АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

ФУНКЦИОНИРОВАНИЕ ОТДЕЛА ИММУННОЙ СИСТЕМЫ, СВЯЗАННОГО С СИСТЕМОЙ ДЫХАНИЯ

Функционирование иммунной системы в воздухопроводящих путях и легких существенно различается в зависимости от наличия или отсутствия антигенного воздействия, а также от его природы и повторности.

Функционирование в условиях стерильности. Эта ситуация практически не реализуется в действительности и соответствует идеальной ситуации полного отсутствия антигенной нагрузки. Индуктивная составляющая НАЛТ находится в процессе формирования. БАЛТ отсутствует. В слизистой оболочке содержится минимальное число наивных лимфоцитов, но присутствуют дендритные клетки, макрофаги и другие разновидности клеток врожденного иммунитета. Lamina propria бронхов и интерстиция легких заселены клетками, мигрирующими из крови. Функционирование аппарата состоит в медленной миграции лейкоцитов (в том числе лимфоцитов) из крови в подслизистый слой воздухоносных путей и интерстициальную ткань легких, а также в слабой, но непрерывной миграции дендритных клеток из слизистой оболочки в региональные лимфатические узлы: из верхних дыхательных путей - в шейные и подъязычные, из нижних дыхательных путей - в медиастинальные. Мигрирующие дендритные клетки не активированы. Они содержат в составе молекул МНС фрагменты аутологичных макромолекул. Этот процесс необходим для формирования Тзависимых зон вторичных лимфоидных органов и обеспечения выживаемости Тлимфоцитов.

Функционирование в условиях поступления аэроантигенов, не связанных с патогенами. Последствия поступления в организм вдыхаемых антигенов весьма существенно зависят от того, содержат ли они ПАМП - молекулярные паттерны («образы»), связанные с патогенами (см. выше), например бактериальные липополисахариды, гликолипиды, пептидогликаны, нуклеиновые кислоты патогенов и другие субстанции, распознаваемые TLрецепторами клеток иммунной системы. Если таковые отсутствуют во вдыхаемом антигенном материале, не происходит активации макрофагов, дендритных, эпителиальных и других клеток через TLрецепторы, не происходит выделения провоспалительных цитокинов и последующего развития не только воспалительной реакции, но и иммунного ответа.

В этом случае антиген доставляется во внутреннюю среду организма путем активного транспорта Мклетками или с помощью захвата отростками внутриэпителиальных дендритных клеток; реже происходит его пассивное всасывание. В случае транспорта через Мклетку антиген захватывается дендритными клетками или достигает региональных лимфоузлов с лимфой. В связи с отсутствием активации макрофагов, эпителиальных и самих дендритных клеток среди гуморальных продуктов, секретируемых названными клетками, отсутствуют провоспалительные цитокины. В то же время в межтканевой среде содержатся супрессорные факторы - TGFбета, спонтанно выделяемый эпителиальными клетками, IL10, секретируемый дендритными клетками, и простагландин PGE2, который вырабатывается макрофагами. Все перечисленные продукты предотвращают активацию дендритных клеток и индуцируют «толерогенный» фенотип дендритных клеток [30]. Эти клетки в обычном ритме поступают в лимфу и доставляются в региональные лимфатические узлы. В процессе миграции не происходит усиления экспрессии костимулирующих молекул CD80, CD86 и других и не индуцируется синтез IL12. В результате при контакте таких толерогенных дендритных клеток с CD4⁺ Тклетками в тимусзависимых зонах лимфоузлов не происходит активации Тклеток, их последующей пролиферации и дифференцировки в Тхелперы. Напротив, индуцируется анергия Тклеток, часто завершающаяся их ускоренной гибелью. Может происходить также развитие регуляторных Тклеток (Treg). Результатом этих процессов является индукция иммунологической толерантности (неотвечаемости) к аэрогенным антигенам [31]. Так аэрогенное введение растворимого белка овальбумина вызывает развитие толерантности к этому антигену. Этот механизм чрезвычайно важен для поддержания толерантности к собственным антигенам организма. Его нарушение вызывает аутоиммунную патологию.

Функционирование иммунологических структур органов дыхания в условиях первичного поступления аэроантигенов, связанных с патогенами. В тех случаях, когда через воздухоносные пути поступают патогены или их ПАМПсодержащие продукты, распознаваемые TLрецепторами, включается цепь событий, индуцирующих иммунный ответ (рис. 4-58).

path: pictures/0458.png

Рис. 4-58. Схема развития иммунного ответа в легких.

Вирусные и бактериальные антигены обычно проникают вначале через слизистую оболочку носоглотки. Значительная часть чужеродного материала удаляется механически на уровне верхних дыхательных путей. Бронхов достигают лишь наиболее мелкие корпускулярные частицы. Как и в предыдущем случае, антигенный материал транспортируется в ткань НАЛТ Мклетками или, минуя НАЛТ, захватывается межэпителиальными отростками дендритных клеток. Возможно также активное проникновение патогенов через слизистую оболочку благодаря участию ферментов микроорганизмов, содержащихся в просвете дыхательных путей. В случае наличия БАЛТ аналогичные процессы могут происходить и в нижних дыхательных путях, хотя антигенная нагрузка на них заведомо ниже.

Поступление в организм патогенов и их продуктов сопряжено с активацией эпителиальных клеток, макрофагов, тучных и дендритных клеток, вследствие распо-знавания молекулярных структур (паттернов), связанных с патогенами, TLрецепторами. Макрофаги и эпителиальные клетки продуцируют провоспалительные цитокины (IL1, TNFальфа, хемокины и т.д.), участвующие в запуске воспалительной реакции.

В случае поступления антигена с участием НАЛТ/БАЛТзависимого пути он оказывается в субэпителиальном кармане, под которым локализуются дендритные клетки (см. рис. 4-56). При первичном иммунном ответе на этом этапе, повидимому, не происходит диалога дендритных клеток с наивными лимфоцитами. Дендритные клетки, захватившие антиген, активируются - как непосредственно лигандами TLрецепторов, так и цитокинами, вырабатываемыми макрофагами, особенно TNFальфа. Это ускоряет поступление дендритных клеток в афферентную лимфу лимфатических узлов.

В процессе миграции происходит переработка антигена и его включение в состав молекул МНС классов I и II, причем экспрессия последних, а также костимулирующих молекул CD80 и CD86 усиливается. Дендритные клетки в ответ на сигнал хемокинов CCL19 и CCL2 проникают в тимусзависимую область (паракортикальную зону) регионального лимфоузла. Здесь они секретируют IL12 и упомянутые хемокины, которые привлекают к ним Тклетки. При контакте дендритных клеток и Тлимфоцитов происходит распознавание Тклетками, несущими соответствующий рецептор, комплексов МНСпептид, экспрессируемых дендритными клетками. В результате происходит активация Тклеток данного клона.

Во взаимодействие с дендритными клетками и последующую активацию вовлекаются как CD4⁺, так и CD8⁺ Тклетки. Первые дифференцируются в Тхелперы, преимущественно Th1типа, которые секретируют IFNгамма, IL2 и ряд других цитокинов, необходимых для развития иммунного ответа воспалительного типа. Его эффекторами служат макрофаги, активируемые IFNгамма. Активация макрофагов, фагоцитировавших патогены, приводит к активации бактерицидных механизмов, что способствует элиминации внутриклеточных патогенов, локализующихся в эндосомах (например, микобактерий). Одновременно образуются также Th2хелперы, которые секретируют IL4, IL5 и другие цитокины, участвующие в развитии гуморального иммунного ответа, а также в осущеcтвлении антипаразитарной защиты. CD8⁺ клетки под влиянием активации антигеном, презентируемым дендритными клетками, дифференцируются в цитотоксические Тлимфоциты, которые реализуют защиту от внутриклеточных патогенов (вирусов, простейших), белки которых присутствуют в цитоплазме. Именно цитотоксические CD8⁺ Тлимфоциты являются основными эффекторными клетками, которые определяют защиту от вирусов гриппа, респираторного синцитиального вируса.

Все разновидности эффекторных Тлимфоцитов, сформировавшихся в региональном лимфоузле, покидают его с эфферентной лимфой и в составе лимфы грудного протока поступают в общий кровоток. Дальнейшее распределение эффекторных Тклеток определяется особенностями их молекул адгезии и хемокиновых рецепторов, о которых говорилось выше. В силу срабатывания «импринтинга» эффекторные Тклетки предпочтительно проникают в те слизистые оболочки, в которых произошел контакт антигена с дендритной клеткой. Миграции в места поступления антигена способствует персистирование в них воспалительного процесса. Таким образом, связь с местом запуска иммунного ответа, как будто утраченная при миграции дендритных клеток в лимфоузел, восстанавливается благодаря избирательности механизма хоминга лимфоцитов. При этом эффекторные лимфоциты могут участвовать в защите от тех патогенов, которые инициировали иммунный ответ.

Из системы бронхиальных артерий эффекторные лимфоциты мигрируют в слизистую оболочку нижних дыхательных путей. При этом CD4⁺ Тклетки задерживаются в подслизистом слое и в небольшом числе мигрируют в эпителиальный слой. CD8⁺ клетки, напротив, мигрируют преимущественно в эпителиальный слой слизистой оболочки и обозначаются как межэпителиальные Тклетки, поскольку они локализуются между эпителиальными клетками. Лимфоциты системы легочной артерии мигрируют в интерстициальную ткань легких.

Установлено, что под влиянием микроокружения слизистых оболочек изменяются свойства мигрирующих в них клеток [3]. Это происходит уже в процессе миграции через эндотелий сосудов. Дополнительный стимул оказывает взаимодействие с местными антигенпрезентирующими клетками. Наконец, сильный эффект вызывают гуморальные факторы микроокружения, прежде всего цитокины. Так, при миграции в слизистую оболочку Тхелперы предпочтительно дифференцируются в хелперы Th2типа. Даже уже сформировавшиеся Th1хелперы перестраивают свою дифференцировочную программу и превращаются в Th2клетки. Этому способствует, прежде всего, присутствие в микроокружении IL4 (главного фактора, определяющего дифференцировку Th2клеток), который секретируется тучными клетками собственной пластинки слизистой оболочки. Имеет значение также высокая экспрессия на антигенпрезентирующих клетках дыхательных путей костимулирующей молекулы ICOS, которая включает в Тклетках сигнальный путь, способствующий дифференцировке Th2клеток. При поступлении в слизистую оболочку дыхательных путей в Th2клетках меняется соотношение экспрессируемых цитокинов: ослабляется экспрессия IL4 и усиливается - IL5 (при инфицировании вирусом везикулярного стоматита число клеток, секретирующих IL5, в 5 раз выше, чем число IL4продуцентов) [3]. Возможно, то обстоятельство, что микроокружение воздухопроводящих путей и легких не способствует развитию Th1клеток, ответственных за иммунную защиту от микобактерий, является одной из причин преимущественной локализации туберкулезного процесса в легких.

Как известно, Th2клетки определяют развитие гуморального иммунного ответа. Эта форма ответа обеспечивает защиту от внеклеточных патогенов, например от S. рneumoniae. Включение первичного гуморального ответа осуществляется в зародышевых центрах лимфатических узлов. Главным его продуктом на начальных этапах развития являются IgMантитела (4 - 7 сут), которые поступают в системный кровоток и не играют определяющей роли в защите слизистых оболочек. Однако уже в ходе первичного иммунного ответа происходит переключение изотипов иммуноглобулинов, а также миграция активированных Влимфоцитов и незрелых плазматических клеток в слизистые оболочки принципиально по тем же законам, которые определяют миграцию эффекторных Тлимфоцитов.

Вне слизистых оболочек преобладает переключение изотипа иммуноглобулинов на IgG. Однако в условиях микроокружения слизистых оболочек преобладает переключение изотипа на IgA [6, 32]. О факторах, способствующих накоплению в слизистых оболочках IgA+ Вклеток и клетокпродуцентов Igaантител, говорилось выше. Избирательное переключение изотипа антител на IgA характерно для слизистой оболочки верхних дыхательных путей (в миндалинах человека на долю IgAобразующих клеток приходится до 90% клетокантителопродуцентов). Среди секретируемых IgAантител преобладают молекулы изотипа IgA1. Для нижних дыхательных путей преобладание выработки IgA не характерно; здесь преобладают IgGантителообразующие клетки. Эти особенности распределения синтеза IgA определяются различной потребностью в секреции защитных антител (каковыми являются секретируемые IgA) в просветы различных трактов. В верхних дыхательных путях эта потребность выше, чем в более «чистых» нижних дыхательных путях. Пик IgAответа в слизистой оболочке дыхательных путей приходится на 7 - 10е сутки иммунного ответа.

Важность принадлежности антител к изотипу IgA для реализации процесса их секреции вскрыта с достаточной степенью полноты [6] (рис. 4-59). На базальной поверхности эпителиальных клеток слизистых оболочек присутствуют так называемые полимерные Igрецепторы (рIgR), способные взаимодействовать с димерными молекулами IgA и в меньшей степени - с пентамерами IgM. После связывания образовавшийся комплекс поглощается эпителиальной клеткой и транспортируется в составе везикулы от базальной к апикальной поверхности клетки. В процессе транспорта происходит отщепление большей части рецептора, которая в виде секреторного компонента (SC - с мол. массой 60 кД) становится составной частью молекулы, обозначаемой как секреторный IgA (sIgA). При достижении апикальной поверхности клетки содержимое везикулы секретируется в просвет дыхательных путей, в которых, таким образом, оказывается sIgA. Присутствие SCцепи в составе sIgA придает молекуле устойчивость к протеолизу (протеазы содержатся в дыхательных путях, хотя и в меньших объемах, чем в пищеварительном тракте). IgAантитела связывают патоген, антигены которого они распознают, и предотвращают его адгезию на эпителиальных клетках и вследствие этого - их проникновение в просвет канала в обход Мклеток. С другой стороны, комплекс sIgA с патогеном/антигеном облегчает проникновение последних во внутреннюю среду организма, поскольку Мклетки имеют рецепторы для IgA, в результате чего «плановое» поглощение патогена облегчается. Связывание sIgAантител с патогеном также ослабляет подвижность микроорганизмов. В то же время IgA не являются ни опсонизирующим фактором, ни активатором комплемента.

path: pictures/0459.png

Рис. 4-59. Схема формирования секреторного IgA.

В регуляции (прежде всего ограничении) иммунного ответа, в том числе развертывающегося в системе органов дыхания, основная роль принадлежит регуляторным Тклеткам (см. выше). Основная функция естественных Treg состоит в предотвращении аутоиммунных процессов и формировании иммунологической толерантности к аэроантигенам, а индуцированных регуляторных Тклеток - в ограничении иммунного ответа при его чрезмерно интенсивном развитии. При аллергических заболеваниях число Treg часто повышено, но их функциональная активность снижена.

Подытоживая, подчеркнем, что основным защитным механизмом, который реализуется при иммунном ответе, включаемом аэрогенными патогенами, является гуморальный иммунитет, проявляющийся преимущественно в образовании секреторной формы IgAантител и в развитии цитотоксической формы Тклеточного иммунитета. Первый тип иммунных механизмов направлен на защиту от внеклеточных патогенов, второй - от внутриклеточных патогенов, прежде всего вирусов.

Клетки памяти и функционирование иммунологических структур органов дыхания в условиях повторного поступления аэроантигенов, связанных с патогенами. Последствием любого иммунного ответа, в том числе инициированного в дыхательной системе, является образование клеток памяти. Они отличаются от наивных клеток большей продолжительностью жизни, более активной рециркуляцией, а также иными путями и механизмами миграции в ткани (см. выше). Напомним, что центральные клетки памяти (Тцп) сохраняют способность мигрировать во вторичные лимфоидные органы (прежде всего, в лимфатические узлы), а эффекторные Тклетки памяти (Тэп) мигрируют преимущественно в нелимфоидные органы, особенно в те барьерные ткани, в которые поступил антиген, вызвавший первичный иммунный ответ [27]. Именно Тэп-клетки преимущественно формируют эффекторное звено иммунной системы слизистой оболочки, в том числе дыхательных путей, в частности, при инфицировании респираторными вирусами [3]. Состояние протективного иммунитета при вирусной инфекции коррелирует с численностью Тэп в дыхательных путях, которое очень высоко сразу после завершения инфекционного процесса, но затем снижается и через 6 мес стабилизируется, достигая фонового уровня. CD8⁺ Тклетки памяти локализуются в эпителиальной выстилке, CD4⁺ Тклетки памяти и Вклетки памяти - преимущественно в подслизистом слое, а также в структурированных лимфоидных образованиях (миндалинах, БАЛТ). В миндалинах преобладают Вклетки, несущие мембранный рецептор IgAизотипа, а в БАЛТ - IgGизотипа. В просвете бронхов Тклетки памяти появляются в ходе иммунного ответа, например при инфицировании респираторными вирусами (вирус гриппа, Сендай). При инфицировании вирусами с системным распределением в организме Тклетки памяти накапливаются в интерстициальной ткани легких, но не проникают в просвет бронхов [4].

При повторном поступлении в организм патогена через слизистую оболочку он вступает во взаимоотношения с иммунной системой, обогащенной клетками памяти. Как известно, презентация антигена Тклеткам памяти осуществляется с большей легкостью, чем его презентация наивным Тклеткам. Она может быть осуществлена не только дендритными клетками, но и макрофагами и Вклетками, а также рядом других клеток, включая эпителиальные. Поэтому региональный лимфоузел не является единственным и даже главным местом, где может происходить включение вторичного иммунного ответа. Особую роль при этом приобретают события, происходящие в кармане Мклеток, где соседствуют Т и Вклетки памяти (см. рис. 4-56). Влимфоциты памяти выступают в этой ситуации в качестве антигенпрезентирующих клеток. Антиген может презентироваться Тклеткам памяти также самими эпителиальными клетками. За этим следует активация Тэп-клеток и их дифференцировка в эффекторные клетки. При вторичном, как и при первичном иммунном ответе, дифференцировка СD4⁺ Тклеток осуществляется главным образом в направлении Th₂клеток, что способствует преимущественному развитию гуморального иммунного ответа.

Активированные in situ Вклетки памяти могут получить помощь от Th2клеток также непосредственно в структурах НАЛТ и БАЛТ. Они мигрируют в глубокие слои слизистой оболочки и в интерстициальную ткань, где дифференцируются в плазмоциты - антителопродуценты. Соотношение образуемых ими IgA и IgG, как уже отмечалось, различно в верхних и нижних дыхательных путях: в первых преобладают антитела изотипа IgA, во вторых - IgG. Интенсивность вторичного ответа существенно выше, чем первичного.

К периоду полового созревания организм человека успевает проконтактировать, в том числе и аэрогенным путем, с подавляющим большинством микроорганизмов, обитающих в его окружении. В результате иммунная система взрослого человека имеет обширный набор клеток памяти, специфичных к большинству «актуальных» для него антигенов, поэтому практически любой иммунный ответ у него развивается по вторичному типу. Это в полной мере относится к антигенам, поступающим через дыхательные пути.

Функционирование иммунологических структур органов дыхания в условиях поступления аэроантигенов, вызывающих развитие аллергии. Выше упоминалось, что микроокружение в слизистой оболочке респираторного тракта способствует дифференцировке CD4⁺ Тлимфоцитов в направлении Th2клеток и преимущественной экспрессии ими IL5. И то, и другое характерно для аллергической формы ответа, которая часто реализуется в этом отделе МАЛТ. Здесь мы лишь поверхностно коснемся иммунологических аспектов развития аллергической формы иммунного ответа в рассматриваемом отделе иммунной системы.

Упоминалось также, что последствия поступления потенциальных антигенов через слизистую оболочку зависят от наличия в их составе ПАМП - молекулярных структур (паттернов), связанных с патогенами. При их наличии развивается иммунный ответ, а при отсутствии - специфическая анергия. Однако в определенных ситуациях антигены, лишенные таких молекулярных структур, вызывают иммунный ответ, причем в аллергической форме. Пока не существует четкого структурного определения аллергенов. Известно, что проявлению аллергенности способствует невысокая молекулярная масса, наличие протеазной активности и определенный тип дисперсности. Можно утверждать, что все эти свойства благоприятствуют преодолению толерогенности и проявлению аллергенности, т.е. индукции Th2зависимого иммунного ответа в ситуации, которая обычно вызывает развитие анергии. Поскольку суть эффекта ПАМП сводится к активации клеток врожденного иммунитета и индукции воспалительной реакции, можно предположить, что проявлению аллергенности благоприятствует наличие воспалительного фона, что в определенной степени соответствует реальности.

Несмотря на очевидную связь с вышеописанными клеточными и гуморальными факторами, в основе аллергической «ориентации» иммунного ответа лежат особенности реагирования дендритных клеток, в свою очередь определяемые особенностями микроокружения в лимфоидной ткани, связанной со слизистой оболочкой дыхательных путей. Установлено, что наряду с двумя основными типами реакций дендритных клеток, которые рассмотрены выше - развитием анергии и активации с выработкой IL12 - возможен альтернативный тип реакции - активация с преобладающей выработкой IL4. Такие клетки обозначаются как дендритные клетки 2 типа. Предпосылкой такой альтернативной формы ответа дендритных клеток является действие на них одновременно с антигеном/аллергеном таких факторов, как IL10 и IL4. Высокое содержание в слизистой оболочке дыхательных путей тучных клеток и Th2лимфоцитов (т.е. клетокпродуцентов IL4) способствует развертыванию событий по такому сценарию.

Дальнейшее развитие аллергии немедленного типа связано с преобладанием Тхелперов типа Th2, которые вырабатывают IL4, IL5, IL9, IL3, IL13 и другие цитокины (названы лишь те из них, которые имеют прямое отношение к развитию аллергических процессов). Следствием является высокий уровень образования антител изотипа IgE (переключение на изотип IgE контролируется на урoвне генов цитокином IL4) и вовлечение в реакцию тучных клеток, несущих высокоаффинные Fcрецепторы для IgE (их развитие зависит от IL3, IL4 и IL9). В основе поздних проявлений аллергии немедленного типа лежит проявление альтернативной формы воспалительной реакции - эозинофильного воспаления, основой которого является привлечение эозинофилов в очаг поражения под влиянием IL5, а также хемокинов CCL5 (RANTES) и ССL2 (эотаксина), вырабатываемых тучными клетками и Th2лимфоцитами.

Таким образом, аллергическую форму ответа, реализуемую в лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистой оболочкой дыхательных путей, можно трактовать как замещение анергического ответа, обусловленного аномальным микроокружением, которое способствует формированию дендритных клеток 2 типа, активируемых по альтернативному пути с последующим преобладанием дифференцировки Th2клеток.

Закономерности функционирования иммунологических структур слизистой оболочки и проблемы вакцинации. Одним из важнейших практических приложений знаний о структуре и основах функционирования иммунитета слизистой оболочки является выбор путей и способов парентеральной вакцинации. Следствием рассмотренного выше феномена «импринтинга» (см. выше) является ожидание более высокой эффективности вакцинации против заболеваний, затрагивающих слизистые оболочки, при локальной доставке антигена через них по сравнению с системной иммунизацией. При этом возникает необходимость выбора оптимального места введения вакцины. Решение этой проблемы определяется локализацией индукторных участков в слизистых оболочках и особенностями распределения лимфоцитов (особенно клеток памяти) при иммунном ответе, вызываемом введением антигена в различные участки слизистых оболочек.

Как уже упоминалось, слизистая оболочка бронхиального и урогенитального трактов связаны общей системой рециркуляции клеток памяти и эффекторных Тлимфоцитов (см. рис. 4-57). Слизистая оболочка кишечника занимает обособленное положение: при поступлении через нее антигена образующиеся эффекторные клетки и клетки памяти предпочтительно мигрируют в слизистую оболочку кишечника (хотя определенная часть лимфоцитов попадает в бронхолегочный и урогенитальный тракты), тогда как при сенсибилизации через другие слизистые оболочки клетки памяти мигрируют в соответствующие отделы и лишь в небольшом объеме - в кишечник. Вторичные лимфоидные органы (лимфоузлы, селезенка) также оказываются вне путей миграции клеток памяти, индуцированных таким путем. Поэтому при введении антигена через дыхательную систему можно ожидать максимальной по эффективности защиты респираторной и урогенитальной систем, но не пищеварительного тракта, кожи и иных органов.

Если учесть, что урогенитальная система мужчин не имеет индукторных участ-ков (отделов МАЛТ), а в женской урогенитальной сфере они ограничиваются лимфоидной тканью, ассоциированной с фаллопиевыми трубами, индукторные участки респираторной системы оказываются основным путем доставки вакцин, направленных на защиту обеих систем. Однако и на уровне бронхолегочного аппарата возникают проблемы, связанные с непостоянством формирования БАЛТ. Таким образом, единственным надежным индукторным участком для защиты дыхательной и урогенитальной систем является НАЛТ, а на практике - ее носовой отдел. Действительно, опыт использования назальных вакцин показал их достаточно высокую эффективность для профилактики респираторных инфекций по сравнению как с системной вакцинацией, так и с введением вакцин per os.

Другой аспект, который связан с повышением эффективности вакцин, защищающих систему дыхания (как и любых других вакцин), - введение в ее состав компонентов, несущих ПАМП, поскольку их присутствие обязательно для активации факторов врожденного иммунитета и включения адаптивного иммунитета (см. выше). В качестве носителей этих паттернов могут быть использованы адъюванты, основой которых являются безвредные аналоги молекулярных компонентов патогенов - пептидогликаны, гликолипиды, липополисахариды. Разработка таких вакцин является одной из первоочередных задач прикладной иммунологии [33].

Таким образом, вскрытие механизмов функционирования отделов иммунной системы, обслуживающих слизистые оболочки, вместе с общим расширением иммунологических знаний весьма плодотворно для совершенствования методов вакцинации, повышения ее прицельности и эффективности.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Ярилин А.А. Основы иммунологии. - М: Медицина, 1999.

2. Хаитов Р.М., Игнатьева Г.А., Сидорович И.Г. Иммунология. - М: Медицина, 2002.

3. Lefrancois L., Puddington L. Intestinal and pulmonary mucosal T cells: local heroes fight to maintain the status quo // Annu. Rev. Immunol. - 2006. - Vol. 24. - P. 681 - 704.

4. Kohlmeier J.E., Woodland D.L. Memory T cell recruitment to the lung airways // Curr. Opin. Immunol. - 2006. - Vol. 18. - 3. - P. 357 - 362.

5. McDermott M.R., Bienenstock J. Evidence for a common mucosal immunologic system. I. Migration of B immunoblasts into intestinal, respiratory, and genital tissues // Immunol. - 1979. - Vol. 122. - 5. - Р. 1892 - 1898.

6. Brandtzaeg P., Prydz H. Direct evidence for an integrated function of J chain and secretory component in epithelial transport of immunoglobulins // Nature. - 1984. - Vol. 311 - 5981. - P. 71 - 73.

7. Zuercher A.W. Upper respiratory tract immunity // Viral. Immunol. - 2003. - Vol. 16. - 3. - Р. 279 - 289.

8. Reynolds H.Y. Bronchoalveolar lavage // Am. Rev. Respir. Dis. - 1987. - Vol. 135. - 1. - Р. 250 - 263.

9. Kunisawa J., Fukuyama S., Kiyono H. Mucosa-associated lymphoid tissues in the aerodigestive tract: their shared and divergent traits and their importance to the orchestration of the mucosal immune system // Curr. Mol. Med. - 2005. - Vol. 5. - 6. - P. 557 - 572.

10. Cesta M.F. Normal structure, function, and histology of mucosa-associated lymphoid tissue // Toxicol. Pathol. - 2006. - Vol. 34. - 5. - P. 599 - 608.

11. Bienenstock J., McDermott M.R. Bronchus- and nasal-associated lymphoid tissues // Immunol. Rev. - 2005. - Vol. 206. - P. 22 - 31.

12. Pabst R. Is BALT a major component of the human lung immune system? // Immunol. Today. - 1992. - Vol. 13. - 4. - Р. 119 - 122.

13. Heritage P.L., Underdown B.J., Arsenault A.L. et al. Comparison of murine nasal-associated lymphoid tissue and Peyer's patches // Am. J. Respir.Crit. Care Med. - 1997, Oct. - Vol. 156 (4 Pt 1). - P. 1256 - 1262.

14. Mestecky J. The common mucosal immune system and current strategies for induction of immune responses in external secretions // J. Clin. Immunol. - 1987. - Vol. 7. -. 4. - Р. 265 - 276.

15. Neutra M.R., Frey A., Kraehenbuhl J.P. Epithelial M cells: gateways for mucosal infection and immunization // Cell. - 1996. - Vol. 86. - 3. - Р. 345 - 348.

16. Хаитов Р.М. Физиология иммунной системы. - М.: ВИНИТИ РАН, 2005.

17. Garnier C. von, Filgueira L, Wikstrom M. et al. Anatomical location determines the distribution and function of dendritic cells and other APCs in the respiratory tract // J. Immunol. - 2005, Aug 1. - Vol. 175. - 3. - Р. 1609 - 1618.

18. Legge K.L., Braciale T.J. Accelerated migration of respiratory dendritic cells to the regional lymph nodes is limited to the early phase of pulmonary infection // Immunity. - 2003. - Vol. 18. - 2. - Р. 265 - 277.

19. Vermaelen K.Y., Carro-Muino I., Lambrecht B.N., Pauwels R.A. Specific migratory dendritic cells rapidly transport antigen from the airways to the thoracic lymph nodes // J. Exp. Med. - 2001. - Vol. 193. - 1. - Р. 51 - 60.

20. Brandtzaeg P., Baekkevold E.S., Farstad I.N. et al. Regional specialization in the mucosal immune system: what happens in the microcompartments? // Immunol. Today. - 1999. - Vol. 20. - 3. - P. 141 - 151.

21. Roberts A.D., Woodland D.L. Effector memory CD8+ T cells play a prominent role in recall responses to secondary viral infection in the lung // J. Immunol. - 2004. - Vol. 172. - 11. - Р. 6533 - 6537.

22. Madden J., Howarth P.P., Godfrey R.R., Frew A.A. The kinetics and stimulant denendenceof cytokine production by blood and bronchoalveolar lavage T cells evaluated at the single cell level // Cell. - 1999. - Vol. 11. - P. 510 - 517.

23. Brandtzaeg P., Farstad I.N., Haraldsen G. Regional specialization in the mucosal immune system: primed cells do not always home along the same track // Immunol. Today. - 1999. - Vol. 20. - 6. - P. 267 - 277.

24. Springer T.A. Traffic signals for lymphocyte recirculation and leukocyte emigration: the multistep paradigm // Cell. - 1994. - Vol. 76. - 2. - Р. 301 - 314.

25. Xu B., Wagner N., Pham L.N. et al. Lymphocyte homing to bronchus-associated lymphoid tissue (BALT) is mediated by L-selectin/PNAd, alpha4beta1 integrin/VCAM-1, and LFA-1 adhesion pathways // J. Exp. Med. - 2003. - Vol. 197. - 10. - Р. 1255 - 1267.

26. Kunkel E.J., Butcher E.C. Chemokines and the tissue-specific migration of lymphocytes // Immunity. - 2002. - Vol. 16. - 1. - Р. 1 - 4.

27. Sallusto F., Lenig D., Forster R. Two subsets of memory T lymphocytes with distinct homing potentials and effector functions // Nature. - 1999. - Vol. 401. - 6754. - Р. 708 - 712.

28. Butcher E.C., Picker L.J. Lymphocyte homing and homeostasis // Science. - 1996. - Vol. 272 - 5258. - P. 60 - 66.

29. Taguchi M., Sampath D., Hoga T. et al. Pattern of RANRES secretion and ICAM-1 expression mediate transepithelial T cell traffic based on analysis in vitro // J. Exp. Med. - 1998. - Vol. 187. - P. 1927 - 1940.

30. Tsitoura D.C., DeKruyff R.H., Lamb J.R., Umetsu D.T. Intranasal exposure to protein antigen induces immunological tolerance mediated by functionally disabled CD4+ T cells // J. Immunol. - 1999. - Vol. 163. - 5. - Р. 2592 - 2600.

31. Fleeton M., Contractor N., Leon F. et al. Involvement of dendritic cell subsets in the induction of oral tolerance and immunity // Ann. N Y Acad. Sci. - 2004, Dec. - Vol. 1029. - P. 60 - 65.

32. Brandtzaeg P., Berstad A.E., Farstad I.N. et al. Mucosal immunity-a major adaptive defence mechanism // Behring Inst. Mitt. - 1997. - 98. - P. 1 - 23.

33. Карсонова М.И., Пинегин Б.В. Лимфоидные образования слизистых оболочек: принципы топической иммунизации // Иммунология. - 2003. - Т. 24. - 6. - С. 359 - f365.

document:

$pr:

version: 01-2007.1

codepage: windows-1251

type: klinrek

id: kli19301277

: 04.6. ВОСПАЛЕНИЕ, ПОВРЕЖДЕНИЕ, РЕГЕНЕРАЦИЯ

meta:

author:

fio[ru]: И.С. Фрейдлин

codes:

next:

type: dklinrek

code: I.IV

type: dkli00023

Дата добавления: 2015-01-18 | Просмотры: 1189 | Нарушение авторских прав