1. A. Острая сосудистая недостаточность
  2. E. Левожелудочковая недостаточность
  3. E. Острая правожелудочковая недостаточность
  4. IV.1. Дыхательная недостаточность. Определение понятия
  5. Абсолютная и относительная недостаточность инсулина
  6. Алиментарная жировая недостаточность.
  7. АЛИМЕНТАРНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ – ГОЛОДАНИЕ
  8. АНЕМИИ, СВЯЗАННЫЕ С КОСТНОМОЗГОВОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ
  9. Аортальная недостаточность.
  10. Белковая и белково-калорийная недостаточность

 

Фульминантная печёночная недостаточность (ФПН) представляет собой клинический синдром, характеризующийся внезапным развитием тяжёло­го нарушения функции печени у здорового до того человека. Она обычно сопровождается энцефало­патией, выраженной коагулопатией и другими ме­таболическими расстройствами. У больных с ФПН возможно развитие сердечно-сосудистой, дыхатель­ной и почечной недостаточности. В большинстве случаев ФПН возникает вследствие острого по­вреждения печени (вирусного или лекарственно­го), однако она может быть первым проявлением болезни Вильсона, аутоиммунного хронического гепатита или суперинфекции HDV больного хро­ническим гепатитом В.

Основным и общепринятым признаком ФПН яв­ляется её развитие в течение 8 нед с момента по­явления первых признаков заболевания или жел­тухи. В течение этого периода обычно удаётся вы­яснить причину ФПН и определить её прогноз. У больных с более быстрым течением ФПН (разви­тие энцефалопатии через 7 сут и менее после воз­никновения желтухи) выживаемость выше, чем при относительно медленном её течении [68]. При ви­русных гепатитах А и В клинические проявления ФПН более выражены, чем при гепатитах ни А ни В [68]. Различные классификации ФПН, основан­ные на её динамике, не получили окончательной оценки [6, 7, 68].

Классификация ФПН необходима для выбора так­тики лечения. С клинической точки зрения важно дифференцировать фульминантную и субфульминан­тную (развитие энцефалопатии примерно через 2 нед после появления желтухи) [7], а также позднюю пе­чёночную недостаточность (примерно через 8 нед от начала заболевания) [37]. Целесообразно выделять также сверхострое (0—7 сут после возникновения желтухи), острое (8-28 сут) и подострое (29 сут—12 нед) течение ФПН [68]. Для проведения оптималь­ного лечения необходимо своевременно диагности­ровать острую печёночную недостаточность и пере­вести больного в специализированное отделение, где имеются технические возможности для осуществле­ния трансплантации печени. При сверхостром, ост­ром и подостром течении ФПН операцию выполня­ют как можно раньше. Классификация важна для оценки результатов лечения в разных странах и кли­никах и для планирования научных исследований.

Прогноз при ФПН намного хуже, чем при хро­нической печёночной недостаточности, однако при ФПН поражение печени может быть обратимым, выжившие больные могут полностью выздороветь. Осложнения, развивающиеся при ФПН — бакте­риальные и грибковые инфекции, сердечно-сосу­дистая недостаточность, отёк головного мозга, по­чечная и дыхательная недостаточность, расстрой­ства электролитного обмена и кислотно-основного равновесия, коагулопатия, опасны для жизни. Ле­чить больных с ФПН необходимо в специализи­рованном отделении, где имеются возможности для выполнения трансплантации печени и времен­ного замещения её функции. Появление таких воз­можностей способствовало повышению выживае­мости больных с 20% в начале 1970-х годов до 50% в 1990-е годы [94].

 

Причины (табл. 8-1)

 

В США и во всём мире наиболее частой причи­ной (60—70% всех случаев ФПН) являются вирус­ные гепатиты А, В и ни А ни В [45, 57, 74]. В то же время в Великобритании самая частая причина ФПН— отравление парацетамолом [63, 94].

Среди идентифицированных вирусных агентов HAV и HBV являются наиболее частой причиной ФПН, однако во многих исследованиях отмечена высокая частота «гепатитов неизвестной этиоло­гии», так называемых спорадических гепатитов ни А ни В [32,98]. При этих гепатитах наблюдаются типичные продромальные симптомы и изменения биохимических показателей, однако идентифици­ровать вирус не удаётся. Исследование PHK-HCV показало, что в некоторых из этих случаев речь идёт о вирусном гепатите С, но его доля среди других гепатитов невыясненной этиологии неоди­накова в разных регионах и варьирует от очень низкой (0—10%) [33, 64] в США и Европе до высо­кой (40—60%) в Азии [16]. Встречаются исключе­ния. Исследователи из Лос-Анджелеса обнаружили PHK-HCV у 9 (60%) из 15 больных с ФПН неиз­вестной этиологии [91]; заболевание сопровожда­лось высоким эпидемиологическим риском рас­пространения возбудителя.

Роль HAV и HBV в развитии ФПН неодинакова в разных местах земного шара. В Великобритании

 

Таблица 8-1. Причины ФПН

 

Инфекции

Вирусы гепатита А, В, С, D, Е, G (?)

Вирус простого герпеса

Лекарственные препараты и токсины

Передозировка парацетамола (ацетаминофен)

Галотан

Изониазид + рифампицин

Антидепрессанты

Нестероидные противовоспалительные препараты

Вальпроевая кислота

Отравление грибами

Фитопрепараты

Ишемия

Ишемический гепатит

Хирургический шок

Остро развившийся синдром Бадда—Киари

Метаболические Болезнь Вильсона Жировая печень беременных Синдром Рейс

Другие (редкие)

Массивная инфильтрация злокачественной опухолью

Тяжёлая бактериальная инфекция

Тепловой удар

 

HAV и HBV одинаково часто приводят к ФПН [94], в то время как в Греции, где чаще встречается но­сительство HBV, основная роль в развитии ФПН принадлежит HBV [69]. Примерно у 50% HBsAg-положительных больных развитие ФПН обусловлено другим фактором — острой инфекцией или суперинфекцией HDV [82].Возможной причиной могут быть вирусы гепатита ни А ни В ни С. Без необходимого комплекса лабораторных исследо­ваний гепатит В может остаться недиагностиро­ванным, так как от половины до трети больных фульминантным гепатитом В становятся HBsAg-отрицательными через несколько суток от начала заболевания [82]. Это может быть обусловлено мас­сивной иммунной атакой на инфицированные ге­патоциты. Мутантный тип HBV может ещё боль­ше осложнить картину заболевания вследствие де­фектной продукции нормальных вирусных антигенов. Рrе-соrе мутанты HBV могут вызвать фульминантный гепатит [59], однако способность этого мутанта вызвать более тяжёлое течение за­болевания не доказана.

Реактивация репликации вируса у носителей HBV может приводить к фульминантному гепати­ту. Это было описано у больных после проведения противоопухолевой химиотерапии вслед за отме­ной иммуносупрессивной терапии. Отмена даже низких доз метотрексата (7,5—10 мг/нед внутрь) приводила к реактивации HBV и фульминантному течению заболевания [35]. Прекращение химиоте­рапии у носителей HCV также приводило к разви­тию фульминантного гепатита [89].

HEV вызывает эпидемии острого гепатита в Ин­дии, Центральной Азии, Мексике и Китае и обус­ловливает развитие ФПН, особенно у беременных. В западных странах фульминантный гепатит Е встречался у лиц, побывавших в эндемичных рай­онах [56]. Исследование спорадических случаев фульминантного гепатита ни А ни В в Англии и США не выявило инфицирования HEV [64,98].

Общая летальность при остром гепатите состав­ляет около 1%; при этом риск смерти при гепати­тах ни А ни В (1,5-2,5%) выше, чем при гепатите В (1%) или А (0,2-0,4%) [44].

Другие вирусы могут вызвать фатальный некроз печени, особенно у иммунокомпрометированных больных. К этим вирусам относятся вирус просто­го герпеса, CMV, аденовирусы, вирус Эпштейна— Барр [70] и вирус оспы. В печени 6 из 10 детей с ФПН, вызванной гепатитом ни А ни В, был выяв­лен парвовирус В 19; у 4 из них ФПН сочеталась с апластической анемией [54].

Парацетамол (ацетаминофен) гепатотоксичен при передозировке и является наиболее распрост­ранённым в Великобритании препаратом, исполь­зуемым в суицидальных целях (см. главу 18). При алкоголизме препарат даёт гепатотоксический эф­фект даже при приёме в терапевтических дозах. Классическим признаком токсического эффекта является очень высокий уровень АсАТ (опублико­вано наблюдение с уровнем до 48 000 ЕД/л) в со­четании с низким уровнем АлАТ [99]. Летальный исход при отравлении парацетамолом наблюдает­ся в 20% случаев.

Реакции идиосинкразии на лекарственные пре­параты также могут вызывать ФПН. Наиболее ча­сто ФПН бывает обусловлена анестетиками, не­стероидными противовоспалительными препара­тами [2], антидепрессантами и изониазидом в комбинации с рифампицином. Описано также раз­витие фатального поражения печени при исполь­зовании психостимулятора экстази (3,4-метилендиоксиметамфетамина) [43].

Отравление грибами часто встречается во Фран­ции и в других странах, где в пищу употребляют нетрадиционные виды грибов. До развития печё­ночной недостаточности в клинической картине заболевания доминируют проявления токсическо­го действия мускарина (профузное потоотделение, рвота и понос). Для успешной терапии необходи­ма своевременная диагностика отравления; при этом важно помнить о возможности развития пе­чёночной недостаточности [50].

Отравление СС14 чаще приводит к поражению почек, чем печени. Это относится к большинству промышленных ядов, хотя ФПН может развиться вслед за интоксикацией растворителем 2-нитропропаном |41].

У женщин на поздних сроках беременности мо­жет развиться фульминантный некроз печени вследствие эклампсии или жировой печени (см. главу 25).

К причинам развития ишемического гепатита относятся внезапное снижение сердечного выбро­са у больных с заболеваниями сердца, остро раз­вившийся синдром Бадда—Киари и хирургический шок, особенно осложнившийся сепсисом, вызван­ным грамотрицательными бактериями.

Массивная инфильтрация печени опухолевыми клетками, например при лимфоме [97], может при­вести к ФПН. Это обязательно следует учитывать при дифференциальном диагнозе, так как опухо­левая инфильтрация печени является противопо­казанием к трансплантации; в этих случаях проти­воопухолевая терапия может оказаться эффектив­ной. Очень редко причиной ФПН бывает диссеминированный туберкулёз, приводящий к замещению нормальной ткани печени [45].

У больных моложе 35 лет, особенно при нали­чии гемолиза, необходимо исключить острый ва­риант болезни Вильсона. При этом заболевании ФПН может быть следствием присоединения ост­рого вирусного гепатита.

 

Клиническая картина

 

Неспецифические симптомы — тошнота и сла­бость — появляются на фоне хорошего состояния больного. Впоследствии присоединяются желтуха и признаки печёночной энцефалопатии. В тече­ние нескольких последующих суток может быстро развиться кома. Больного необходимо как можно раньше перевести в специализированное гепатологическое отделение, где имеется служба транс­плантации. Необходимо учитывать, что острая пе­чёночная недостаточность с гипокоагуляцией мо­жет резко усугубиться и привести к смерти больного. Если при поступлении у больного име­ются признаки энцефалопатии, необходимо обсу­дить вопрос об экстренном переводе его в специа­лизированное отделение и обеспечить консульта­цию специалистов гепатологического центра.

На ранних стадиях отсутствует явная связь жел­тухи с психоневрологическими симптомами, ко­торые могут появиться ещё до её развития. По­зднее желтуха становится более интенсивной. Пе­чень обычно маленьких размеров.

Часто наблюдается рвота, однако боли в животе бывают редко. Тахикардия, артериальная гипотен­зия, гипервентиляция и лихорадка присоединяют­ся позднее. Врач должен знать о возможности отсроченного поражения печени при передозиров­ке парацетамола, которое может проявиться через 2—3 сут кажущегося клинического благополучия.

Очаговая неврологическая симптоматика, высо­кая лихорадка или отсутствие ожидаемого эффек­та от стандартной терапии должно направить кли­нициста на поиск других причин энцефалопатии.

У больных с более постепенным развитием пе­чёночной недостаточности (в течение нескольких недель), называемой различными авторами суб­фульминантной, подострой или поздней, редко наблюдается отёк головного мозга. Появляются асцит и признаки почечной недостаточности; про­гноз в таких случаях хуже, чем при более быстром течении заболевания.

Частыми осложнениями ФПН являются инфек­ции, нарушения гемодинамики и отёк головного мозга. Эти осложнения, а также печёночная энце­фалопатия будут рассмотрены ниже.

Поздняя печёночная недостаточность. О поздней печёночной недостаточности говорят в тех случа­ях, когда энцефалопатия развивается через 8 нед и более, но не позднее 24 нед от момента появления первых симптомов болезни при отсутствии пред­шествующего заболевания печени. В большинстве случаев причину выявить не удаётся [30]. К тош­ноте, слабости и дискомфорту в области живота присоединяются асцит, энцефалопатия и пораже­ние почек. Выживаемость без трансплантации пе­чени составляет около 20%. После транспланта­ции печени выживаемость к концу первого года достигает 55% [30].

 

ОТЛИЧИЕ ОТ ХРОНИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПЕЧЕНИ

 

Основное внимание следует обратить на нали­чие заболевания печени в анамнезе, длительность симптомов, выраженной спленомегалии и сосуди­стых звёздочек на коже, плотной печени при паль­пации (табл. 8-2). Диагностика затруднена у алко­голиков, у которых приём значительного количе­ства алкоголя обусловливает развитие острого гепатита на фоне хронического поражения пече­ни. В таких случаях печень обычно значительно увеличена. Потенциальная обратимость острого алкогольного гепатита предопределяет большую эффективность консервативной терапии у этих больных по сравнению с больными в терминаль­ной стадии обычного цирроза печени другой эти­ологии, когда печень не способна регенерировать.

 

Таблица 8-2. ФПН: отличия острой ФПН от печё­ночной недостаточности, развивающейся при хро­нических заболеваниях печени

 

    Острая ФПН ФПН при обост­рении хроничес­кого заболевания печения
Анамнез Короткий Длительный
Питание больного Хорошее Снижено
Размеры печени ± + Плотная
Размеры селезёнки ± +
Сосудистые звёздочки   ++

 

 

Исследования (табл. 8-3)

 

Исследование крови позволяет выявить состоя­ния, требующие неотложной коррекции, оценить функцию почек и печени, установить причины ФПН, уточнить показания к трансплантации пе­чени и определить прогноз.

 

ГЕМАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ

 

Основная роль в оценке тяжести состояния боль­ного и течения заболевания принадлежит протром­биновому времени (наряду с уточнением стадии энцефалопатии). Определи ют также уровень гемог­лобина и количество лейкоцитов. Уменьшение количества тромбоцитов может свидетельствовать о развитии ДВС-синдрома.

 

БИОХИМИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

 

Помимо рутинного определения уровня били­рубина, альбумина, активности трансаминаз, ще­лочной фосфатазы (ЩФ) и амилазы, исследуют также уровень глюкозы, мочевины, электролитов и креатинина в сыворотке. Уровень билирубина в сыворотке является важным прогностическим фак­тором в случаях, когда ФПН не обусловлена при­ёмом парацетамола. Обычно в начале заболевания концентрация альбумина сохраняется в пределах нормы, однако в дальнейшем снижение уровня альбумина является плохим прогностическим при­знаком. Активность трансаминаз не имеет суще­ственного прогностического значения. При ухуд­шении состояния больного уровень трансаминаз снижается. Исследование газового состава крови имеет важное значение для оценки прогноза при парацетамоловой ФПН.

 

ВИРУСНЫЕ МАРКЁРЫ

 

Острый гепатит А диагностируют по наличию в сыворотке специфических IgM-антител. Опреде­ляют HBsAg в сыворотке, однако для точной диаг­ностики гепатита В необходимо исследовать сыворотку на IgM-антитела к HBeAg. HBsAg может быстро элиминироваться из организма ещё до вы­работки HBs-антител. ДНК HBV в сыворотке обыч­но не выявляется. Быстрая элиминация вируса является благоприятным прогностическим призна­ком, так как она свидетельствует о хорошем им­мунном ответе на HBV. У больных с маркёрами HBV следует исследовать сыворотку на наличие антител к HDV. Вирусологическое исследование включает также определение антител к HCV, хотя вероятность их выявления в такие ранние сроки мала (см. главу 16).

 

Таблица 8-3. Исследования, проводимые при ост­рой печёночно-клеточной недостаточности

 

Гематологические

Уровень гемоглобина, количество тромбоцитов, лейко­цитов, протромбиновый индекс, группа крови

Биохимические

Уровень глюкозы (срочное исследование), сывороточ­ного билирубина, АсАТ, альбумина, глобулина, им­муноглобулинов.

Уровень мочевины, натрия, калия, бикарбонатов, хло­ридов, кальция, фосфатов, ЩФ в сыворотке

Активность амилазы сыворотки

Сыворотку в количестве 8 мл сохраняют для последую­щих исследований

Микробиологические, вирусологические

HBsAg и lgM-антитела к сердцевинному антигену

IgM-антитела к HAV

Антитела к HCV

Сывороточные антитела к вирусу дельта

Посев крови на выявление аэробных и анаэробных бак­терий

Исследование мокроты, мочи, кала (культуральное и микроскопическое).

Сыворотку сохраняют для вирусологических исследова­ний

Другие обязательные исследования

Электроэнцефалография, электрокардиография, рентге­нография грудной клетки, контроль за введённой и выделенной жидкостью, исследование газового состава крови.

Дополнительные исследования (их проведение не всегда обязательно)

Концентрация алкоголя или других лекарственных пре­паратов в крови Содержание электролитов в моче Уровень продуктов деградации фибрина Сканирование печени

 

 

ЭЛЕКТРОЭНЦЕФАЛОГРАФИЯ

 

Электроэнцефалография используется для оцен­ки клинического состояния и определения прогно­за (рис. 8-1). Выбор метода лечения, в частности трансплантации печени, не зависит от характера электроэнцефалограммы (ЭЭГ). При расхождении

 

 

Рис. 8-1. Динамика ЭЭГ при печёночной недостаточности. Прогрессирование от точки А до точки D характеризуется по­вышением амплитуды волн, уменьшени­ем их частоты и углублением сопорозно­го состояния. В точке D появляются трёх­фазные волны; прерывистая линия показывает тот предел, после которого выздоровление невозможно. От точки Е к точке F амплитуда уменьшается с не­значительным изменением частоты волн, и в точке F полностью отсутствует актив­ность головного мозга [49].

 

клинических и лабораторных данных может пона­добиться повторное исследование.

Недавно было показано, что у некоторых больных обнаруживается эпилептиформная активность, не проявляющаяся клинически, так как больные обездвижены и находятся на искусственной вентиляции лёгких. Наличие судорожной активности требует лечения и делает необходимым мониторинг ЭЭГ [94J.

 

СКАНИРОВАНИЕ И БИОПСИЯ ПЕЧЕНИ

 

Компьютерная томография (КТ) печени выяв­ляет уменьшение её размеров. Некоторые клини­цисты рассматривают показания к трансплантации печени исходя из степени уменьшения её разме­ров по данным КТ, проведённой в момент нали­чия донорского органа [88], однако корреляция размеров печени с выживаемостью невысокая [52]. Большинство врачей в своих действиях руковод­ствуются лишь клиническими и лабораторными данными, так как для выполнения КТ больного необходимо транспортировать из палаты интенсив­ной терапии в рентгенологическое отделение и обратно, что затруднено в связи с тяжестью его состояния и наличием в большинстве случаев отё­ка головного мозга.

КТ головы не выявляет начальных признаков отёка головного мозга; транспортировка больного в рентгенологическое отделение может ухудшить его состояние.

Гистологическое исследование печени играет важную роль в решении вопроса о проведении трансплантации, показанием к которой является обнаружение субмассивных некрозов, захватыва­ющих более^50% печёночной ткани [88]. Отмеча­ется неравномерность в поражении различных уча­стков печени, что затрудняет прогностическую оценку [40]. Большинство специалистов старают­ся не выполнять биопсию печени на поздних ста­диях ФПН.

 


Дата добавления: 2015-08-26 | Просмотры: 790 | Нарушение авторских прав



1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 | 25 | 26 | 27 | 28 | 29 | 30 | 31 | 32 | 33 | 34 | 35 | 36 | 37 | 38 | 39 | 40 | 41 | 42 | 43 | 44 | 45 | 46 | 47 | 48 | 49 | 50 | 51 | 52 | 53 | 54 | 55 | 56 | 57 | 58 | 59 | 60 | 61 | 62 | 63 | 64 | 65 | 66 | 67 | 68 | 69 | 70 | 71 | 72 | 73 | 74 | 75 | 76 | 77 | 78 | 79 | 80 | 81 | 82 | 83 | 84 | 85 | 86 | 87 | 88 | 89 | 90 | 91 | 92 | 93 | 94 | 95 | 96 | 97 | 98 | 99 | 100 | 101 | 102 | 103 | 104 | 105 | 106 | 107 | 108 | 109 | 110 | 111 | 112 | 113 | 114 | 115 | 116 | 117 | 118 | 119 | 120 | 121 | 122 | 123 | 124 | 125 | 126 | 127 | 128 | 129 | 130 | 131 | 132 | 133 | 134 | 135 | 136 | 137 | 138 | 139 | 140 | 141 | 142 | 143 | 144 | 145 | 146 | 147 | 148 | 149 | 150 | 151 | 152 | 153 | 154 | 155 | 156 | 157 | 158 | 159 | 160 | 161 | 162 | 163 | 164 | 165 | 166 | 167 | 168 | 169 | 170 | 171 | 172 | 173 | 174 | 175 | 176 | 177 | 178 | 179 | 180 | 181 | 182 | 183 | 184 | 185 | 186 | 187 | 188 | 189 | 190 | 191 | 192 | 193 | 194 | 195 | 196 | 197 | 198 | 199 | 200 | 201 | 202 | 203 | 204 | 205 | 206 | 207 | 208 | 209 | 210 | 211 | 212 | 213 | 214 | 215 | 216 | 217 | 218 | 219 | 220 | 221 | 222 | 223 | 224 | 225 | 226 | 227 | 228 | 229 | 230 | 231 | 232 | 233 | 234 | 235 | 236 | 237 | 238 | 239 | 240 | 241 | 242 | 243 | 244 | 245 | 246 | 247 | 248 | 249 | 250 | 251 | 252 | 253 | 254 | 255 | 256 | 257 | 258 | 259 | 260 | 261 | 262 | 263 | 264 | 265 | 266 | 267 | 268 | 269 | 270 | 271 | 272 | 273 | 274 | 275 | 276 | 277 | 278 | 279 | 280 | 281 | 282 | 283 | 284 | 285 | 286 | 287 | 288 | 289 | 290 | 291 | 292 | 293 | 294 | 295 | 296 | 297 | 298 | 299 | 300 | 301 | 302 | 303 | 304 | 305 | 306 | 307 | 308 | 309 | 310 | 311 | 312 | 313 | 314 | 315 | 316 | 317 | 318 | 319 | 320 | 321 | 322 | 323 | 324 | 325 | 326 | 327 | 328 | 329 | 330 | 331 | 332 | 333 | 334 | 335 | 336 | 337 | 338 | 339 | 340 | 341 | 342 | 343 | 344 | 345 | 346 | 347 | 348 | 349 | 350 | 351 | 352 | 353 | 354 | 355 | 356 | 357 | 358 | 359 | 360 | 361 | 362 | 363 | 364 | 365 | 366 | 367 | 368 | 369 | 370 | 371 | 372 | 373 | 374 | 375 | 376 | 377 | 378 | 379 | 380 | 381 | 382 | 383 | 384 | 385 | 386 | 387 | 388 | 389 | 390 | 391 | 392 | 393 | 394 | 395 | 396 | 397 | 398 | 399 | 400 | 401 | 402 | 403 | 404 | 405 | 406 | 407 | 408 | 409 | 410 | 411 | 412 | 413 | 414 | 415 | 416 | 417 | 418 | 419 | 420 | 421 | 422 | 423 | 424 | 425 | 426 | 427 | 428 | 429 | 430 | 431 | 432 | 433 | 434 | 435 | 436 | 437 | 438 | 439 | 440 | 441 | 442 | 443 | 444 | 445 | 446 | 447 | 448 | 449 | 450 | 451 | 452 | 453 | 454 | 455 | 456 | 457 | 458 | 459 | 460 | 461 | 462 | 463 | 464 | 465 | 466 | 467 | 468 | 469 | 470 | 471 | 472 | 473 | 474 | 475 | 476 | 477 | 478 | 479 | 480 | 481 | 482 | 483 | 484 | 485 | 486 | 487 | 488 | 489 | 490 | 491 | 492 | 493 | 494 | 495 | 496 | 497 | 498 | 499 | 500 | 501 | 502 | 503 | 504 | 505 | 506 | 507 | 508 | 509 | 510 | 511 | 512 | 513 | 514 | 515 | 516 | 517 | 518 | 519 | 520 | 521 | 522 | 523 | 524 | 525 | 526 | 527 | 528 | 529 | 530 | 531 | 532 | 533 | 534 | 535 | 536 | 537 | 538 | 539 | 540 | 541 | 542 | 543 | 544 | 545 | 546 | 547 | 548 | 549 | 550 | 551 | 552 | 553 | 554 | 555 | 556 | 557 | 558 | 559 | 560 | 561 | 562 | 563 | 564 | 565 | 566 | 567 | 568 | 569 | 570 | 571 | 572 | 573 | 574 | 575 | 576 | 577 | 578 | 579 |



При использовании материала ссылка на сайт medlec.org обязательна! (0.012 сек.)