АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

ФАКТОРЫ РИСКА ХОБЛ (GOLD, 2006)

Генетические

Вдыхание вредоносных частиц

---Табакокурение

---Производственные пыли (органические и неорганические)

---Домашние пыли (экология жилища)

---Пыли вне дома (экология окружающей среды)

Рост и развитие легких

Оксидативный стресс

Пол

Возраст

Респираторные инфекции

Социоэкономический статус

Питание

Коморбидные состояния

ХОБЛ - классический пример полигенной болезни, в которой действие внешних факторов риска реализуется при наличии определенной генетической предрасположенности. Ярким примером этого положения является весьма немногочисленная популяция больных с врожденным дефицитом альфа₁-антитрипсина. У курящих лиц с этим генетическим дефектом значительно быстрее происходит развитие и прогрессирование эмфиземы. Другим подтверждением суммации внешних и внутренних (генетических) факторов является наблюдение, демонстрирующее, что у курящих родственников больных тяжелой ХОБЛ довольно быстро развивается эта болезнь (в сравнении с курящими, не состоящими в родстве с больным ХОБЛ). Предполагается наличие группы генов восприимчивости ХОБЛ, включающих хромосому 2q7, трансформирующий фактор роста бета-1(TGF-бета1), микросомальную гидролазу эпоксида 1(mEPHX1), фактор некроза опухоли альфа (TNF альфа). Однако еще нет четких данных о локализации этих генов. Дефицит альфа₁-антитрипсина (ААТ) является в настоящее время единственной хорошо изученной генетической патологией, ведущей к ХОБЛ. Но вклад этой причины в формирование всей когорты больных ХОБЛ значительно меньший, чем курения. Так, в США среди больных ХОБЛ врожденный дефицит ААТ выявляется менее чем в 1% случаев. Дефицит ААТ ведет к эмфиземе, ХОБЛ и формированию бронхоэктазов. Начало болезни ускоряется курением.

Главный фактор риска в 80 - 90% случаев ХОБЛ - курение. Курильщики имеют максимальные показатели смертности, у них быстрее развиваются необратимые обструктивные изменения функции дыхания и все известные признаки ХОБЛ. Классическое исследование C. Fletcher и R. Peto (1977) показало влияние курения на темпы ежегодного уменьшения ОФВ₁. Так, у здоровых некурящих лиц после

35 лет этот темп равен в среднем 30 мл в год. В исследовании за основу взято положение о том, что клинические проявления ХОБЛ вторичны от степени уменьшения ОФВ₁. Методом экстраполирования авторы показали, что при таком темпе клинические признаки ХОБЛ должны появляться на 120-м году жизни. У курящих этот срок сокращается вдвое. В то же время только у 15 - 20% особо чувствительных курильщиков темп снижения ОФВ₁ вдвое выше, чем у всех курильщиков. Эта группа и составляет категорию больных ХОБЛ с возникновением болезни после 40 лет. На рис. 8-1 показаны основные этапы изменения ОФВ₁ по C. Fletcher и R. Peto.

path: pictures/0801.png

Рис 8-1. Возрастное уменьшение показателя ОФВ₁.

Считается, что демография ХОБЛ отражает распространенность курения. Среди основных факторов риска профессиональной природы наиболее вредоносными являются кадмий и кремний. Профессии с повышенным риском развития ХОБЛ, - шахтеры; строительные рабочие, связанные с цементом; рабочие металлургической промышленности (горячая обработка металлов); железнодорожники; рабочие, занятые переработкой зерна, хлопка и производством бумаги. Но на первом месте стоит горнодобывающая промышленность. В России, по данным акад. Б.Т. Величковского (1997), среди рабочих угольной промышленности происходит увеличение числа лиц с заболеваниями легких пылевой этиологии, в том числе и хронического бронхита. В 1996 г. показатели заболеваемости превысили в 6,4 раза показатели 1988 г. Следует подчеркнуть, что курение усиливает действие профессиональных факторов риска.

Многочисленными исследованиями в развивающихся странах показана роль экологии жилища в развитии ХОБЛ. Основное - воздействие продуктов сгорания устаревших видов топлива (дрова, торф, уголь, биомасса) в плохо вентилируемых помещениях. Описано появление респираторных симптомов, связанное с экологией жилища: уровнем диоксида азота и высокой влажностью жилых помещений. С этих позиций определенный интерес представляют данные, полученные в Китае, где более чем 50% мужчин курят. Распространенность курения среди женщин остается низкой (6%). В то же время распространенность ХОБЛ среди мужчин и женщин примерно одинаковая. Наряду с этим хронические респираторные болезни в сельских районах занимают 1-е место среди причин смерти, а в городских - только 4-е. Эти материалы подчеркивают значение других (кроме курения) факторов риска, в том числе и экологии жилища, которая в сельской местности хуже, чем в городе.

Всемирная организация здравоохранения предлагает следующие допустимые концентрации основных факторов загрязнения воздуха: SO₂ - 2860 мкг/м³, NO₂ - 1880 мкг/м³, O₃ - 2000 мкг/м³. Острое влияние загрязнения воздуха на человека описано при различных экологических катастрофах. Эпидемиологическое обследование показало, что уровень SO₂ и твердых частиц (черный дым) ниже 500 мкг/м³ существенно не влияет на смертность. Хроническое действие аэрополютантов объективно оценить трудно из-за необходимости наряду с экологическим анализом учитывать и миграцию населения. Большинство исследователей указывает на увеличение ежегодного темпа снижения ОФВ₁ при содержании SO₂ выше 50 мкг/м³.

Известны факты возникновения ХОБЛ у лиц с низким весом при рождении. Предполагается, что факторы, влияющие на развитие респираторной системы в период беременности и раннего детства, могут в дальнейшем способствовать развитию ХОБЛ.

Экологически агрессивные факторы внешней среды, вызывающие оксидативный стресс в альвеолярных макрофагах и нейтрофилах, при их систематическом воздействии могут вести к снижению ОФВ₁.

В странах, где число курящих женщин приравнивается к числу курящих мужчин, получены первые данные о большей ранимости женщин и большей вероятности развития у них ХОБЛ.

Хотя ХОБЛ классически считается болезнью 2-й половины жизни, однако появились сообщения об обнаружении признаков болезни у молодых лиц (до 30 лет), причем у большинства из них был громадный стаж курения (с 5 - 6 лет по пачке в день). Поэтому для этой категории лиц и 30-летний возрастной рубеж может знаменовать 2-ю половину жизни.

Респираторные инфекции являются скорее фактором патогенеза ХОБЛ, тесно связанным со скоростью прогрессирования болезни. Однако рецидивирующие респираторные инфекции в детском возрасте могут послужить дополнительным фактором риска ХОБЛ.

Окончательно не установлены конкретные механизмы влияния социоэкономического статуса на возникновение ХОБЛ, тем не менее эпидемиологические исследования отмечают превалирование ХОБЛ у лиц с низким статусом.

Питание не является первичным фактором риска, но при развитой ХОБЛ нарушения питания могут способствовать прогрессированию болезни.

В последние годы установлено значительное влияние сопутствующих болезней на вероятность возникновения ХОБЛ. К этим болезням в первую очередь относятся бронхиальная астма, туберкулез легких.

Завершая краткое описание факторов риска ХОБЛ, следует подчеркнуть обязательное сочетанное действие известных и предполагаемых факторов риска. При этом вклад каждого из суммируемых факторов может быть различным, что и определяет вариабельность характера течения ХОБЛ у индивидуума и множественность вариантов течения в популяции.

Под влиянием длительного воздействия факторов риска формируется хроническое воспаление, являющееся основным последствием действия факторов риска и основной причиной всех последующих изменений в респираторной системе и за ее пределами. Другими словами, воспаление - ключевой механизм патогенеза ХОБЛ.

Вследствие суммации факторов риска окружающей среды и генетической предрасположенности развивается хронический воспалительный процесс, в который вовлекаются все морфологические структуры бронхов разного калибра, интерстициальная (перибронхиальная) ткань и альвеолы. Главным следствием действия этиологических (факторов риска) факторов является хроническое воспаление. Локализация воспаления и особенности пусковых факторов определяют специфику патологического процесса. Хроническому воспалению принадлежит особая роль в ХОБЛ. С одной стороны, это универсальная реакция воздействия всех известных (и предполагаемых) факторов риска. С другой стороны, хроническое воспаление - главная причина всех функциональных и морфологических проявлений ХОБЛ.

На рис. 8-2 схематично показана последовательность патологических процессов, составляющих хроническое воспаление.

path: pictures/0802.png

Рис. 8-2 Место воспаления в патогенезе ХОБЛ.

Первый этап - воздействие этиологических факторов на клеточные элементы, участвующие в воспалении. Второй этап представлен процессами повреждения и репарации, идущими одновременно и определяющими морфологические и функциональные проявления ХОБЛ. Практически все клеточные элементы респираторной системы под влиянием этиологических факторов активируются и участвуют в воспалительной реакции, которая по сути своей является результатом клеточной кооперации. Но в сложной иерархии межклеточных взаимоотношений, происходящих в разные фазы воспаления, ключевая роль принадлежит нейтрофилам.

В норме вся популяция зрелых нейтрофилов условно делится на циркулирующий пул и краевой пул, т.е. клетки, находящиеся в депо. Одним из важных мест депонирования нейтрофилов являются посткапиллярные венулы легких. Курение ведет к 10-кратному увеличению содержания нейтрофилов в дистальных отделах респираторной системы. Нейтрофилы, имея средний диаметр 7,03 мкм, постоянно преодолевают микроциркуляторные сегменты альвеол, диаметр которых в среднем равен 5 мкм, т.е. меньше, чем диаметр нейтрофила. В среднем путь каждого нейтрофила от артериолы к венуле состоит из преодоления 60 капиллярных сегментов. При этом каждая альвеола содержит около 1000 капиллярных сегментов. Скорость преодоления капиллярного ложа в значительной мере зависит от способности нейтрофилов к изменению формы, т.е. деформации. Под влиянием курения происходит полимеризация актина нейтрофилов, что существенно снижает их деформации. При этом задерживающиеся в капиллярах нейтрофилы окружены очень малым количеством плазмы, несущей антиоксидантный и антипротеолитический потенциал, что создает условия для патогенного действия нейтрофилов.

Одновременно с этим механизмом включается следующий, определяемый эндотелием сосудов. Под влиянием воспалительных медиаторов (гистамин, фактор активации тромбоцитов, фактор некроза опухоли, интерлейкин-1бета) усиливается экспрессия адгезивных молекул (Р- и Е-селектинов) на эндотелиальных клетках, что ведет к прикреплению нейтрофилов к сосудистой стенке с помощью специальных рецепторов. После прикрепления к эндотелию нейтрофилы мигрируют через пространства между эндотелиальными клетками, которые увеличиваются под влиянием медиаторов воспаления. Направленность движения нейтрофилов определяется различными хемоаттрактантами, самым сильным из которых является интерлейкин-8 (ИЛ-8). Помимо ИЛ-8, хемоаттрактантами для нейтрофилов служат LT-В4, фактор активации тромбоцитов, С5 и никотин.

Нейтрофилы, проникая в межклеточное пространство, в полной мере проявляют свой патогенный потенциал. Наряду с выделением ряда провоспалительных медиаторов, обладающих хемотаксическим действием для других нейтрофилов (ФАТ, LT-В4, 12-HETE), вазоактивные простагландины (E2 и F2а), нейтрофилы выделяют ряд субстанций, обладающих мощным деструктивным потенциалом, распространяющимся практически на все молекулярные компоненты тканей: липиды, белки, нуклеиновые кислоты. Это в первую очередь нейтральные протеазы (эластин) и кислородные радикалы. Помимо этого катионные белки и бета-глюкуронидаза нейтрофилов обладают цитопатогенным действием. В норме весь этот комплекс «патогенных» компонентов направлен на разрушение чужеродных субстанций, попавших во внутреннюю среду. Но под влиянием факторов риска ХОБЛ, главным из которых является курение, запускается механизм (описанный выше), извращающий защитное действие нейтрофила. Наряду с нейтрофилами в формирование воспаления вносят свой вклад макрофаги, Т-лимфоциты, эозинофилы и эпителиальные клетки. Макрофаги скапливаются в местах деструкции альвеолярных стенок. Их основное участие - в регуляции воспаления путем секреции медиаторов (TNF-альфа, IL-8, LT-B4), усиливающих нейтрофильное воспаление. Гистопатологические исследования показывают увеличение содержания Т-лимфоцитов, особенно клеток CD8⁺ (цитотоксических) во всех отделах легких. И хотя их роль в формировании воспаления при ХОБЛ полностью не установлена, но CD8⁺ могут быть ответственными за выделение перфорина, гранзима-В и TNF-альфа, которые вызывают цитолиз и апоптоз клеток альвеолярного эпителия, что способствует персистенции воспаления. При тяжелой ХОБЛ отмечается и увеличение содержания естественных киллеров (NK). Участие и роль эозинофилов при ХОБЛ до конца не выяснены. Некоторые исследователи обнаруживают при стабильной ХОБЛ нарастание числа эозинофилов в воздухоносных путях. Однако это может быть результатом сосуществующей бронхиальной астмы, так как другие авторы не обнаруживают увеличения эозинофилов при стабильной ХОБЛ. Большинство исследователей приводят данные о повышении содержания эозинофилов при обострении ХОБЛ.

В условиях гигантского скопления нейтрофилов в капиллярной сети альвеол, где местный антипротеазный потенциал, определяемый плазменными факторами, быстро истощается, происходят разрушение структурных элементов альвеол и формирование эмфиземы. В первую очередь разрушаются участки альвеолярных стенок, прикрепляющиеся к терминальным бронхиолам.

M. Saetta и соавт. (1985) показали (рис. 8-3), что это разрушение является проявлением воспалительного процесса в мелких воздухоносных путях, представляет собой ранние стадии разрушения легочной паренхимы и ответственно за утрату эластического сопротивления.

path: pictures/0803.png

Рис. 8-3. Морфологические проявления формирования эмфиземы и утраты эластического сопротивления (по М. Saetta).

а - терминальная бронхиола больного ХОБЛ с остатками участков прикрепления альвеол (указано стрелками); б - легкое здорового человека.

Помимо этого, оксиданты и другие компоненты табачного дыма могут инактивировать альфа₁-антипротеазный ингибитор, тем самым усугубляя локальный дефицит антипротеаз. Кроме того, эластаза разрушает эпителиальные клетки, ведет к метаплазии бокаловидных клеток.

Второй, очень важный элемент патогенного воздействия нейтрофилов - оксидативный стресс, т.е. выделение непомерно большого (превышающего физиологические потребности) количества свободных радикалов, обладающих мощным повреждающим действием (рис. 8-4). Кислород, озон, NO₂ оказывают мощное оксидантное действие на все структуры респираторной системы. Сигаретный дым - наиболее опасный и изученный инициатор оксидативного стресса в легких.

path: pictures/0804.png

Рис. 8-4 Роль оксидативного стресса в патогенезе ХОБЛ.

Основными оксидантами табачного дыма являются О₂, О₃, ОН, Н₂О₂, NO, НОСL. Реализацию своего действия оксиданты осуществляют при участии ионов железа в качестве катализатора. Известно, что при ХОБЛ в легких и особенно в альвеолярных макрофагах скапливается большое количество железа.

Наиболее изученным экзогенным источников оксидантов является курение, а эндогенным - нейтрофилы и альвеолярные макрофаги. Легочная антиоксидантная защита состоит из энзимных и неэнзимных систем. Главные энзимные антиоксиданты - супероксиддисмутаза (СОД) и глутатион (Г). Витамин Е, бета-каротин, витамин С, мочевая кислота, билирубин - представители неэнзимной антиоксидантной системы. Глутатион и витамин С являются главными внутриклеточными антиоксидантами и их эндобронхиальное содержание значительно превосходит концентрацию в плазме.

Оксиданты оказывают прямое токсическое действие на ключевые структуры легких: соединительную ткань, ДНК, липиды, протеины. Оксиданты усиливают синтез гликоконъюгатов слизи эпителиальными клетками, повреждают функции ресничек. Оксиданты стимулируют формирование тромбоксанов, уменьшают активность сурфактанта, повреждают фибробласты, усиливают эндотелиальную проницаемость.

Оксиданты инактивируют ингибиторы протеаз. В ответ на это эластаза разрушает альвеолярные стенки, экстрацеллюлярные мембранные протеины, стимулирует синтез ИЛ-8. Таким образом, оксидативный стресс оказывает разностороннее повреждающее действие практически на все легочные структуры, и выраженность его регулируется состоятельностью антиоксидантных систем.

В последнее десятилетие интенсивно исследуется роль NO в патогенезе болезней легких. NO синтезируется из L-аргинина под влиянием NO-синтаз (NOS) при участии кальция и калмедулина. Известны 3 формы NOS: эндотелиальная, макрофагальная и нейронная, которые ведут к локальному синтезу NO и определяют его влияние на респираторную систему. NO, выделяемый эндотелиальными клетками, обладает сосудорасширяющим действием на уровне мелких артерий и артериол, регулируя сосудистое сопротивление. При этом установлено, что гипоксия снижает синтез NO. NO ингибирует адгезию, активацию и агрегацию тромбоцитов, препятствуя внутрисосудистому тромбообразованию. NO обладает прямым бронходилатирующим действием, а также нейтрализует бронхоконстрикторное влияние ацетилхолина. Макрофагальный NO участвует в противоинфекционной защите путем усиления внутриклеточного разрушения микобактерий туберкулеза и других микроорганизмов. NO усиливает функцию реснитчатого аппарата и способствует стерилизации респираторного тракта. Способность альвеолярных макрофагов продуцировать NO играет важную роль в поддержании местного иммунного гомеостаза респираторного тракта.

Процессы повреждения и репарации, происходящие при ХОБЛ, составляют суть хронически текущего воспаления, регулируются громадным количеством экзогенных и эндогенных провоспалительных и противовоспалительных медиаторов и проявляются на всех уровнях респираторной системы: уровень защитной слизи, уровень эпителиальных клеток и интерстициальная ткань.

Слизь, покрывающая эпителий, является постоянно действующим фильтром, разделяющим воздух и поверхность эпителиального слоя. Этот барьер транспортабелен, постоянно обновляется, способен нейтрализовать патогенное действие токсических и инфекционных факторов. Мозаичный набор гликопротеиновых рецепторов муцина слизи в норме распознает и фиксирует микроорганизмы, которые затем элиминируются мукоцилиарно-транспортным механизмом. Под влиянием этиологических факторов нарушаются реологические свойства слизи, соотношения фракций гель/золь, снижается противоинфекционный потенциал. Это все повреждает клиренс и лишает эпителий первой линии защиты.

Процесс повреждения и регенерации альвеолярного эпителия при ХОБЛ - постоянно идущий, многокомпонентный процесс, который в общих чертах характеризуется следующими закономерностями:

---Миграция базальных клеток в зоны повреждения.

---Восстановление плотных межклеточных соединений.

---Дифференциация клеток в направлении сквамозной и бокаловидной метаплазии. Метаплазия бокаловидных клеток в первую очередь проявляется увеличением их числа и гиперсекрецией. Сквамозная метаплазия происходит из клеток, потерявших контакт с базальной мембраной и напоминающих либо клетки пищевода, либо кожи.

---Активные митозы, ведущие к гиперплазии базальных и мукозных клеток.

Естественно, что регенерация эпителия происходит с участием белков экстрацеллюлярного матрикса. Фибронектин создает первичное ложе для клеток; IV тип коллагена и ламинин действуют как якорные молекулы для мигрирующих клеток.

После повреждения клетки должны быть удалены. Большую роль в удалении этих клеток играют матриксные металлопротеазы - семейство энзимов, разрушающих практически все компоненты экстрацеллюлярного матрикса - желатиназы и стромелизины. Особое место среди эпителиальных клеток занимают клетки Кларка, которые являются важным источником репаративных процессов, а секреторные протеины этих клеток обладают противовоспалительной активностью.

Повреждение эпителия создает благоприятные условия для имплантации микроорганизмов. У обнаженного матрикса есть рецепторы к бактериям, что создает условия для колонизации микрофлоры. В экстрацеллюлярном матриксе происходят аналогичные процессы. После оксидативного или протеолитического повреждения интерстиция происходит пролиферация фибробластов. В поздних стадиях хронического воспаления преобладает фиброз с отложением экстрацеллюлярного матрикса в стенках бронхиол, что ведет к формированию перибронхиального фиброза, который наряду с эмфиземой вносит свой вклад в формирование обструкции.

На разных стадиях дифференциации клеток в процессе репарации, а также и во внеклеточных субстанциях активируются рецепторы к цитокинам, являющимся основными регуляторами репарации. Цитокины продуцируются в основном альвеолярными макрофагами, нейтрофилами, эпителиальными клетками, лимфоцитами и фибробластами. Трансформирующий фактор роста бета (TgF-бета), фактор роста тромбоцитарного происхождения (PDgF), гранулоцитарно-макрофагально колониестимулирующий фактор (gm-CSF) и основной фактор роста фибробластов (L FgF) - основные фиброгенные цитокины. При этом в межклеточных взаимоотношениях важнейшими факторами являются время и концентрация цитокина. При изменении этих условий один и тот же цитокин может оказывать диаметрально противоположное действие.

В результате хронического воспаления происходит ремоделирование бронхов, которое проявляется:

---увеличением подслизистого и адвентициального слоя (отек, отложение протеогликонов, коллагена);

---увеличением размеров и числа слизистых и бокаловидных клеток;

---увеличением бронхиальной микрососудистой сети;

---гипертрофией и гиперплазией гладкой мускулатуры воздухоносных путей.

Обобщая результаты многочисленных патоморфологических исследований больных ХОБЛ, можно выделить 4 основных уровня патологических изменений: центральные воздухоносные пути, периферические воздухоносные пути, легочная паренхима и легочные сосуды. В центральных воздухоносных путях, включающих трахею, бронхи и бронхиолы с внутренним диаметром более 2 - 4 мм, наблюдаются отек, инфильтрация макрофагами и CD8⁺-Т-лимфоцитами. Наряду с этим происходят увеличение числа бокаловидных клеток и плоскоклеточная метаплазия эпителия; дисфункция, повреждение и/или потеря ресничек; гипертрофия и гиперплазия желез подслизистого слоя с гиперсекрецией слизи; гипертрофия гладкой мускулатуры, увеличение объема соединительной ткани в стенках воздухоносных путей; дегенерация хрящей воздухоносных путей. Перечисленные изменения в центральных воздухоносных путях клинически проявляются кашлем и выделением мокроты, что обычно сопровождает течение ХОБЛ. Раннее нарушение легочных функций у больных ХОБЛ связано преимущественно с воспалительными изменениями периферических воздухоносных путей (мелкие бронхи и бронхиолы с внутренним диаметром менее 2 мм). Эти изменения аналогичны таковым в центральных воздухоносных путях, но наиболее характерные изменения в периферических воздухоносных путях это их сужение. Повторяющиеся (идущие постоянно) явления повреждения и репарации, составляющие суть хронического воспаления при ХОБЛ, ведут к ремоделированию бронхов, описанному выше. Эти изменения можно регистрировать при измерении периферического сопротивления воздухоносных путей. Наиболее характерный тип паренхиматозного повреждения при ХОБЛ - центролобулярная форма эмфиземы легких. Этот феномен вначале наблюдается в верхних долях легких и по мере прогрессирования заболевания распространяется и на нижележащие отделы. В дальнейшем эмфизема легких может приобретать характер панацинарной и панлобулярной, являясь проявлением местного дефицита антипротеазных систем. Изменения сосудов легких при ХОБЛ наблюдаются еще до появления нарушений функции внешнего дыхания (ФВД) или возникновения легочной гипертензии. Эндотелиальная дисфункция является пусковым механизмом легочной гипертензии. Значительный вклад в формирование легочной гипертензии вносит и запустевание капиллярного ложа, наблюдающееся при эмфиземе легких.

Прогрессирующий характер ХОБЛ предполагает неуклонное ослабление естественных защитных систем органов дыхания, что создает благоприятные условия для инфицирования респираторной системы.

Микробиологическое исследование дистальных отделов дыхательных путей с использованием специальной бронхологической техники, защищающей пробы от загрязнения, у больных ХОБЛ в 20 - 30% выявляют пневмотропные вирусы (респираторно-синтициальный вирус, аденовирусы, вирусы гриппа), в 50% - бактерии, причем наиболее часто - Streptococcus pneumoniae, Haemophillus influenzae и Moraxella catarrhalis. Каждый из этих микроорганизмов имеет свои особенности взаимоотношения с хозяином.

Главным условием участия микроорганизмов в патогенезе ХОБЛ является их колонизация. У вирусов механизмы колонизации во многом определяются генетическим аппаратом хозяина и проявляются адгезией и проникновением в клетки эпителия, эндотелия сосудов, моноциты-макрофаги, нейтрофилы и другие клетки-мишени. Вирусы, обладая мощным деструктивным потенциалом, непосредственно и через изменение функций пораженных вирусом клеток, вызывают воспалительную реакцию пораженного участка. Сложность и многоступенчатость повреждающего действия вирусов на респираторный тракт хорошо иллюстрируется на примере вирусного поражения альвеолярного макрофага (табл. 8-1).

Обычно вслед за вирусным поражением респираторного тракта происходит присоединение или активация бактериальной инфекции.

Основными факторами, способствующими колонизации бактерий в респираторном тракте, являются адгезия бактерий, ослабление мукоцилиарного транспорта, повреждение целостности бронхиального эпителия, нарушения местного и системного иммунитета, факторы инвазивности микроорганизмов, курение, длительное применение ингаляционных кортикостероидов.

Таблица 8-1. Патогенное действие вирусов, реализуемое через альвеолярные макрофаги

Адгезия бактерий - первый этап колонизации. Процесс этот носит специфический характер и осуществляется на уровне муцина бронхиальной слизи, эпителия и экстрацеллюлярного матрикса. Специфичность адгезии определяется наличием на каждой бактерии и на объектах адгезии структур, специфически комплементарных друг к другу, что обеспечивает фиксацию бактерии. Так, в муцине адгезивные молекулы представлены различными гликопротеинами. Их структура расшифрована для пневмококка и синегнойной палочки. В норме специфическая связь бактерий с муцином хороша тем, что при сохранном мукоцилиарном клиренсе происходит их эвакуация из респираторного тракта. Поэтому вторым условием является нарушение мукоцилиарного транспорта. Известно, что нарушение мукоцилиарного транспорта - обязательный компонент патогенеза ХОБЛ, происходящий под влиянием факторов риска, главным из которых является курение. Однако и сами бактерии за счет своих факторов инвазивности вносят существенный вклад в формирование мукоцилиарной недостаточности. Факторы инвазивности пневмотропных бактерий представлены следующими системами.

---Экзоэнзимы.

---Эластазы.

---Фосфолипаза.

---Пигменты.

---IgA-протеазы.

---Цилиостатический фактор.

---Нейраминидаза.

Под действием бактериальных факторов инвазивности нарушается опсонизация бактерий, что ведет к дефектам фагоцитоза, подавляется мукоцилиарный клиренс и в конечном итоге усиливается адгезия.

Следующим уровнем адгезии бактерий являются эпителиальные клетки (клетки мерцательного эпителия, бокаловидные и базальные клетки). Основным условием адгезии бактерий к эпителиальным клеткам является их повреждение, что ведет к обнажению трансмембранных гликолипидов и гликопротеинов, являющихся рецепторами адгезии для бактерий. Поэтому адгезия бактерий происходит как при повреждении эпителия, так и в процессе регенерации.

Основными компонентами экстрацеллюлярного матрикса, являющимися адгезивными рецепторами для бактерий, являются ламинин, I и IV типы коллагена, фибронектин, т.е. важные составляющие репаративного процесса. Детальная идентификация адгезивных рецепторов для различных микроорганизмов еще не завершена, однако дальнейшие исследования в этой области смогут подготовить плацдарм для нового терапевтического направления, заключающегося в селективном подавлении процессов бактериальной адгезии, что должно ограничивать колонизацию микроорганизмов.

Взаимоотношение колонизирующихся микроорганизмов с местными и системными структурами иммунитета таково, что иммунный ответ на персистирующую инфекцию не в состоянии эффективно элиминировать персистирующие бактерии, а лишь в определенной мере ограничивает безудержный рост бактериальной популяции. Другими словами, колонизация бактерий в респираторном тракте - свидетельство недостаточности факторов защиты, одним из которых является иммунитет. Основными компонентами местного иммунитета, ответственными за ограничение пролиферации бактерий, являются секреторный IgA, лизоцим и лактоферин бронхиального секрета. Причинами, нарушающими адекватный иммунный ответ на бактерии, являются иммуносупрессивные воздействия факторов риска ХОБЛ и некоторые медикаментозные воздействия. В частности, в настоящее время уже накоплено достаточно данных, подтверждающих повышение частоты колонизации бактерий в респираторном тракте при длительной ингаляционной терапии кортикостероидами. Другими словами, относительная иммунная недостаточность - важное условие персистенции и пролиферации бронхиальной популяции в респираторном тракте. Это положение является предпосылкой для систематического применения вакцинации, что нашло уже реальное воплощение в жизнь как в виде отдельных публикаций об успехах вакцинации, так и в GOLD в виде включения вакцинации в обязательный перечень лечебных мероприятий на всех стадиях ХОБЛ.

Персистирующие микроорганизмы запускают целый каскад иммунологических реакций с выделением большого числа провоспалительных медиаторов и хемоаттрактантов, что хорошо иллюстрируется на примере реакции альвеолярных макрофагов на бактериальные липополисахариды (табл. 8-2).

Таблица 8-2. Цитокины и их ингибиторы, выделяемые альвеолярными макрофагами под влиянием бактериальных липополисахаридов

Связываясь с CD14 на поверхности макрофагов, бактериальные липополисахариды запускают каскад реакций, направленных на формирование иммунного ответа, что проявляется воспалительной реакцией в местах локализации альвеолярных макрофагов.

Среди множества провоспалительных следствий колонизации микроорганизмов особое место занимают привлечение нейтрофилов в респираторную систему и их активация. Таким образом, персистирующие микроорганизмы являются важным элементом, поддерживающим хроническое воспаление не столько непосредственно, сколько опосредованно, через активацию основных клеток - эффекторов: нейтрофилов, макрофагов, лимфоцитов, эпителиальных и эндотелиальных клеток.

В условиях длительного воздействия факторов риска (курение и др.), провоспалительных медиаторов нейтрофилов, влияния оксидативного стресса, колонизации микроорганизмов происходит определенная модификация иммунного ответа, в первую очередь местного. Это проявляется изменением силы и направленности иммунного ответа на стандартные раздражители, которые можно расценивать как местный иммунодефицит, усугубление которого происходит при обострениях ХОБЛ. Наиболее характерные признаки местного иммунодефицита при ХОБЛ - снижение продукции sIgA, лактоферина и лизоцима, снижение ответа Т-лимфоцитов на стандартные митогены, а также присоединение грибковой инфекции (в III стадии). Наиболее ощутимо это во II - III стадии ХОБЛ и клинически проявляется учащением рецидивирования ХОБЛ. Бактериальная и вирусно-бактериальная инфекция способна повышать потребность в бета₂-агонистах и холинолитиках за счет ингибиции соответствующих рецепторов. Инфекции нижних отделов респираторного тракта в детстве нарушают рост легкого и ведут к уменьшению легочных объемов во взрослом состоянии. Причем наиболее существенно это влияние в первые 2 года жизни ребенка.

Следующий весьма важный вопрос, касающийся значения инфекции при ХОБЛ, это соотношение состояний «колонизация» - «инфекция». Понятие «колонизация» означает заселение, которое может наблюдаться без явных (клинических) признаков инфекции и может сочетаться с клиническими признаками заболевания, что обычно называется термином «инфекция». Деление это весьма условно, поскольку клинические признаки инфекции могут маскироваться иными проявлениями болезни. Другой вопрос о том, каждое ли обострение является следствием или проявлением активации респираторной инфекции.

Итак, колонизация может быть состоянием равновесия популяции микроорганизмов с дефектными системами защиты хозяина (мукоцилиарный клиренс, иммунитет), обеспечивающими сдерживание роста и наращивания патогенного действия этих микроорганизмов.

Инфекция - колонизация с клиническими признаками инфекции - состояние, характеризующееся нарушением равновесия между микроорганизмом и хозяином, проявляющееся значительной пролиферацией микроорганизмов, что выражается клиническими и лабораторными признаками активного воспаления.

Acute exacerbation of COPD - острое обострение ХОБЛ (дословный перевод общепринятого международного термина, обозначающего обострение ХОБЛ). Клинически это проявляется нарастанием респираторной симптоматики, появлением гнойных элементов в мокроте, интоксикацией и снижением толерантности физической нагрузки.

Таким образом, исходя из концепции, что ХОБЛ является хроническим воспалительным процессом с неуклонным прогрессированием и утратой обратимого компонента бронхиальной обструкции, можно условно определить место инфекционных агентов в этом процессе в виде схемы (рис. 8-5), из которой следует, что персистирующие микроорганизмы у больных ХОБЛ - важный элемент, поддерживающий хроническое воспаление не столько непосредственно, сколько опосредованно, через активацию основных клеток-эффекторов: нейтрофилов, макрофагов, лимфоцитов, эпителиальных и эндотелиальных клеток. Поэтому инфекционные агенты являются обязательной составной частью патогенеза и даже вне обострения участвуют в прогрессировании ХОБЛ.

path: pictures/0805.png

Рис. 8-5. Место инфекционных агентов в патогенезе ХОБЛ.

Итак, хроническое воспаление при ХОБЛ - ключевой элемент прогрессирования заболевания. Основными компонентами патогенеза хронического воспаления являются оксидативный стресс, протеолитическая деструкция ткани, иммунная недостаточность, колонизация микроорганизмов. Реализация этих компонентов патогенеза в дебюте заболевания осуществляется под влиянием факторов риска ХОБЛ, а при сформировавшейся болезни принимает характер самоподдерживающегося процесса. Основными клетками-эффекторами являются нейтрофилы, действие которых усиливается другими элементами респираторной системы: лимфоцитами, макрофагами, эозинофилами, тучными клетками, эпителиальными клетками, клетками сосудистого эндотелия. В процессе воспаления выделяется большой ансамбль провоспалительных медиаторов, под влиянием которых формируются основные патофизиологические компоненты ХОБЛ, определяющие бронхиальную обструкцию. Известно, что бронхиальная обструкция при ХОБЛ состоит из 2 компонентов - обратимого и необратимого. Обратимый компонент представляет собой последствия (проявления) воспаления, которые могут быть устранены под влиянием соответствующих лечебных воздействий. Это отек, гиперсекреция, бронхоспазм. Необратимый компонент - проявления воспаления, которые не могут быть устранены с помощью медикаментов: эмфизема легких, ремоделирование воздухоносных путей, включая и перибронхиальный фиброз. При этом эмфизема легких занимает определяющее положение в формировании необратимого компонента бронхиальной обструкции (90%) и начинается с ранних стадий ХОБЛ, параллельно спазму, отеку и гиперсекреции. Именно поэтому эмфизему легких не следует рассматривать как осложнение ХОБЛ, поскольку она является важнейшим и обязательным ее проявлением. Представленные выше материалы имеют принципиальное значение с позиций определения лечебной тактики у больных ХОБЛ.

До той поры, пока не утрачен обратимый компонент бронхиальной обструкции, можно рассчитывать на достижение ощутимого лечебного эффекта от бронходилататоров, которым отводится роль базисных препаратов при ХОБЛ. По мере прогрессирования заболевания и утраты обратимого компонента (что наблюдается в терминальной стадии ХОБЛ) тактика лечения этих больных изменяется и акцент делается на оксигенотерапии, улучшении функции дыхательной мускулатуры, профилактике и лечении инфекционных эпизодов.

Схематично основные этапы патогенеза ХОБЛ представлены в табл. 8-3.

Таблица 8-3. Схема патогенеза ХОБЛ

Весь этот комплекс механизмов воспаления ведет к формированию двух основных процессов, характерных для ХОБЛ: нарушение бронхиальной проходимости и развитие эмфиземы.

Возникающие в результате морфологических изменений функциональные нарушения, вначале проявляются только при физической нагрузке, а по мере прогрессирования болезни и в покое. Главные функциональные нарушения при ХОБЛ: гиперсекреция слизи, дисфункция реснитчатого аппарата, вентиляционные нарушения, легочная гипертензия и легочное сердце. Именно эти изменения и проявляются клинически основными симптомами ХОБЛ: кашлем, выделением мокроты и одышкой. Гиперсекреция - результат стимуляции лейкотриенами, протеиназами и нейропептидами увеличенного числа секретирующих слизь клеток эпителия и желез подслизистого слоя, что является естественным проявлением хронического воспаления. Плоскоклеточная метаплазия эпителия бронхов и дисплазия усугубляют нарушения мукоцилиарного клиренса. Эти нарушения являются первыми в цепи патологических изменений при ХОБЛ и возникают за много лет до появления других признаков болезни. Нарушения потока выдоха - характерный функциональный признак ХОБЛ. Нарушение бронхиальной проходимости у больных ХОБЛ формируется за счет 2 компонентов: обратимого и необратимого. Обратимый компонент складывается из спазма гладкой мускулатуры, отека слизистой бронхов и гиперсекреции слизи, возникающих под влиянием большого спектра провоспалительных медиаторов (ИЛ-8, фактор некроза опухоли, нейтрофильные протеазы и свободные радикалы).

В процессе прогрессирования болезни постепенно утрачивается обратимый компонент. Утратой обратимого компонента бронхиальной обструкции условно принято считать ситуацию, когда после 3-месячного курса адекватной терапии у больного не произошло улучшения ОФВ₁.

Необратимый компонент бронхиальной обструкции определяется эмфиземой легких и перибронхиальным фиброзом. Эмфизема легких формируется в основном в результате истощения (инактивации вследствие оксидативного стресса) местных ингибиторов протеаз и под влиянием нейтрофильных протеаз, разрушающих эластическую строму альвеол. Вследствие этого из-за нарушения эластических свойств легких изменяется механика дыхания и формируется экспираторный коллапс, являющийся важной причиной необратимой бронхиальной обструкции. Замедление опорожнения легких ведет к формированию динамической гиперинфляции (перерастяжению) легких. Нарастание функционального остаточного объема обычно ведет к нарушению функций и координации дыхательной мускулатуры. Весьма весомым компонентом патогенеза ХОБЛ является утомление дыхательной мускулатуры, что в свою очередь ухудшает работу дыхания и усугубляет вентиляционные нарушения.

Одним из важных элементов патогенеза ХОБЛ является неравномерность вентиляционно-перфузионных отношений. Перфузия плохо вентилируемых зон ведет к снижению артериальной оксигенации, избыточная вентиляция недостаточно перфузируемых зон приводит к росту вентиляции мертвого пространства и задержке выделения СО₂. Наиболее выражены эти явления при физической нагрузке.

Хроническая гипоксия ведет к компенсаторному эритроцитозу - вторичной полицитемии с соответствующим гипервискозным синдромом и нарушениями микроциркуляции, которые усугубляют вентиляционно-перфузионные несоответствия. Все это создает условия для повышения давления в системе легочной артерии и для формирования легочного сердца. Факторами, ответственными за формирование легочной гипертензии у больных ХОБЛ, являются ремоделирование легочных артерий, запустевание капиллярного ложа стенок альвеол вследствие эмфиземы легких, что требует увеличения давления для преодоления указанных препятствий кровотоку, чтобы обеспечить нормальную перфузию. Причинами сосудистых изменений могут быть гипоксия, нарушение синтеза или выделения NO, повышенная продукция вазоконстрикторных пептидов.

Под хроническим легочным сердцем понимают изменения правого желудочка, его гипертрофию или сочетание гипертрофии с дилатацией и недостаточностью, возникающие вследствие функциональных или структурных изменений в легких и не связанные с первичным поражением левого предсердия или врожденными пороками сердца. Работы последних лет свидетельствуют о ранних изменениях и левого желудочка.

Развитие легочной гипертензии и легочного сердца является закономерным исходом длительного течения ХОБЛ. Среди всех случаев сердечной недостаточности хроническое легочное сердце как ее причина составляет 25%. Декомпенсация хронического легочного сердца приводит к недостаточности кровообращения и в 30% является причиной смерти больных ХОБЛ, занимает 2-е место среди причин смерти у этих больных после острой дыхательной недостаточности.

Важным фактором, усугубляющим бронхиальную обструкцию и ведущим к нарастанию всех признаков болезни, является обострение инфекционного процесса в респираторной системе. В условиях мукостаза, местного, а иногда и системного иммунодефицита колонизация микроорганизмов может принять неконтролируемый характер и перейти качественно в другую форму взаимоотношения с макроорганизмом - инфекционный эпизод. Возможен и другой путь - обычное заражение высоковирулентной флорой воздушно-капельным путем, что легко реализуется в условиях нарушенных защитных механизмов.

У ряда больных ХОБЛ наблюдается синдром обструктивного апноэ во сне. Расстройства дыхания во время сна у пациентов с ХОБЛ носят гиповентиляционный характер и могут быть объединены под собирательным термином синдром обструктивных апноэ-гипопноэ сна (СОАГС).

Причиной СОАГС является коллапс/обструкция верхних дыхательных путей или гиповентиляционные изменения рисунка дыхания с развитием ночной гипоксии. Основные клинические формы проявления СОАГС:

---синдром повышенного сопротивления (СПС) дыхательных путей во время сна;

---синдром ожирения-гиповентиляции во время сна (СОГ);

---синдром гиповентиляции во время сна (СГС);

---синдром сочетанной обструкции дыхательных путей во время сна (ССО);

---синдром апноэ во время сна (САС).

Апноэ во время сна - это потенциально угрожающее жизни пациента дыхательное расстройство, определяемое как период асфиксии во время сна, приводящее к развитию избыточной дневной сонливости, гемодинамическим расстройствам и нестабильности сердечной деятельности.

Сочетание ХОБЛ и СОАГС обычно способствует резкому прогрессированию заболевания и обструкции дыхательных путей, приводящему к ранней нетрудоспособности и сокращению продолжительности жизни. Неинвазивная чрезмасочная вентиляция легких предотвращает развитие ночных дыхательных расстройств и снижает смертность при минимальной частоте развития побочных эффектов. Сочетание бронхиальной обструкции, характерной для ХОБЛ с ночным апное, называется синдромом перекреста (overlap syndrom), при котором максимально выражены нарушения газообмена. Существует мнение, что у большинства больных хроническая гиперкапния формируется преимущественно в ночное время.

Для больных ХОБЛ характерно наличие системных (экстрапульмональных) проявлений болезни, что связано с системным проявлением оксидативного стресса и высокой концентрацией провоспалительных цитокинов, а также дисфункцией скелетных мышц. Дисфункция скелетной мускулатуры проявляется потерей мышечной массы и различными отклонениями в биоэнергетике. Системные проявления ХОБЛ имеют прямое отношение к общему состоянию здоровья больных, их качеству жизни и прогностически значимы.

Итак, хроническое воспаление является важнейшим компонентом патогенеза ХОБЛ. Воспаление при ХОБЛ имеет свои отличительные черты и определяет весь каскад патологических процессов, протекающих у этих больных. Перспективы успешного контроля прогрессирования ХОБЛ напрямую связаны с решением проблемы контроля хронического воспаления при этом заболевании.

Совершенствование наших представлений о сущности заболевания - патогенезе ХОБЛ является важнейшим инструментом, влияющим на основные стратегические положения классификации ХОБЛ, способов слежения за течением болезни, проблем профилактики и лечения. Условно основные механизмы патогенеза ХОБЛ можно разделить на пять составных частей, взаимно дополняющих друг друга (табл. 8-4).

Таблица 8-4. Основные патогенетические механизмы ХОБЛ

Перечисленные механизмы не исчерпывают всей сложной иерархии патогенеза ХОБЛ, а скорее представляют объекты проводимых в настоящее время фундаментальных и клинических исследований, а также потенциальные «точки» приложения методов диагностики и лечения. При этом следует подчеркнуть, что по мере прогрессирования ХОБЛ, нарастания эмфиземы и ремоделирования периферических бронхов болезнь приобретает качественно новый характер, проявляющийся снижением эффективности фармакотерапии (бронходилататоры) и нарастанием дыхательной недостаточности.

type: dkli00176

Дата добавления: 2015-01-18 | Просмотры: 1567 | Нарушение авторских прав