АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

ЛЕКАРСТВЕННАЯ ТЕРАПИЯ. Ключевые направления определяют исходя из основных аспектов патогенеза заболевания:

Ключевые направления определяют исходя из основных аспектов патогенеза заболевания:

---вазодилатация - релаксация гладкомышечных клеток легочных сосудов;

---предотвращение или регресс ремоделирования легочных сосудов;

---хроническая антикоагуляция - предотвращение эмболии легочных сосудов и/или тромбоза in situ.

История лечения ИЛГ начиналась с применения вазодилататоров, так как вазоконстрикцию считают неотъемлемым звеном в патогенезе заболевания [31, 32, 33]. Назначение альфа-адреноблокаторов, бета-агонистов, ацетилхолина, гидралазина, нитропруссида натрия, каптоприла вызывало значительную системную гипотензию, не позволяющую использовать адекватные дозы для снижения ДЛА и повышения сердечного выброса. В начале 80-х годов выяснилось, что нифедипин значительно активнее снижает общее легочное сосудистое сопротивление, чем системное.

Блокаторы медленных кальциевых каналов

Благоприятные клинические и прогностические эффекты препаратов данной группы, применявшиеся в высоких дозах у пациентов с ИЛГ при положительной острой пробе, были показаны в одноцентровых нерандомизированных неконтролируемых исследованиях. Назначение нифедипина в высоких дозах (до 240 мг) приводило к выраженному и стойкому снижению ДЛА почти у половины пациентов и в ряде случаев - к регрессии гипертрофии и дилатации правого желудочка после года постоянной терапии [32]. Пятилетнее наблюдение за 64 пациентами, ¹/₄ которых постоянно принимали максимальные дозы нифедипина, показало, что у «отвечающих» на терапию пациентов достигалось значительное улучшение функционального класса и прогноза заболевания по сравнению с группой пациентов без адекватного гемодинамического ответа на блокаторы медленных кальциевых каналов (к 5-му году наблюдения в живых остались соответственно 94 и 36% пациентов) [1].

Для длительного применения назначают нифедипин в пролонгированных формах (обеспечивает постоянную концентрацию препарата в крови на протяжении суток), дигидропиридины III поколения - амлодипин, исрадипин, лацидипин, обладающие исключительным высоким сродством к гладкой мускулатуре легочных сосудов. Отсутствие выраженных побочных реакций препаратов позволяет, назначая их в довольно высоких дозах, достигать существенного снижения среднего ДЛА, регрессии гипертрофии и дилатации правого желудочка [27]. В случаях выраженной тахикардии при ИЛГ применяют бензотиазепины (дилтиа-зема гидрохлориду), обладающие более слабым вазодилатирующим действием по сравнению с дигидропиридинами. Верапамил не следует назначать пациентам с ИЛГ из-за выраженного отрицательного инотропного эффекта. Выбор блокаторов медленных кальциевых каналов зависит от исходной частоты сердечных сокращений: пациентам с брадикардией рекомендуют дигидропиридины, при тахикардии - дилтиазем. Дозу препаратов титруют, начиная с небольшой и постепенно увеличивают ее до максимально переносимой, учитывая уровень ДЛА (табл. 10--15). Коррекция дозы необходима при серьезных побочных реакциях: системная гипотензия, выраженная тахикардия.

Таблица 10-15. Дозы антагонистов кальция для лечения больных ИЛГ

Примечание. * В пролонгированной форме.

---Терапия блокаторами медленных кальциевых каналов показана пациентам с сердечным индексом >2,1 л/(минxм²) и/или сатурацией венозной крови >63% и/или давлением в правом предсердии <10 мм рт.ст., с положительной острой пробой [34].

---У пациентов с сердечным индексом >2,1 л/(минxм²) и/или сатурацией венозной крови >63% и/или давлением в правом предсердии <10 мм рт.ст. и отрицательной острой пробой успех применения вазодилататора маловероятен и может вызвать побочные эффекты.

---При сердечном индексе <2,1 л/(минxм²) и/или сатурации венозной крови <63% и/или давлении в правом предсердии >10 мм рт.ст. блокаторы медленных кальциевых каналов абсолютно противопоказаны [33, 34].

Только у ¹/₄ пациентов с ЛГ можно ожидать успеха от блокаторов медленных кальциевых каналов [1, 27]. У ряда больных возникает «ускользание» первичного эффекта, выражающееся в ослаблении снижения легочного сосудистого сопротивления с каждым последующим приемом препарата. У «декомпенсированных» пациентов с ИЛГ препарат выбора - амлодипин, не влияющий на смертность. Эти факты способствовали поиску новых возможностей терапии ЛГ.

Антикоагулянты и дезагреганты

Показания для назначения у пациентов с ИЛГ обусловлены факторами риска венозных тромбоэмболий - сердечная недостаточность, малоподвижный образ жизни, а также предрасположенностью к тромботическим изменениям в микроциркуляторном русле и эластических легочных артериях легких из-за гиперкоагуляции и снижения фибринолитического потенциала [15].

Благоприятные эффекты оральных антикоагулянтов внутрь (ОАК) доказаны результатами одноцентровых нерандомизированных ретроспективных исследований [18]. Выживаемость пациентов с ИЛГ, длительно принимающих непрямые антикоагулянты, в частности варфарин, была достоверно выше. Варфарин практически удваивает 3-летнюю выживаемость пациентов с ИЛГ, причем улучшает прогноз даже у пациентов, не «отвечающих» на терапию блокаторами медленных кальциевых каналов [1]. Адекватность терапии оценивают по уровню международного нормализованного отношения (МНО), который при ИЛГ должен составлять 1,5 - 2,5. Полную дозу препарата дают один раз после вечернего приема пищи. Наиболее частые побочные эффекты варфарина: кровоточивость, редко диарея, повышение активности ферментов печени, экзема, васкулиты, выпадение волос.

В качестве альтернативы варфарину у ряда пациентов с ИЛГ, имеющих повышенный риск кровотечений или не переносящих этот препарат, можно использовать низкомолекулярные гепарины [30]. Наиболее доступные: надропарин кальция (15 000 МЕ анти-Ха 2 раза в сутки в течение 1 мес, далее 7500 МЕ анти-Ха 1 - 2 раза в сутки) и эноксапарин натрия (из расчета 1 мг/кг 2 раза в сутки, в последующем - по 20 - 40 мг 1 - 2 раза в сутки).

Важно помнить о возможности назначения дезагрегантов пациентам с ИЛГ. Наиболее широко применяемый препарат - ацетилсалициловая кислота, назначение которой не сопряжено с необходимостью лабораторного контроля [18, 33], предпочтительнее в таблетках, покрытых кишечно-растворимой оболочкой.

Сердечные гликозиды и инотропные препараты

Лечение сердечной недостаточности у больных ИЛГ имеет ряд особенностей [18, 35]. Назначение дигоксина внутривенно вызывает некоторое повышение сердечного выброса, а также существенно уменьшает содержание норадреналина в крови. Однако данные о длительном применении сердечных гликозидов отсут-ствуют. Артериальная гипоксия приводит к развитию стойкой тахикардии, трудно поддающей действию гликозидов, что осложняет адекватную оценку эффективности препаратов и повышает риск развития быстрой и неконтролируемой гликозидной интоксикации.

Добутамин используют лишь в терминальной стадии ИЛГ; он в ряде случаев позволяет стабилизировать состояние пациентов [1].

Диуретики

Позволяют улучшить клиническое состояние пациентов, рекомендованы во всех случаях развития декомпенсации [1, 33]. Отсутствие рандомизированных исследований оставляет за клиницистами право выбора конкретного препарата. Дозы нужно аккуратно титровать во избежание резкого падения объема циркулирующей крови и снижения системного давления. Применяют петлевые диуретики (фуросемид, этакриновая кислота), антагонисты альдостерона (спиронолактон по 25 - 150 мг под контролем концентрации калия в крови). При назначении диуретиков необходимо тщательно контролировать содержание электролитов крови, а также состояние функций почек.

Простагландины

Мощные эндогенные вазодилататоры, обладающие целым спектром дополнительных эффектов (антиагрегационный, антипролиферативный и цитопротективный), которые направлены на предотвращение ремоделирования легочных сосудов. У больных ИЛГ доказано нарушение продукции простациклина, снижение экспрессии простациклинсинтазы в легочных артериях, уменьшение экскреции метаболитов простациклина с мочой, что считают обоснованием для использования простагландинов для лечения больных, хотя до сих пор не установлено, является ли нарушение продукции простациклина причиной или следствием ИЛГ [10, 30].

Простагландин Е₁ и простациклин - первые препараты, которые в 80-е годы начали применять для проведения острых проб с целью определения вазореактивности легочных сосудов и лечения больных ИЛГ [36, 37]. Позднее выяснилось, что позитивный эффект длительного назначения простагландинов отмечают у пациентов с ИЛГ и при отрицательной острой пробе. Такие больные демонстрировали значимое клиническое и гемодинамическое улучшение в результате длительного лечения простациклином, когда достигалось более существенное по сравнению с острой пробой снижение легочного сосудистого сопротивления.

В нашей стране из препаратов этой группы доступен только простагландин Е₁ для внутривенного введения, назначаемый курсами по 14 - 21 дней в суточной дозе 40 - 60 мкг с начальной скоростью инфузии 5 - 10 нг/(кгxмин), постепенным увеличением дозы до 30 нг/(кгxмин) [18, 36].

За рубежом в клинической практике у пациентов с ИЛГ используют стабильные синтетические аналоги простациклина, обладающие сходными фармакодинамическими свойствами, но различающиеся фармакокинетическими особенностями.

---Наибольший опыт в мире накоплен по эпопростенолу - форме простациклина (простагландин I₂), стабилизированного в буфере глицина (pH=10,5) с коротким периодом полужизни (около 5 мин) для внутривенного введения с помощью помпы и постоянных катетеров. Показан для длительной терапии пациентов с ИЛГ III и IV функционального класса, так как он увеличивает сердечный выброс и уменьшает легочное сосудистое сопротивление, улучшает качество жизни за счет увеличения толерантности физических нагрузок [1, 30, 36]. После установки катетера инфузию начинают с дозы 2 нг/(кгxмин), постепенно увеличивая до 10 - 40 нг/(кгxмин). Побочные эффекты (приливы, боли в нижней челюсти, диарею, боли в животе, головные, мышечные и суставные боли) обычно выражены умеренно и проходят самостоятельно без коррекции дозы. Системную гипотензию наблюдают редко. Более серьезные побочные эффекты связаны с необходимостью использования инфузионной системы (тромбозы катетера, инфекционные осложнения, парадоксальные эмболии, нарушение работы помпы).

---Илопрост - стабильный аналог простациклина, выпускают в формах для приема внутрь, внутривенного введения и аэрозоля для ингаляций. В Европе препарат рекомендован для лечения пациентов с ИЛГ III функционального класса, в Австралии и Новой Зеландии - III и IV функционального класса [1, 36].

---Трепростинил - трициклический бензидиновый аналог эпопростенола, используют внутривенно и подкожно. У пациентов с ИЛГ препарат обеспечивает существенное улучшение клинических симптомов и гемодинамических параметров, толерантности физических нагрузок [38]. В 2002 г. трепростинил был одобрен Администрацией по контролю пищевых продуктов и лекарст-венных препаратов США для лечения пациентов с ИЛГ II - IV функционального класса.

---Берапрост - первый стабильный аналог простациклина для применения внутрь, рекомендован для лечения пациентов с ИЛГ в Японии и Южной Корее [39].

Антагонисты рецепторов эндотелина

Эндотелин-1 (ЭТ-1) - пептид эндотелиального происхождения. Связывается с двумя типами рецепторов: тип А (ЭТА), локализующийся на гладкомышечных клетках, и тип В (ЭТВ), располагающийся на эндотелиальных и гладкомышечных клетках. Активация ЭТА- и ЭТВ-рецепторов гладкомышечных клеток вызывает вазоконстрикторный и митогенный эффект. Стимуляция ЭТВ-рецепторов способствует клиренсу ЭТ-1 в легких, увеличению продукции оксида азота и освобождению простациклина. Исследования экспрессии ЭТ-1 в легочной ткани подтверждают его роль в патогенезе ЛГ, однако не установлено, является ли повышенная продукция ЭТ-1 причиной или следствием ЛГ [30]. Активацию системы эндотелина у пациентов с ЛГ считают обоснованием для использования антагонистов рецепторов эндотелина, блокирующих ЭТА-рецепторы или одновременно ЭТА- и ЭТВ-рецепторы.

Бозентан - первый препарат из класса антагонистов рецепторов эндотелина, блокирующий оба типа рецепторов и доказавший в рандомизированных исследованиях способность улучшать толерантность физических нагрузок, функциональный класс, гемодинамические и ЭхоКГ-параметры, у пациентов с ИЛГ [1, 33, 42, 43]. Препарат выбора для пациентов с непереносимостью простаноидов. Рекомендуемая доза бозентана составляет 62,5 - 125 мг 2 раза в день. Побочные эффекты: повышение активности аминотрансфераз, анемия, периферические отеки из-за задержки жидкости, что требует ежемесячного контроля общего и биохимического анализа крови. У женщин, принимающих бозентан, необходима адекватная контрацепция с учетом возможного тератогенного эффекта. Существует мнение о том, что антагонисты рецепторов эндотелина могут вызвать тестикулярную атрофию и стерильность у мужчин. В настоящее время бозентан рекомендуют для лечения пациентов с ИЛГ III и IV функционального класса (по ВОЗ) в США, Канаде, странах Европы. Вскоре он будет рекомендован для лечения пациентов с ИЛГ в России.

За рубежом успешно внедрены в клиническую практику селективные антагонисты ЭТА-рецепторов: ситакзентан и амбризентан, улучшающие толерантность физических нагрузок, гемодинамические параметры, клинический исход [44, 45].

Оксид азота и ингибиторы фосфодиэстеразы-5

Оксид азота - мощный вазодилататор, селективно действующий на сосуды малого круга кровообращения [46, 47]. Эндогенный оксид азота образуется из L-аргинина при помощи кальцийзависимой NO-синтазы. Проникая через альвеолярную мембрану, оксид азота попадает в гладкомышечные клетки артерий и артериол, повышая концентрацию циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), запуская каскад реакций, в конечном счете приводящих к снижению тонуса гладкой мускулатуры сосудов. Затем оксид азота поступает в системный кровоток, где инактивируется путем связывания с оксигемоглобином и образования метгемоглобина и нитратов.

Нарушение продукции оксида азота безусловно вовлекается в патогенез ИЛГ. Иммуногистохимические исследования показали снижение экспрессии эндотелиальной NO-синтазы в клетках эндотелия больных ИЛГ. Оксид азота используют для оценки реактивности легочных сосудов и выявления больных, «отвечающих» на терапию вазодилататорами [47]. Острые пробы с ингаляционным оксидом азота позволяют с точностью до 90% предсказать эффект блокаторов медленных кальциевых каналов. Описаны случаи эффективного и безопасного применения длительных ингаляций оксида азота до 9 мес и 1,5 лет у пациентов с ИЛГ [30]. Образование оксида азота определяется многочисленными факторами: экспрессией гена NO-синтазы, уровнем активности NO-синтазы и фосфодиэстеразы, обеспечивающей регуляцию продукции цГМФ, постсинтетическим окислением оксида азота. Таким образом, для лечения ИЛГ возможно использовать субстрат для синтеза NO-L-аргинина, ингибиторов фосфодиэстеразы, а также генотерапии [33].

Силденафил - мощный селективный ингибитор цГМФ-зависимой фосфодиэстеразы 5 типа, предотвращающий деградацию цГМФ, что обусловливает снижение легочного сосудистого сопротивления и перегрузки правого желудочка. К настоящему времени уже накоплены данные, демонстрирующие хорошую переносимость и эффективность силденафила в дозе 25 - 75 мг 2 - 3 раза в день у пациентов с ИЛГ, в виде улучшения гемодинамики и толерантности физических нагрузок [1, 48]. Побочные эффекты (головная боль, заложенность носа, приливы, нарушения зрения, диспепсия) отмечают редко. Показан при неэффективности другой лекар-ственной терапии.

Комбинированная терапия

Использование комбинации препаратов, воздействующих на различные патофизиологические механизмы, при ИЛГ представляется рациональным подходом. Возможно одновременное назначение двух препаратов либо присоединение второго и третьего препарата к предшествующей терапии, оказавшейся недостаточно эффективной. У пациентов с ИЛГ II и III функционального класса в контролируемых исследованиях продемонстрирована эффективность комбинированной терапии бозентаном и эпопростенолом. По сравнению с монотерапией, отмечают тенденцию к выраженному улучшению гемодинамических показателей, однако комбинированная терапия сопровождается большим количеством нежелательных побочных эффектов [49].

Дата добавления: 2015-01-18 | Просмотры: 890 | Нарушение авторских прав