АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ

Астма - это хроническое воспаление дыхательных путей, в развитии которого принимают участие различные клетки и медиаторы [159, 160]. Воспалительный процесс в бронхах ассоциирован с бронхиальной гиперреактивностью и симптомами заболевания. Механизмы этой связи изучены недостаточно.

Клинические проявления астмы очень разнообразны, и степень участия различных клеток в развитии заболевания различна. Воспаление дыхательных путей является персистирующим, даже при эпизодических симптомах болезни. Вместе с тем взаимосвязь между тяжестью БА и интенсивностью воспаления до конца не установлена [161, 162]. Воспаление при астме распространяется на проксимальные и дистальные бронхи. У большинства больных оно также затрагивает верхние дыхательные пути, включая полость носа. Его патофизиологические эффекты наиболее отчетливо представлены в бронхах среднего калибра. Хроническое воспаление имеет место при всех клинических формах астмы (аллергической, неаллергической, аспириновой и др.) у пациентов любого возраста и пола. Это обосновывает необходимость лечения этого заболевания препаратами, обладающими противовоспалительным действием.

Воспаление характеризуется активацией тучных клеток, повышением количества активированных эозинофилов, увеличением числа Т-лимфоцитов - естественных киллеров, экспрессирующих инвариантный рецептор Т-клеток (iNKT-клетки) и Т-хелперов 2-го типа, которые освобождают медиаторы, способствующие проявлению симптомов. Структурные клетки бронхов, продуцируя воспалительные медиаторы, способствуют персистенции воспалительного процесса в дыхательных путях.

В бронхиальном дереве у больных астмой выявляются тучные клетки, эозинофилы, Т-лимфоциты, дендритные клетки, макрофаги и нейтрофилы (табл. 8-28).

Тучные клетки слизистой оболочки дыхательных путей высвобождают бронхоконстрикторные медиаторы (гистамин, цистениловые лейкотриены, простагландины D2) [163]. Эти клетки активируются как аллергенами через высокоаффинные IgE-рецепторы, так и осмотическими стимулами (этот механизм вызывает бронхоконстрикцию, индуцируемую физической нагрузкой). Установлено, что увеличение числа тучных клеток в гладкомышечной мускулатуре бронхов ассоциировано с бронхиальной гиперреактивностью [164].

Таблица 8-28. «Воспалительные» клетки и их роль в развитии БА

Эозинофилы присутствуют в большом количестве в бронхах. Они секретируют основные протеины, которые могут повреждать эпителиальные клетки дыхательных путей. Эти клетки также способны высвобождать факторы роста и участвовать в развитии ремоделирования бронхиальной стенки [165].

Т-лимфоциты, присутствующие в значительном количестве в дыхательных путях, продуцируют ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-9 и ИЛ-13, которые способствуют эозинофильному воспалению и продукции иммуноглобулина Е В-лимфоцитами [166]. Увеличение активности Т-хелперов 2-го типа может быть частично связано с уменьшением регуляторных Т-клеток, которые в норме подавляют Т-хелперы 2-го типа. Показано, что в бронхоальвеолярном лаваже у больных БА увеличено содержание iNKT-клеток, которые высвобождают большое количество ИЛ-4 и интерферона гамма. Предполагается, что они участвуют в развитии воспаления дыхательных путей [167].

Дендритные клетки захватывают аллергены с поверхности бронхов и переносят их в региональные лимфатические узлы, где они взаимодействуют с регуляторными Т-клетками. Это стимулирует образование Т-хелперов 2-го типа из их предшественников [168].

Количество макрофагов в бронхиальной стенке увеличивается. Они могут активироваться аллергенами через низкоаффинные IgE-рецепторы, секретируя медиаторы воспаления и цитокины, которые способствуют развитию воспаления [169].

У больных тяжелой астмой и у курящих астматиков увеличивается число нейтрофилов в бронхах и мокроте, но патофизиологическая роль этих клеток до сих пор не установлена. Более того, не исключено, что увеличение их числа может быть связано с глюкокортикостероидной терапией [170]. Предполагается, что нейтрофилы играют роль при обострении БА, тяжелом течении болезни, стероидной резистентности, летальных исходах.

В развитии астмы принимают участие структурные клетки дыхательных путей (табл. 8-29).

Клетки бронхиального эпителия в ответ на раздражающее воздействие факторов окружающей среды выделяют множество воспалительных протеинов и освобождают цитокины, хемокины и липидные медиаторы. На эпителиальные клетки действуют вирусы, поллютанты и ингаляционные аллергены. Гладкомышечные клетки бронхов влияют на эпителий посредством секреции провоспалительных медиаторов [171].

Эндотелиальные клетки сосудов бронхов принимают участие в переходе воспалительных клеток из кровотока в просвет бронхов.

В процесс бронхиального ремоделирования вовлечены фибробласты и миофибробласты, которые продуцируют соединительнотканные компоненты, такие как коллагены и протеогликаны.

Таблица 8-29. Структурные клетки бронхиального дерева, участвующие в развитии воспаления дыхательных путей при астме

В патогенезе астмы также имеет значение нарушение иннервации бронхов. Холинергические нервы могут рефлекторно активироваться триггерами и вызывать бронхоконстрикцию и гиперсекрецию слизи. На чувствительные нервы воздействуют медиаторы воспаления, которые вызывают кашель и дискомфорт в грудной клетке. Кроме того, они могут высвобождать воспалительные нейропептиды [172].

В настоящее время известны более 100 различных медиаторов, которые вовлечены в процесс воспаления при астме. К ключевым медиаторам при астме относятся хемокины, цистениловые лейкотриены, цитокины, гистамин, оксид азота и простагландин D2 (табл. 8-30).

Таблица 8-30. Ключевые медиаторы при астме

Хемокины, выделяясь главным образом эпителиальными клетками бронхов, играют важную роль в накоплении воспалительных клеток в дыхательных путях [173]. Эотаксин вызывает накопление преимущественно эозинофилов, в то время как тимусактивирующие регуляторные хемокины (TARC) и относящиеся к макрофагам хемокины (MDС) способствуют накоплению Т-хелперов 2-го типа.

Цистениловые лейкотриены являются потенциальными бронхоконстрикторами и провоспалительными медиаторами, которые выделяются главным образом тучными клетками и эозинофилами. Это единственный вид медиаторов, ингибирование которых связано с улучшением легочной функции и уменьшением выраженности симптомов астмы [174], что было показано при использовании антилейкотриеновых препаратов. Простагландин D2 обладает бронхоконстрикторными свойствами. Он продуцируется преимущественно тучными клетками и участвует в накоплении Т-хелперов 2-го типа в дыхательных путях.

Гистамин высвобождается из тучных клеток и способствует бронхоконстрикции и накоплению воспалительных клеток в дыхательных путях.

Оксид азота (NO), сильный вазодилататор, продуцируется главным образом индуцибельной NO-синтазой в эпителиальных клетках бронхов [175]. Он определяется у больных БА в выдыхаемом воздухе и является маркером воспаления дыхательных путей, который может использоваться для диагностики астмы и оценки эффективности противовоспалительной терапии [176].

Цитокины обусловливают воспаление дыхательных путей при астме и определяют ее тяжесть [177]. К ключевым цитокинам относятся ИЛ-1бета и ФНО-a, которые усиливают воспалительный ответ, а также ГM-КСФ, который пролонгирует выживание эозинофилов в бронхах. К цитокинам, связанным с Т-хелперами 2-го типа, относятся ИЛ-5, ИЛ-13 и ИЛ-4 (см. табл. 8-30).

В бронхах у больных астмой, помимо воспалительных процессов, присутствуют характерные структурные изменения, часто описываемые как ремоделирование бронхов (cубэпителиальный фиброз, увеличение гладких мышц, образование новых сосудов, повышение количества бокаловидных клеток и размера субмукозных желез). Некоторые из них связаны с тяжестью заболевания и могут приводить к частично необратимому сужению дыхательных путей [178, 179]. Указанные нарушения, возможно, являются результатом процессов репарации в ответ на хроническое воспаление.

Субэпителиальный фиброз формируется в результате отложения коллагеновых волокон и протеогликанов в подслизистую мембрану и обнаруживается у больных БА, в том числе и у детей. Его выраженность может уменьшаться под влиянием лечения. Фиброз, с отложением коллагена и протеогликанов, обнаруживается и в других слоях бронхиальной стенки.

Масса гладкомышечной мускулатуры бронхов увеличивается из-за гипертрофии (увеличения размера отдельных клеток) и гиперплазии (увеличения количества клеток). Это способствует увеличению толщины бронхиальной стенки [180]. Выраженность указанного процесса пропорциональна тяжести заболевания, и он может быть опосредован воспалительными медиаторами, такими как факторы роста.

Кровеносные сосуды бронхиальной стенки пролиферируют под влиянием сосудистого эндотелиального фактора роста. Это способствует увеличению толщины бронхиальной стенки.

Слизистая гиперсекреция происходит вследствие повышения числа бокаловидных клеток в эпителии бронхов и увеличения размера подслизистых желез.

Сужение бронхов представляет собой заключительный этап, приводящий к развитию симптомов астмы; оно возникает в результате бронхоспазма, отека слизистой оболочки, дискринии и ремоделирования дыхательных путей.

Основным механизмом нарушения бронхиальной проходимости является сокращение гладкомышечной мускулатуры бронхов в ответ на действие множества бронхоконстрикторных медиаторов и нейротрансмиттеров. Этот процесс полностью обратим под действием бронходилататоров.

Отек бронхиальной стенки происходит вследствие повышения проницаемости сосудов в ответ на действие воспалительных медиаторов. Это имеет особое значение при развитии обострений заболевания.

Утолщение бронхов обусловлено структурными изменениями. Особую значимость этот процесс приобретает при более тяжелом течении заболевания, когда не наблюдается полной обратимости под действием проводимой терапии.

Гиперсекреция слизи может приводить к закупорке просвета бронхов слизистыми пробками. Это происходит из-за повышения слизистой секреции и воспалительной экссудации.

Бронхиальная гиперреактивность является важной патофизиологической особенностью БА, а также характеризуется сужением бронхов у больных астмой в ответ на стимулы, которые не вызывают этого у здоровых людей. Бронхоспазм приводит к вариабельному ограничению бронхиальной проходимости и интермиттирующим симптомам. Бронхиальная гиперреактивность связана с воспалением и восстановительными процессами в бронхиальной стенке; она частично обратима под воздействием терапии. Механизмы ее развития изучены недостаточно.

Установлено, что избыточное сокращение гладкомышечной мускулатуры бронхов может происходить из-за увеличенного объема и/или сократимости гладкомышечных клеток бронхов [181]. Десинхронизация сокращения гладких мышц приводит к избыточному сужению бронхов и исчезновению максимального плато бронхоспазма, которое обнаруживается в нормальной бронхиальной стенке при вдыхании бронхоконстрикторных препаратов [182].

Утолщение бронхиальной стенки вследствие отека и структурных изменений увеличивает степень сужения бронхов при сокращении гладкомышечной мускулатуры за счет изменения геометрии бронхов [183]. В процессе воспаления могут быть затронуты чувствительные нервы, что приводит к избыточной бронхоконстрикции в ответ на стимуляцию нервов.

Обострения астмы могут развиваться в результате воздействия триггеров: аллергенов, вирусов, поллютантов, физической нагрузки, изменений погоды и др. [184, 185]. Наиболее продолжительные ухудшения самочувствия связаны обычно с вирусной инфекцией верхних дыхательных путей (особенно риновирусной инфекцией и респираторно-синцитиальной вирусной инфекцией) [186], а также воздействием аллергенов, что увеличивает воспалительный процесс в нижних отделах респираторного тракта, который может персистировать в течение нескольких дней или недель.

Механизмы, принимающие участие в ухудшении астматических симптомов ночью, изучены не до конца. Они могут быть опосредованы циркадными ритмами циркулирующих гормонов (адреналин, кортизол и мелатонин) и нейрогенными механизмами (изменение тонуса холинергической нервной системы). Отмечалось нарастание воспаления дыхательных путей в ночное время. Не исключено, что это является отражением снижения эндогенных противовоспалительных механизмов [187].

У некоторых больных тяжелой астмой наблюдается прогрессирующее ограничение воздушного потока, которое неполностью обратимо под воздействием проводимой противоастматической терапии. Вероятно, это может быть обусловлено структурными изменениями (ремоделированием) бронхов при астме [188].

Причины, по которым у некоторых пациентов развивается астма, трудно поддающаяся лечению и относительно нечувствительная к эффектам ГКС, остаются невыясненными. Наиболее часто это связано с плохим выполнением врачебных назначений, психологическими и психиатрическими нарушениями. Однако в некоторых случаях значение имеют и генетические факторы. У многих больных астма, трудно поддающаяся лечению, отмечалась с самого начала терапии, а не развивалась из легких форм. У таких пациентов в результате тяжелой бронхиальной обструкции наблюдались гиперинфляция и образование «воздушных ловушек». Несмотря на сходство с другими формами астмы, при этом варианте заболевания выявлялись увеличение числа нейтрофилов, поражения мелких бронхов и выраженные структурные изменения [189].

Дата добавления: 2015-01-18 | Просмотры: 1128 | Нарушение авторских прав