АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

Типы наследования моногенных болезней

Тип наследования является важнейшей и постоянной характеристи­кой любого моногенного заболевания. Он отражает функциональную значимость соответствующего мутантного гена, его хромосомную лока­лизацию и механизмы реализации мутации на клеточном уровне. Менде- лирующие заболевания могут наследоваться по аутосомно-доминантно- му, аутосомно-рецессивному и Х-сцепленному типам.

Аутосомно-доминантный тип наследования болезни имеет место в тех случаях, когда патологический ген является доминантным и обеспечива­ет развитие манифестной формы болезни даже в гетерозиготном состоя­нии, так как он локализуется на одной из двух гомологичных неполовых хромосом.

Данный тип наследования характеризуется следующими признаками:

• прямая передача болезни происходит от одного из родителей, что является прямой вертикальной передачей генетических призна­ков, в том числе от больного отца;

• нередко прослеживается манифестация болезни в нескольких поколениях.

Доминантные гены обладают различной пенетрантностью — вероят­ностью проявления действия мутантного гена у его носителя. При непол­ной пенетрантности мутантного гена отдельные члены семьи, имеющие мутантный ген, заведомо являющиеся носителями мутации (так называе­мые «облигатные» носители), могут на протяжении всей жизни оставать­ся клинически здоровыми, но при этом передать свой мутантный геи по­томкам (дегям).

Аутосомно-доминантный тип наследования характерен для ряда забо­леваний, таких как хорея Гентингтона, нейрофиброматоз, эссенциаль- ный тремор, торсионная дистония, различные формы наследственной дистонии и т. д.

Распространенность хореи Гентингтона в большинстве популяций мира составляет 4— 10 случаев на 100 тыс. населения. По сравнению с хореей Гентингтона другие виды наследственных хореических гиперки- незов являются значительно более редкими. Нейрофиброматоз распро­странен с частотой 28 на 100 тыс. человек. Эссенциальный тремор — наи­более распространенное экстрапирамидальное заболевание человека, случаи заболевания составляют от 0,4 до 6,7% среди лиц моложе 40 лет и достигают 8—13% на восьмом-девятом десятилетии жизни. Другим при­мером распространенности болезней с аутосомно-доминантным типом наследования является гиперкинетическая форма торсионной дистонии. Известно, что она особенно часто встречается в этнической группе евреев ашкенази — около 40—50 случаев на 100 тыс. Такие формы дистонии, как спастическая кривошея, писчий спазм, спастическая дисфония, встреча­ются в общей популяции с частотой 3,4 на 100 тыс. населения.

Около 10—15% случаев прионных заболеваний имеют наследствен­но-семейный характер (семейная форма Крейтцфельдта—Якоба, а также синдром Герстманна-Штреусслера, фатальная семейная инсомния) — они передаются с помощью аутосомно-доминантного типа наследования. Развитие семейных форм прионных болезней связано с наследованием мутаций в гене прионного белка PRNP, который локализован в дисталь- ном участке короткого плеча 20-й хромосомы, точная функция его до сих пор не установлена.

Структура заболеваемости имеет следующие особенности:

• соотношение больных и здоровых лиц у потомков больного ин­дивидуума близко к 50%, соответственно, для каждого из де­тей — потомков больного родителя риск унаследовать мугант- ный ген, т. е. риск возникновения заболевания, равен 50%;

• половая структура заболевших представлена поровну мужчинами и женщинами, так как оба пола поражаются в равной степени, в редких случаях может наблюдаться более высокая пенетрант- ность и, следовательно, более тяжелое течение заболевания у определенного пола (чаще у женщин),

Аутосомно-рецессивный тип наследования реализуется при наследст­венной передаче заболеваний, для клинической манифестации которых необходимо присутствие мутантного гена в гомозиготном состоянии, т. е. на обеих гомологичных хромосомах, унаследованных от родителей. Чаще всего при аутосомно-рецессивных заболеваниях первичный молекуляр­ный дефект заключается в повреждении фермента, а патологический эф­фект проявляется при критическом снижении его активности — ниже по­рогового значения. Гетерозиготные нбсители имеют «одинарную дозу» мутации, благодаря второй (нормальной) копии гена активность белка у них составляет около 50%, что обычно вполне достаточно для поддержа­ния соответствующей функции на физиологическом уровне, поэтому эти индивидуумы остаются клинически здоровыми.

Данный тип наследования характеризуется следующими признаками:

• болезнь проявляется в одном поколении среди сибсов (т. е. среди братьев, сестер — детей одной родительской пары), родители при этом остаются здоровыми;

• у родителей больных лиц часто имеет место кровнородственный брак (именно в таком браке наиболее высока вероятность того, что ребенок унаследует от обоих родителей две мугантные хро­мосомы, имеющие общее генетическое происхождение).

Распространенность. Примером патологии, передающейся с помо­щью аутосомно-рецессивного типа, наследования, является ювенильный паркинсонизм, распространенность его повсеместная. Другим примером служит болезнь Фридрейха — наиболее часто встречающаяся форма на­следственной атаксии. В европейских популяциях распространенность заболевания составляет 2—5 случаев на 100 тыс. человек, а частота гетеро­зиготного носительства мутации около 1 случая на 100 тыс. Частота встречаемости другой формы наследственной атаксии — синдрома Луи- Бар, или синдрома Бодера-Седжвика, составляет 1 на 100 тыс. Еще од­ним примером заболевания, передающегося через аутосомно-ренессив- ный тип, является миоклонус-эпилепсия Унферрихта—Лундборга, его распространенность составляет в среднем 1 случай на 100 тыс. человек, но в некоторых популяциях — в Финляндии, Северной Африке — гораз­до выше — 5 на 100 тыс. Миотоническая дистрофия представляет собой наиболее частую форму мышечной дистрофии у взрослых, передается она также с помощью аутосомно-рецессивного типа наследования и име­ет частоту 13 на 100 тыс. населения.

Структура заболеваемости с аутосомно-рецессивным типом наследо­вания имеет следующие особенности:

• доля пораженных сибсов среди всех потомков родительской пары составляет около 25%, риск развития заболевания у каждо­го ребенка также составляет 25%;

• оба пола поражаются в равной степени.

Х-сцепленный тип наследования. При локализации мутантного гена в Х-хромосоме имеет место наследование, сцепленное с полом. В абсолют­ном большинстве случаев такие гены являются рецессивными, а тип на­следования определяется как Х-сцепленный рецессивный. Поскольку X и Y хромосомы не комплементарны, у мужчин даже рецессивный ген, расположенный на единственной Х-хромосоме, не имеет своей пары (со­стояние гемизиготности) и является манифестирующим. У женщин-гете- розигот мутация на одной из Х-хромосом компенсируется нормальным геном, расположенным на второй копии Х-хромосомы. Таким образом, при Х-сцепленном рецессивном типе наследования заболевание прояв­ляется у мужчин, унаследовавших от матери мутантную хромосому.

Распространенность заболеваний с Х-сцепленным типом наследова­ния может быть продемонстрирована на примере прогрессирующих мы­шечных дистрофий, таких как дистрофии Дюшенна и Бекера, которые являются самыми распространенными среди мышечных дистрофий и имеют частоту 28 на 100 тыс. и 5 на 100 тыс. соответственно.

Данный тип наследования характеризуется следующими признаками:

• заболевание проявляется только у мужчин;

• заболевание передается следующему поколению (половине сво­их сыновей) здоровыми клинически женщинами-носителями — через передачу им мутантной Х-хромосомы;

• отсутствует прямая передача болезни от мужчин их сыновьям, поскольку сыновья всегда наследуют от отца нормальную Y-xpo- мосому;

• все дочери больных мужчин являются клинически здоровыми ге­терозиготными носителями мутировавшего гена.

Х-сцепленный доминантный тип наследования. Этот тип наследования формируется, когда ген, локализованный на Х-хромосоме, определяет развитие доминантного признака.

Для этого типа наследования генетических признаков характерны следующие особенности:

• все дочери больного отца наследуют заболевание;

• передача от отца сыну невозможна, так как сыновья наследуют от отца здоровую Y-хромосому,

• вероятность рождения больного ребенка любого пола от больной матери равна 50%;

• в каждой родословной число больных женщин в 2 раза больше, чем больных мужчин

Дата добавления: 2015-02-05 | Просмотры: 1071 | Нарушение авторских прав