АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

ЛЕЧЕНИЕ. Лечение микозов легких включает применение противогрибковых препаратов (антимикотиков), устранение или уменьшение факторов риска развития микозов

Лечение микозов легких включает применение противогрибковых препаратов (антимикотиков), устранение или уменьшение факторов риска развития микозов, а также хирургическое вмешательство.

Количество используемых в клинической практике антимикотиков невелико. В зависимости от химической структуры их делят на несколько групп, различающихся по механизму действия, спектру активности и фармакокинетике:

* полиены (амфотерицин В);

* азолы (вориконазол, итраконазол, флуконазол);

* ингибиторы синтеза глюкана (каспофунгин).

Полиены в зависимости от концентрации могут оказывать как фунгистатическое, так и фунгицидное действие, обусловленное связыванием препарата с эргостеролом мембраны клеток грибов, что ведет к нарушению ее целостности, потере содержимого цитоплазмы и гибели клетки. Амфотерицин В обладает широким спектром активности in vitro, к нему чувствительны большинство возбудителей микозов легких, в том числе Aspergillus spp., C. neoformans, Candida spp., B. dermatitidis, H. capsulatum, C. immitis, P. brasiliensis и пр. Слабочувствительны к амфотерицину В зигомицеты (Rhizopus spp. и др.). К амфотерицину В устойчивы Candida lusitaniae, Aspergillus terreus, Aspergillus nidulans и Aspergillus conicus, Trichosporon spp., Scedosporium apiospermum (Pseudoallescheria boydii), Scedosporium prolificans, Scopulariopsis и Fusarium spp. Вторичная резистентность при использовании амфотерицина В развивается редко.

Полиены практически не всасываются в желудочно-кишечном тракте. При внутривенном введении амфотерицин В проникает во многие органы и ткани (легкие, печень, почки, надпочечники, мышцы), плевральную, перитонеальную, синовиальную и внутриглазную жидкость, активно связывается с липопротеинами плазмы. Амфотерицин В плохо проходит через гематоэнцефалический барьер, медленно экскретируется почками: 40% введенной дозы выводится в течение 7 дней. Период полувыведения амфотерицина В составляет 24 - 48 ч, но при длительном применении может увеличиваться до 2 нед за счет кумуляции в тканях. Амфотерицин В, несмотря на выраженную токсичность, до сих пор остается основным препаратом для лечения некоторых инвазивных микозов легких, а также для эмпирической антифунгальной терапии.

Липидный комплекс амфотерицина В по сравнению со стандартным препаратом менее нефротоксичен, реже вызывает анемию, лихорадку, озноб и гипотензию. Широкое использование ограничено его высокой стоимостью, поэтому его назначают для лечения тяжелых микозов у пациентов с почечной недостаточностью, при неэффективности стандартного амфотерицина В, при некупируемых премедикацией выраженных реакциях на в/в инфузию. Кроме того, липидный комплекс амфотерицина В назначают при микотическом поражении центральной нервной системы, зигомикозе легких или придаточных пазух носа.

Азолы обладают преимуществено фунгистатическим эффектом, который связан с ингибированием цитохром-Р450-зависимой 14альфа-деметилазы, катализирующей превращение ланостерола в эргостерол - основной структурный компонент грибковой мембраны. Азолы обладают широким спектром противогрибковой активности (табл. 7-21). Азольные антимикотики не активны против зигомицетов (Rhizopus spp. и пр.) и некоторых других редко встречающихся возбудителей микозов (например, Trichoderma spp. и пр.). При длительном использовании азолов у иммуноскомпрометированных больных может развиться вторичная резистентность.

Таблица 7-21. Антифунгальная активность азолов для системного применения

Флуконазол и вориконазол хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте, их биодоступность составляет 90 - 96%. На абсорбцию флуконазола и вориконазола уровень рН в желудке не влияет. Для всасывания нерастворимого в воде итраконазола необходим достаточный уровень кислотности в желудке, поскольку, реагируя с соляной кислотой, они превращаются в хорошо растворимые гидрохлориды. Раствор итраконазола для приема внутрь отличается большей биодоступностью по сравнению с капсулами. Абсорбция итраконазола в капсулах повышается при приеме после еды, абсорбция раствора - натощак. Пиковые концентрации в крови флуконазола и вориконазола достигаются через 1 - 2 ч, кетоконазола и итраконазола - через 2 - 4 ч. Концентрации флуконазола и вориконазола в плазме при пероральном и парентеральном применении существенно не различаются. Для флуконазола характерна низкая (11%), для вориконазола - умеренная (58 %) степень связывания с белками плазмы, в то время как итраконазол связывается с ними почти на 99%.

Флуконазол и вориконазол относительно равномерно распределяются в организме, создавая высокие концентрации в различных органах, тканях и секретах. Флуконазол хорошо проникает через гематоэнцефалический и гематоофтальмический барьер. Уровни флуконазола в ликворе у пациентов с грибковым менингитом составляют 52 - 85% от концентации в плазме крови.

Липофильный итраконазол распределяется преимущественно в органы и ткани с высоким содержанием жира: печень, почки, большой сальник. Он способен накапливаться в легочной ткани, где его концентрации значительно выше, чем в плазме. В воспалительных эксудатах уровни итраконазола в 3,5 раза превышают плазменные. В то же время в «водные» среды: слюну, внутриглазную, спинномозговую жидкость - итраконазол практически не проникает.

Вориконазол и итраконазол метаболизируются в печени, экскретируются преимущественно через желудочно-кишечный тракт. Итраконазол частично выделяется с секретом сальных и потовых желез кожи. Флуконазол лишь частично метаболизируется, а в основном выводится почками в неизменном виде. Основные фармакокинетические параметры азолов для системного применения представлены в табл. 7-22.

Итраконазол не удаляется из организма при гемодиализе, концентрация вориконазола в плазме изменяется незначительно, в то время как концентрация флуконазола при проведении этой процедуры снижается в 2 раза.

Флуконазол и вориконазол применяются внутривенно и перорально, итраконазол - только перорально.

Вориконазол - препарат выбора для лечения инвазивного аспергиллеза, его применяют при кандидозе, фузариозе и сцедоспориозе, а также для лечения рефрактерных к другим препаратам микозов и эмпирической антифунгальной терапии. Флуконазол является препаратом выбора для лечения кандидоза, его применяют для лечения криптококкоза, а также профилактики кандидоза.

Итраконазол является альтернативным препаратом в лечении аспергиллеза, кандидоза, криптококкоза, гиалогифомикозов, феогифомикозов и эндемичных микозов.

Кетоконазол для лечения инвазивных микозов легких не используют.

Таблица 7-22. Основные фармакокинетические параметры азолов для системного применения

¹ При почечной недостаточности может возрастать до 3 - 4 сут.

² В капсулах.

³ При нормальной кислотности желудочного содержимого.

Обозначения: C_max - пиковая концентрация в плазме, V_d - объем распределения, T_max - время достижения C_max, ЭМ - экскреция с мочой, t_1/2 - период полувыведения, ЭЖ - экскреция с желчью, НД - нет данных, F - биодоступность, СБ - связывание с белками плазмы.

Ингибиторы синтеза глюкана (эхинокандины) нарушают синтез стенки грибов. В настоящее время разрешено клиническое применение одного препарата - каспофунгина, другие (микафунгин, анидулафунгин и пр.) проходят клинические испытания. Каспофунгин быстро и необратимо блокирует фермент 1,3-бета-глюкансинтетазу, что приводит к нарушению синтеза важного компонента клеточной стенки 1,3-бета-глюкана и гибели клетки гриба. У человека такой фермент отсутствует, что уменьшает частоту побочных эффектов.

Каспофунгин фунгициден для Candida spp., в том числе и для резистентных к азолам и амфотерицину В возбудителей этого рода. Наиболее активно каспофунгин действует против C. albicans, C. tropicalis, C. krusei и C. glabrata, менее активно - против C. parapsilosis и C. lusitania. Препарат обладает фунгистатическим действием против Aspergillus spp., Sporothrix schenckii и P. jiroveci. Активность против Trichosporon spp., Fusarium spp. и Rhizopus arrhizus ограничена. Каспофунгин не активен против Cryptococcus neoformans.

Каспофунгин не всасывается в желудочно-кишечном тракте при пероральном приеме, его вводят внутривенно. Растворим в воде. Экстенсивно (на 97%) связывается с альбумином плазмы, распределение в эритроциты незначительно. Каспофунгин метаболизируется в печени, почечный клиренс невелик. Метаболизм неокислительный, в нем не принимают участия ферменты цитохрома Р-450. Фармакокинетические параметры определяются преимущественно распределением препарата в тканях, на них не оказывают существенного влияния пол, возраст или раса. Период полувыведения каспофунгина 9 - 11 ч, умеренно возрастает при печеночной недостаточности. Почечная недостаточность и проведение гемодиализа не требуют модификации дозы препарата. Эффективность каспофунгина в настоящее время установлена для лечения инвазивного кандидоза в качестве препарата первой линии и инвазивного аспергиллеза, рефрактерного к стандартному лечению, а также при эмпирическом применении у больных с нейтропенической лихорадкой.

Выбор, доза и продолжительность применения антимикотика при грибковых пневмониях зависят от многих факторов: рода и вида возбудителя, локализации и тяжести микоза, общего состояния и степени иммуносупрессии пациента, а также фармакокинетических характеристик препарата и чувствительности к нему возбудителя in vitro. Следует отметить, что возможность применения показателей чувствительности возбудителя к антимикотикам in vitro для прогнозирования эффективности лечения установлена далеко не для всех микозов и антимикотиков. Кроме того, очень важным фактором, нередко определяющим эффективность проводимого лечения, является своевременное устранение иммуносупрессии.

Положительными особенностями комбинированной антифунгальной терапии (АФТ) являются возможное повышение эффективности, обусловленное различные механизмами действия препаратов, различиями в фармакокинетике и фармакодинамике, снижение токсичности антимикотиков, уменьшение продолжительности лечения, увеличение спектра действия при эмпирической АФТ (4h), а также уменьшение риска развития резистентности возбудителей, вместе с тем эффективность комбинированной терапии не доказана в контролируемых исследованиях, а одновременное применение новых антимикотиков значительно увеличивает стоимость лечения.

Помимо этиотропного применения антимикотиков, в клинической практике широко применяется эмпирическая, то есть направленная на наиболее вероятного возбудителя, антифунгальная терапия. Эмпирическую АФТ проводят у больных с высоким риском развития инвазивного микоза при наличии предполагаемых клинических признаков еще до лабораторного подтверждения микотической инфекции. В настоящее время эмпирическую АФТ рекомендуют пациентам с резистентной к антибиотикам фебрильной нейтропенией, а также при высоком риске развития инвазивного микоза у некоторых категорий больных без нейтропении.

Продолжительность применения антимикотиков варьирует от короткой эмпирической терапии до пожизненного применения системных антимикотиков при инвазивных микозах у некоторых групп иммуноскомпрометированных больных. Общими условиями, позволяющими определить эффективность АФТ, являются стойкое исчезновение признаков инфекции, а также эрадикация возбудителя из очагов поражения. Методы серологической диагностики, чтобы оценить эффективность антимикотической терапии, не используются.

Следует отметить, что только антимикотиками вылечить инвазивный микоз у больного с выраженным иммунодефицитом невозможно - необходимо восстановление эффективных иммунных механизмов. Поэтому после успешного лечения инвазивного микоза у иммуноскомпрометированного больного важно правильно оценить вероятность развития рецидива и, если она высока, назначить антифунгальную профилактику рецидива в сочетании с лечением основного заболевания.

Обязательным условием эффективного лечения некоторых микозов легких, например зигомикозов, является своевременное удаление пораженных тканей.

type: dkli00158

Дата добавления: 2015-01-18 | Просмотры: 983 | Нарушение авторских прав