АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

НЕЙТРОФИЛЫ

Прочитайте:
  1. Нейтрофилы
  2. Нейтрофилы.

Нейтрофилы (Нф) - важнейший компонент врожденного иммунитета, это основные эффекторные клетки при остром воспалении в респираторном тракте. При воспалении может резко возрастать выход Нф из костного мозга. Одним из ранних хемоаттрактантов для Нф, обладающим способностью индуцировать нейтрофилез, служит биологически активный пептид системы комплемента C5a. Помимо хемоаттрактантов, многие цитокины способны индуцировать нейтрофилез: ИЛ1, ИЛ6, ФНОальфа, ФНОбета, GCSF и GMCSF. Костный мозг покидают полностью дифференцированные Нф, несущие полный спектр поверхностных рецепторов и цитоплазматических гранул.

Число Нф в крови изменяется с возрастом, составляя у взрослых 4x10<sup>9</sup>/л. Большая часть этих клеток (до 50%) составляет маргинальный (пристеночный) пул в сосудах легочной ткани. Это связано с тем, что скорость прохождения Нф через легочные капилляры снижена изза малого диаметра последних и относительно низкого местного кровяного давления. Готовность Нф в ответ на любой стимул быстро переместиться в паренхиму легких полезна для быстрой защиты альвеол от проникающих с вдыхаемым воздухом патогенных агентов. При этом и сами мембраны альвеол могут служить мишенями активированных Нф [29]. Активация Нф внутри легочных капилляров приводит не только к трансэндотелиальной миграции, но и к повреждению эндотелия, что может играть роль в патогенезе острого респираторного дистресссиндрома (ОРДС). Миграция Нф в ответ на воспалительные стимулы происходит непосредственно из легочных капилляров, а не из посткапиллярных венул, что также обеспечивает максимальную скорость мобилизации Нф в альвеолы.

Важным прогностическим критерием течения воспалительного процесса в респираторном тракте служит число и состав лейкоцитов в бронхоальвеолярном смыве (БАС), смыве из носоглотки, индуцированной мокроте или в биопсийном материале. Нарастание числа Нф в материале из очага воспаления свидетельствует об активной динамике процесса острого воспаления.

Нф - короткоживущие клетки: продолжительность их жизни в циркуляции составляет несколько часов. Среди механизмов удаления из крови и тканей, в том числе из респираторного тракта, «состарившихся» Нф ключевую роль играет апоптоз или запрограммированная гибель клеток. Многие провоспалительные факторы (липополисахарид - ЛПС) замедляют процесс апоптоза, а ФНОальфа, напротив, усиливает этот процесс. Глюкокортикоиды проявляют антиапоптотическую активность в отношении Нф [12]. При начавшемся апоптозе Нф в течение нескольких часов сохраняют способность выделять в окружающую среду компоненты с потенциально повреждающим действием. Альвеолярные макрофаги быстро и эффективно удаляют апоптотические клетки [38]. Захват апоптотических клеток макрофагами способствует благоприятному исходу воспаления, так как сопровождается угнетением продукции провоспалительных цитокинов, ростовых факторов, липидных медиаторов. Такая супрессия опосредована аутокриннопаракринными эффектами TGFбета в сочетании с PGE<sub>2</sub> и ИЛ10, продукция которых индуцируется захватом апоптотических клеток [16]. TGFбета к тому же принимает активное участие в последующих процессах регенерации поврежденных тканей и в развитии фиброза. Накопление апоптотических Нф в легких или в БАС свидетельствует о дефектности механизмов очищения. Если при разрешении бактериальной пневмонии или ОРДС в БАС обнаруживают небольшое число апоптотических Нф, это свидетельствует о сохранности механизмов элиминации.

На поверхности Нф обнаружены различные группы мембранных рецепторов, которые обеспечивают их связь с микроокружением и регуляцию функций самих Нф: адгезию, миграцию, хемотаксис, дегрануляцию и фагоцитоз. Рецепторы ростовых факторов (GMCSF) важны не только на этапе созревания клеток, но и последующей их активации. Полипептиды бактериального происхождения или их синтетические аналоги (формилметиониллейцилфенилаланин - fMLP) взаимодействуют с клетками через специфический рецептор (FPR), являясь потенциальными активаторами хемотаксиса и оксидативного стресса Нф. Нф экспрессируют FcгаммаRII(CD32) и FcгаммаRIII(CD16), которые при фагоцитозе опсонизированных IgG частиц вызывают оксидативный стресс и усиленную секрецию. Хемоаттрактант Нф C5a, связываясь со специфическими рецепторами на поверхности клеток, стимулирует адгезию, хемотаксис, дегрануляцию и секрецию активных кислородных радикалов.



Среди медиаторов воспаления основными хемоаттрактантами для Нф служат: C5a, NAP1/ИЛ8, липидные медиаторы - ТАФ, LTВ<sub>4,</sub> 5 НЕТЕ; ФНОальфа и ИЛ1. Многие из них могут секретироваться альвеолярными макрофагами при фагоцитозе. К ингибиторам миграции Нф относят: факторы сыворотки крови, угнетающие C5aиндуцированный хемотаксис Нф; GMCSF; LXA<sub>4</sub>, LTA<sub>4</sub>. Ингибитор C5a и LXA<sub>4</sub> обнаруживают в БАС, а GMCSF продуцируется альвеолярными макрофагами.

Процесс миграции из кровяного русла начинается со стадии «скольжения» Нф по поверхности эндотелия с частичной адгезией за счет L и Pселектинов. Экспрессия адгезионных молекул на эндотелиальных клетках индуцирует цитокины (ФНОальфа, ИЛ1, GMCSF), а на Нф - формилсодержащие белки бактериального происхождения. Последующая активация под влиянием CXC хемокинов, C5a, LTB<sub>4</sub> ведет к экспрессии на Нф молекул интегринов (CD18/11b) и прочной адгезии за счет связей с молекулами ICAM1 на поверхности активированных эндотелиальных клеток, которые экспрессируют тромбоцитактивирующий фактор (ТАФ), стимулирующий адгезию.

Наступает стадия трансэндотелиальной миграции Нф. При выходе из легочных капилляров Нф проникают через клеточные промежутки между эндотелиальными клетками, через эндотелиальную базальную мембрану, через интерстиций, через эпителиальную базальную мембрану и через клеточные промежутки между эпителиальными клетками.

Адгезионная способность эпителиальных клеток повышается после их инкубации в атмосфере сигаретного дыма или после инфицирования клеток респираторными вирусами. При хроническом бронхите повышенная адгезия активированных Нф к эпителиоцитам может индуцировать бесконтрольное развитие цитотоксичности, опосредованной продуктами секреции Нф и приводящей к повреждению эпителиального слоя.

Накопившиеся в легочной ткани Нф располагают механизмами, предназначенными для уничтожения инфекционных агентов. Те же механизмы могут участвовать в повреждении легочной ткани. Факторами повреждения могут служить катионные белки и протеазы, которые из лизосом поступают в фагосомы или секретируются Нф путем экзоцитоза. В результате респираторного взрыва Нф высвобождают значительное количество метаболитов кислорода, включая Н<sub>2</sub>О<sub>2</sub>, супероксид O<sub>2</sub><sup> - </sup>, гидрохлорид и гидроксильный радикал ОН<sup> - </sup>.

В азурофильных и специфических гранулах Нф присутствуют бактерицидные белки и ферменты. Оба типа гранул содержат более 20 различных протеолитических ферментов активных в отношении компонентов интерстициальной ткани (табл. 4-4).

Таблица 4-4. Продукты, содержащиеся в гранулах нейтрофилов [5]

нейтрофилов   Гранулы нейтрофилов  
первичные азурофильные   вторичные специфические   третичные   секреторные везикулы  
Продукты, содержащиеся в гранулах нейтрофилов   ЛизоцимКоллагеназаЭластазаКатепсины (A, D, E, F, G)МиелопероксидазаГлюкозидазаЛипазыβГлицерофосфатДефензины   ЛизоцимКоллагеназаЛактоферринДефенсиныВитамин В12связывающий белокЦитохром b558ФлавопротеиныfMLPрецепторИнтегрины   ЖелатиназаИнтегриныФосфолипаза D    

 

Нф продуцируют ряд цитокинов (ФНОальфа, ИЛ1альфа и ИЛ1бета, ИЛ1RA, ИЛ6, ИЛ12, TGFбета, MCSF, GMCSF), которые также могут включаться в арсенал их защитного и повреждающего действия. Очевидно, Нф вносят существенный вклад в общий пул противовоспалительных цитокинов, хемокинов (CCL3, CCL4, CXCL2, CXCL8) и эйкозаноидов, накапливающихся в очаге воспаления.

Активацию Нф вызывают: продукты бактериального происхождения, иммунные комплексы, фрагменты комплемента, цитокины GMCSF, ЛПС, ИЛ6, ИЛ8, ФНОальфа, липидные медиаторы LTB<sub>4</sub>, ТАФ [10]. Наряду с этим существуют медиаторы, ингибирующие функции Нф, сдерживающие их чрезмерную активацию. Среди них продукты секреции эндотелиальных клеток (простациклин, аденозин, NO), альвеолярных макрофагов (PGE<sub>2</sub>, фактор, угнетающий Нф) и тромбоцитов (LXA<sub>4</sub>).

Нф вовлечены в патогенез различных бронхолегочных заболеваний: хронического бронхита, БА, муковисцидоза, ОРДС, идиопатического фиброзирующего альвеолита (ИФА), эмфиземы легких.

При хроническом бронхите повышение числа Нф в дыхательных путях сопровождается продукцией кислородных радикалов и протеаз, вовлечением Нф в повреждение бронхов и гиперсекрецию слизи. У больных с врожденным дефицитом альфа1протеазы (альфа1PI), которая служит основным ингибитором эластазы Нф, эмфизема легких развивается уже в раннем возрасте. Усиленному притоку Нф в паренхиму легких способствует сигаретный дым, который вызывает направленную миграцию Нф в легкие. Один из механизмов развития эмфиземы легких у курильщиков заключается в удержании повышенного числа Нф в легочном кровотоке и в содержимом дыхательных путей. При табакокурении секретируемые Нф кислородные радикалы повреждают эпителиальные и эндотелиальные клетки, а также инактивируют альфа1PI, что может стать причиной неконтролируемой активности эластазы Нф, приводящей к повреждению интерстиция. Эластаза разрушительно действует на эластин, коллагены III и IV типов, иммуноглобулины, компоненты комплемента, факторы свертывания крови, протеогликаны и фибронектин. Действие эластазы на эпителиальные клетки проявляется повышением секреции слизи и подавлением функции реснитчатого эпителия. Это косвенно свидетельствует о патогенетической роли эластазы Нф в развитии эмфиземы легких и хронического бронхита, БА, интерстициальном фиброзе легких.

У больных БА обнаруживают повышенное число Нф в БАС и биопсиях. Участвующие в патогенезе БА тучные клетки, эозинофилы, лимфоциты служат источниками хемотаксических факторов для Нф. Так, ИЛ8, ТАФ и LTВ<sub>4 </sub>были обнаружены в БАС у больных БА.

Муковисцидоз - наследственное заболевание, причиной которого служит нарушение проницаемости эпителиальных клеток для ионов хлора, приводящее к развитию бронхоэктазов в детском и молодом возрасте. Это заболевание характеризуется частым развитием инфекций дыхательных путей, при которых доминируют Нф. В БАС обнаруживают большое число Нф и нейтрофильную эластазу. Эластаза Нф повреждает эпителиоциты, оказывая на них прямое токсическое действие, нарушает мукоцилиарный клиренс, разрушает комплемент и иммуноглобулины, активирует фагоцитоз и переваривание Pseudomonas а eruginosa фагоцитами, увеличивает образование слизи. Кроме того, эластаза Нф индуцирует экспрессию гена ИЛ8 и продукцию ИЛ8 клетками респираторного эпителия. ИЛ8 служит мощным хемоаттрактантом Нф, его обнаруживают в секрете дыхательных путей больных муковисцидозом.

У больных с ОРДС Нф участвуют в повреждении легочной ткани. У большинства больных ОРДС в БАС доля Нф увеличена до 85%, характерна повышенная концентрация эластазы, коллагеназы и миелопероксидазы. При этой патологии поврежденные активными радикалами кислорода эндотелиальные клетки увеличивают адгезию Нф и обладают повышенной чувствительностью к их повреждающему действию. Кроме того, при ОРДС некоторые хемотаксические факторы Нф (LTВ<sub>4</sub>,<sub> </sub>ФНОальфа, ИЛ8), продуцируемые активированными макрофагами, обнаружены в секрете, покрывающем эпителиоциты дыхательных путей, что объясняет усиленную миграцию Нф из периферической крови в легкие. Среди хемокинов доминирует ИЛ8, повышенный уровень которого характерен для БАС у больных ОРДС.


Дата добавления: 2015-01-18 | Просмотры: 537 | Нарушение авторских прав



1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 | 25 | 26 | 27 | 28 | 29 | 30 | 31 | 32 | 33 | 34 | 35 | 36 | 37 | 38 | 39 | 40 | 41 | 42 | 43 | 44 | 45 | 46 | 47 | 48 | 49 | 50 | 51 | 52 | 53 | 54 | 55 | 56 | 57 | 58 | 59 | 60 | 61 | 62 | 63 | 64 | 65 | 66 | 67 | 68 | 69 | 70 | 71 | 72 | 73 | 74 | 75 | 76 | 77 | 78 | 79 | 80 | 81 | 82 | 83 | 84 | 85 | 86 | 87 | 88 | 89 | 90 | 91 | 92 | 93 | 94 | 95 | 96 | 97 | 98 | 99 | 100 | 101 | 102 | 103 | 104 | 105 | 106 | 107 | 108 | 109 | 110 | 111 | 112 | 113 | 114 | 115 | 116 | 117 | 118 | 119 | 120 | 121 | 122 | 123 | 124 | 125 | 126 | 127 | 128 | 129 | 130 | 131 | 132 | 133 | 134 | 135 | 136 | 137 | 138 | 139 | 140 | 141 | 142 | 143 | 144 | 145 | 146 | 147 | 148 | 149 | 150 | 151 | 152 | 153 | 154 | 155 | 156 | 157 | 158 | 159 | 160 | 161 | 162 | 163 | 164 | 165 | 166 | 167 | 168 | 169 | 170 | 171 | 172 | 173 | 174 | 175 | 176 | 177 | 178 | 179 | 180 | 181 | 182 | 183 | 184 | 185 | 186 | 187 | 188 | 189 | 190 | 191 | 192 | 193 | 194 | 195 | 196 | 197 | 198 | 199 | 200 | 201 | 202 | 203 | 204 | 205 | 206 | 207 | 208 | 209 | 210 | 211 | 212 | 213 | 214 | 215 | 216 | 217 | 218 | 219 | 220 | 221 | 222 | 223 | 224 | 225 | 226 | 227 | 228 | 229 | 230 | 231 | 232 | 233 | 234 | 235 | 236 | 237 | 238 | 239 | 240 | 241 | 242 | 243 | 244 | 245 | 246 | 247 | 248 | 249 | 250 | 251 | 252 | 253 | 254 | 255 | 256 | 257 | 258 | 259 | 260 | 261 | 262 | 263 | 264 | 265 | 266 | 267 | 268 | 269 | 270 | 271 | 272 | 273 | 274 | 275 | 276 | 277 | 278 | 279 | 280 | 281 | 282 | 283 | 284 | 285 | 286 | 287 | 288 | 289 | 290 | 291 | 292 | 293 | 294 | 295 | 296 | 297 | 298 | 299 | 300 | 301 | 302 | 303 | 304 | 305 | 306 | 307 | 308 | 309 | 310 | 311 | 312 | 313 | 314 | 315 | 316 | 317 | 318 | 319 | 320 | 321 | 322 | 323 | 324 | 325 | 326 | 327 | 328 | 329 | 330 | 331 | 332 | 333 | 334 | 335 | 336 | 337 | 338 | 339 | 340 | 341 | 342 | 343 | 344 | 345 | 346 | 347 | 348 | 349 | 350 | 351 | 352 | 353 | 354 | 355 | 356 | 357 | 358 | 359 | 360 | 361 | 362 | 363 | 364 | 365 | 366 | 367 | 368 | 369 | 370 | 371 | 372 | 373 | 374 | 375 | 376 | 377 | 378 | 379 | 380 | 381 | 382 | 383 | 384 | 385 | 386 | 387 | 388 | 389 | 390 | 391 | 392 | 393 | 394 | 395 | 396 | 397 | 398 | 399 | 400 | 401 | 402 | 403 | 404 | 405 | 406 | 407 | 408 | 409 | 410 | 411 | 412 | 413 | 414 | 415 | 416 | 417 | 418 | 419 | 420 | 421 | 422 | 423 | 424 | 425 | 426 | 427 | 428 | 429 | 430 | 431 | 432 | 433 | 434 | 435 | 436 | 437 | 438 | 439 | 440 | 441 | 442 | 443 | 444 | 445 | 446 | 447 | 448 | 449 | 450 | 451 | 452 | 453 | 454 | 455 | 456 | 457 | 458 | 459 | 460 | 461 | 462 | 463 | 464 | 465 | 466 | 467 | 468 | 469 | 470 | 471 | 472 | 473 | 474 | 475 | 476 | 477 | 478 | 479 | 480 | 481 | 482 | 483 | 484 | 485 | 486 | 487 | 488 | 489 | 490 | 491 | 492 | 493 | 494 | 495 | 496 | 497 | 498 | 499 | 500 | 501 | 502 | 503 | 504 | 505 | 506 | 507 | 508 | 509 | 510 | 511 | 512 | 513 | 514 | 515 | 516 | 517 | 518 | 519 | 520 | 521 | 522 | 523 | 524 | 525 | 526 | 527 | 528 | 529 | 530 | 531 | 532 | 533 | 534 | 535 | 536 | 537 | 538 | 539 | 540 | 541 | 542 | 543 | 544 | 545 | 546 | 547 | 548 | 549 | 550 | 551 | 552 | 553 | 554 | 555 | 556 | 557 | 558 | 559 | 560 | 561 | 562 | 563 | 564 | 565 | 566 | 567 | 568 | 569 | 570 | 571 | 572 | 573 | 574 | 575 | 576 | 577 | 578 | 579 | 580 | 581 | 582 | 583 | 584 | 585 | 586 | 587 | 588 | 589 | 590 | 591 | 592 | 593 | 594 | 595 | 596 | 597 | 598 | 599 | 600 | 601 | 602 | 603 | 604 | 605 | 606 | 607 | 608 | 609 | 610 | 611 | 612 | 613 | 614 | 615 | 616 | 617 | 618 | 619 | 620 | 621 | 622 | 623 | 624 | 625 | 626 | 627 | 628 | 629 | 630 | 631 | 632 | 633 | 634 | 635 | 636 | 637 | 638 | 639 | 640 | 641 | 642 | 643 | 644 | 645 | 646 | 647 | 648 | 649 | 650 | 651 | 652 | 653 | 654 | 655 | 656 | 657 | 658 | 659 | 660 | 661 | 662 | 663 | 664 | 665 | 666 | 667 | 668 | 669 | 670 | 671 | 672 | 673 | 674 | 675 | 676 | 677 | 678 | 679 | 680 | 681 | 682 | 683 | 684 | 685 | 686 | 687 | 688 | 689 | 690 | 691 | 692 | 693 | 694 | 695 | 696 | 697 | 698 | 699 | 700 | 701 | 702 | 703 | 704 | 705 | 706 | 707 | 708 | 709 | 710 | 711 | 712 | 713 | 714 | 715 | 716 | 717 | 718 | 719 | 720 | 721 | 722 | 723 | 724 | 725 | 726 | 727 | 728 | 729 | 730 | 731 | 732 | 733 | 734 | 735 | 736 | 737 | 738 | 739 | 740 | 741 | 742 | 743 | 744 | 745 | 746 | 747 | 748 | 749 | 750 | 751 | 752 | 753 | 754 | 755 | 756 | 757 | 758 | 759 | 760 | 761 | 762 | 763 | 764 | 765 | 766 | 767 | 768 | 769 | 770 | 771 | 772 | 773 | 774 | 775 | 776 | 777 | 778 | 779 | 780 | 781 | 782 | 783 | 784 | 785 | 786 | 787 | 788 | 789 | 790 | 791 | 792 | 793 | 794 | 795 | 796 | 797 | 798 | 799 | 800 | 801 | 802 | 803 | 804 | 805 | 806 | 807 | 808 | 809 | 810 | 811 | 812 | 813 | 814 | 815 | 816 | 817 | 818 | 819 | 820 | 821 | 822 | 823 | 824 | 825 | 826 | 827 | 828 | 829 | 830 | 831 | 832 | 833 | 834 | 835 | 836 | 837 | 838 | 839 | 840 | 841 | 842 | 843 | 844 | 845 | 846 | 847 | 848 | 849 | 850 | 851 | 852 | 853 | 854 | 855 | 856 | 857 | 858 | 859 | 860 | 861 | 862 | 863 | 864 | 865 | 866 | 867 | 868 | 869 | 870 | 871 | 872 | 873 | 874 | 875 | 876 | 877 | 878 | 879 | 880 | 881 | 882 | 883 | 884 | 885 | 886 | 887 | 888 | 889 | 890 | 891 | 892 | 893 | 894 | 895 | 896 | 897 | 898 | 899 | 900 | 901 | 902 | 903 | 904 | 905 | 906 | 907 | 908 | 909 | 910 | 911 | 912 | 913 | 914 | 915 | 916 | 917 | 918 | 919 | 920 | 921 | 922 | 923 | 924 | 925 | 926 | 927 | 928 | 929 | 930 | 931 | 932 | 933 | 934 | 935 | 936 | 937 | 938 | 939 | 940 | 941 | 942 | 943 | 944 | 945 | 946 | 947 | 948 | 949 | 950 | 951 | 952 | 953 | 954 | 955 | 956 | 957 | 958 | 959 | 960 | 961 | 962 | 963 | 964 | 965 | 966 | 967 | 968 | 969 | 970 | 971 | 972 | 973 | 974 | 975 | 976 | 977 | 978 | 979 | 980 | 981 | 982 | 983 | 984 | 985 | 986 | 987 | 988 | 989 | 990 | 991 | 992 | 993 | 994 | 995 | 996 | 997 | 998 | 999 | 1000 | 1001 | 1002 | 1003 | 1004 | 1005 | 1006 | 1007 | 1008 | 1009 | 1010 | 1011 | 1012 | 1013 | 1014 | 1015 | 1016 | 1017 | 1018 | 1019 | 1020 | 1021 | 1022 | 1023 | 1024 | 1025 | 1026 | 1027 | 1028 | 1029 | 1030 | 1031 | 1032 | 1033 | 1034 | 1035 | 1036 | 1037 | 1038 | 1039 | 1040 | 1041 | 1042 | 1043 | 1044 | 1045 | 1046 | 1047 | 1048 | 1049 | 1050 | 1051 | 1052 | 1053 | 1054 | 1055 | 1056 | 1057 | 1058 | 1059 | 1060 | 1061 | 1062 | 1063 | 1064 | 1065 | 1066 | 1067 | 1068 | 1069 | 1070 | 1071 | 1072 | 1073 | 1074 | 1075 | 1076 | 1077 | 1078 | 1079 | 1080 | 1081 | 1082 | 1083 | 1084 | 1085 | 1086 | 1087 | 1088 | 1089 | 1090 | 1091 | 1092 | 1093 | 1094 | 1095 | 1096 | 1097 | 1098 | 1099 | 1100 | 1101 | 1102 | 1103 | 1104 | 1105 | 1106 | 1107 | 1108 | 1109 | 1110 | 1111 | 1112 | 1113 | 1114 | 1115 | 1116 | 1117 | 1118 | 1119 | 1120 | 1121 | 1122 | 1123 | 1124 | 1125 | 1126 | 1127 | 1128 | 1129 | 1130 | 1131 | 1132 | 1133 | 1134 | 1135 | 1136 | 1137 | 1138 | 1139 | 1140 | 1141 | 1142 | 1143 | 1144 | 1145 | 1146 | 1147 | 1148 | 1149 | 1150 | 1151 | 1152 | 1153 | 1154 | 1155 | 1156 | 1157 | 1158 | 1159 | 1160 | 1161 | 1162 | 1163 | 1164 | 1165 | 1166 | 1167 | 1168 | 1169 | 1170 | 1171 |



При использовании материала ссылка на сайт medlec.org обязательна! (0.006 сек.)