АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

ДИАГНОСТИКА ХОБЛ

Прочитайте:
  1. E. АИВ инфекциясына серодиагностика
  2. II. Диагностика
  3. II. Диагностика
  4. II. Диагностика
  5. II. Диагностика
  6. III. Диагностика лекарственной аллергии
  7. III. Лабораторная диагностика хронического панкреатита
  8. IV) Травматические повреждения периферический нервов и сплетений. Клиника, диагностика, лечение, виды операций.
  9. IV. Диагностика
  10. IV. Дифференциальная диагностика

Диагностика ХОБЛ является ключевым элементом успешной последующей работы с больными ХОБЛ. Для ХОБЛ характерен относительно большой «доклинический» период болезни с нарастанием влияния формирующейся эмфиземы легких, что проявляется неуклонным уменьшением обратимого компонента бронхиальной обструкции и естественным снижением эффективности бронхорасширяющей терапии ХОБЛ. Большинство исследований, демонстрирующих неэффективность мер, направленных на прогрессирование ХОБЛ, основаны на работе с контингентами в стадиях клинической манифестации болезни (II - IV стадии). В этих условиях актуальной проблемой является ранняя диагностика ХОБЛ с ранним применением терапии, направленной на ключевые звенья патогенеза ХОБЛ. Основными ориентирами для постановки диагноза являются выявление влияния факторов риска ХОБЛ, обнаружение ранних клинических признаков болезни и функциональное исследование легких. Во II стадии ХОБЛ диагностика относительно проста, так как больной сам обращается за медицинской помощью, и у него обычно легко определимы все клинические и функциональные признаки ХОБЛ. В I стадии и доклинических этапах большее значение имеет выявление факторов риска и малых клинических признаков респираторной патологии (рецидивирующие сезонные ОРЗ). К сожалению, ХОБЛ начинается раньше, чем возникают изменения ОФВ<sub>1</sub>. Функциональные исследования, документирующие доклиническую фазу ХОБЛ, трудоемки и недоступны для широкого применения (определение объема закрытия, зависимости экспираторного потока от плотности газа, исследование кривой вымывания азота и кислорода и др.). Это возможно лишь при активном выявлении потенциальных больных в контингентах риска и проведении исследований по оценке эффективности терапии ранних стадий ХОБЛ, что может существенно изменить общепринятое положение о невозможности влиять на прогрессирование ХОБЛ. На сегодняшний день приходится констатировать тотальную гиподиагностику ХОБЛ. Примером может служить исследование, проведенное T. Kaminura и соавт. в 2002 г. (Япония). Исследовано 1496 чел. старше 40 лет, поступивших в хирургические отделения для планового лечения нелегочных болезней. При поступлении у 6% были указания в анамнезе на ХОБЛ. При проведении им стандартного обследования у 36% верифицирована ХОБЛ. Приведенное наблюдение демонстрирует возможности диагностики ХОБЛ даже стандартными методами с использованием спирометрии. В 2000 г. в Chest опубликованы результаты многоцентровых исследований более 4000 пациентов, проведенных в 7 географических зонах Испании с использованием спирометрии (IBERPOC study). В результате ХОБЛ была диагностирована в 9,3% случаев, причем у 78,2% обследованных ХОБЛ была диагностирована впервые(!). Лишь один из

пяти больных ХОБЛ получал какое-либо лечение. Не получали терапии 90% больных I стадии, 88,2% - II стадии и 50,7% больных III стадии ХОБЛ. Приведенные данные демонстрируют возможности диагностики ХОБЛ путем повышения доступности спирографии.

Установление диагноза ХОБЛ основано на выявлении главных клинических признаков с учетом действия факторов риска и исключения заболеваний легких со сходными признаками. Условно все диагностические методы можно относить к категории обязательного минимума, используемого у всех больных, и к дополнительным методам, применяемым по специальным показаниям, что представлено в табл. 8-11.

Таблица 8-11. Методы обследования больных ХОБЛ

Методы исследования   Обязательный диагностический минимум (для всех больных)   Дополнительные методы исследования (по специальным показаниям)  
Анамнез   +    
Физическое обследование   +    
Исследование функции внешнего дыхания (ЖЕЛ, ФЖЕЛ, ОФВ1, МСВ7525)   +    
Пробы с бронхолитиками     При показателях ОФВ1 менее 80% должных величин  
Определение газового состава крови     При ОФВ1 менее 40% или при несоответ­ствии одышки стандартным показателям ФВД  
Рентгенография грудной клетки   +    
Общий анализ крови   +    
Цитологическое исследование мокроты   +    
Микробиологическое (культуральное) исследование мокроты     При неконтролируемом прогрессировании респираторной инфекции для идентификации инфекционного агента (вирусы, микробы, грибы) и установлении их чувствительности к этиотропным средствам  
Сканирование легких с 99Тх     Оценка легочной микроциркуляции  
Сканирование легких с ксеноном     Оценка вентиляционноперфузионных соотношений  
Определение основных показателей центральной гемодинамики и измерение давления в легочной артерии методом допплерэхокардиографии     При признаках формирования легочного сердца и для подбора средств адекватного контроля легочной гипертензии  
ЭКГ   +    
Сомнологическое исследование     При признаках обструктивных нарушений дыхания, связанных со сном  
Бронхологическое исследование (осмотр, лаваж, брашбиопсия, чрезбронхиальная биопсия)     Для уточнения характера воспаления (цитологическая характеристика) и для дифференциальной диагностики с другими заболеваниями легких  
Иммунологическое исследование крови и бронхоальвеолярного содержимого     При неуправляемом прогрессировании инфекционных осложнений ХОБЛ. Для уточнения характера нарушения иммунорегуляторных функций и подбора иммунорегуляторных средств  
Компьютерная томография легких     Для уточнения выраженности эмфиземы, для дифференциальной диагностики  
Исследование диффузионной способности легких     Для уточнения характера вентиляционных расстройств (на уровне альвеолярно­капиллярной мембраны)  
Коагулогическое исследование     При полицитемии для подбора адекватной дезагрегирующей терапии  
Исследование качества жизни     Для оценки степени адаптации больного к заболеванию

 

При изучении анамнеза заболевания экспертами ВОЗ (GOLD) рекомендовано особое внимание уделять следующим моментам, имеющим диагностическое значение:

---Воздействие факторов риска.

---Указания на диагностируемую в прошлом астму, аллергию любой формы и локализации, синуситы и полипы носовых ходов, респираторные инфекции в детстве и другие респираторные заболевания.

---Наследственная предрасположенность к ХОБЛ и другим легочным болезням.

---Характер развития признаков заболевания.

---Данные об обострениях или предшествующих госпитализациях в связи с респираторными болезнями.

---Наличие сопутствующих заболеваний, таких как болезни сердца или ревматические болезни, которые могут вести к снижению переносимости физической нагрузки.

---Оценка адекватности проводимой терапии.

---Влияние болезни на жизнь пациента: ограничение активности, нетрудоспособность и ее экономические последствия, влияние на взаимоотношения в семье, ощущения депрессии и беспокойства.

---Общественная и семейная поддержка, доступная пациенту.

---Возможности для ограничения действия факторов риска, особенно прекращение курения.

Необходимым условием для постановки диагноза ХОБЛ, по рекомендации ВОЗ, является подсчет индекса курящего человека. Расчет индекса курящего человека проводится следующим образом: количество выкуренных в день сигарет умножают на число месяцев в году, т.е. на 12. Если эта величина превышает 160, то курение у данного пациента представляет риск в отношении развития ХОБЛ. При превышении значений этого индекса более 200 больного следует относить к категории «злостных курильщиков».

Анамнез курения рекомендуется рассчитывать в единицах «пачки/лет». Анамнез курения должен включать подсчет числа выкуриваемых сигарет в день, умноженного на количество лет и деленного на 20.

path: pictures/08051.png

Считается, что если данное значение превышает 25 пачек/лет, то больной может быть отнесен к «злостным курильщикам». В том случае, если этот показатель достигает значения 10 пачек/лет, то пациент считается «безусловным курильщиком». «Бывшим курильщиком» пациент считается в случае прекращения курения на срок 6 мес и более. Это необходимо учитывать при диагностике ХОБЛ.

Одышка - основной, наиболее яркий клинический признак ХОБЛ, приносящий максимальные неудобства больным. Для определения выраженности одышки, D.A. Мahler и соавт. (1984) предлагают использовать опросник, определяющий исходный индекс одышки (ИИО) и транзиторный индекс одышки (ТИО). ИИО основан на суммировании ответов на вопросы, характеризующие функциональные нарушения, связанные с наличием одышки, сложность деятельности, вызывающей одышку, степень усилий, вызывающих одышку. При этом выраженность каждого признака оценивается по пятибалльной шкале (от 4 до 0) с максимальным количеством баллов 12 (при наиболее выраженной одышке). ТИО дает возможность оценки изменения одышки в процессе наблюдения за больным. При подсчете ТИО учитывается сумма баллов при отклонении от показателей ИИО как в положительную (уменьшение признака, обозначаемое знаком +), так и в отрицательную (нарастание признака, обозначаемое знаком -) сторону. Использование опросника позволяет учитывать все многообразие ощущений, суммированных в понятии «одышка», и измерять отклонения одышки от исходного уровня. Несколько проще оценка одышки по MRC-шкале одышки (табл. 8-12).

Таблица 8-12. MRS шкала одышки

Степень   Тяжесть   Описание  
  Нет   Одышка не беспокоит, за исключением очень интенсивной нагрузки  
  Легкая   Одышка при быстрой ходьбе или при подъеме на небольшое возвышение  
  Средняя   Одышка приводит к более медленной ходьбе по сравнению с другими людьми того же возраста, или появляется необходимость делать остановки при ходьбе в своем темпе по ровной поверхности  
  Тяжелая   Одышка заставляет делать остановки при ходьбе на расстояние около 100 м или через несколько минут ходьбы по ровной поверхности  
  Крайне тяжелая   Одышка не позволяет выходить из дому или появляется при одевании и раздевании  

Результаты объективного исследования пациентов с ХОБЛ зависят от степени выраженности бронхиальной обструкции и эмфиземы. По мере прогрессирования болезни к кашлю присоединяется свистящее дыхание, наиболее ощутимое при ускоренном выдохе. Нередко при аускультации выявляются сухие разнотембровые хрипы. При выраженной эмфиземе изменяется внешний вид больного, появляется бочкообразная форма грудной клетки (увеличение в переднезаднем направлении). В связи с расширением грудной клетки и смещением вверх ключиц шея кажется короткой и утолщенной, надключичные ямки выпячены (заполнены расширенными верхушками легких). При перкуссии грудной клетки отмечается коробочный перкуторный звук. В случаях выраженной эмфиземы может полностью не определяться абсолютная тупость сердца. Края легких смещены вниз, подвижность их при дыхании ограничена. Вследствие этого из-под края реберной дуги может выступать мягкий безболезненный край печени при нормальных ее размерах. Подвижность диафрагмы ограничивается, аускультативная картина изменяется: появляется ослабленное дыхание, уменьшается выраженность хрипов, выдох удлиняется.

Чувствительность объективных методов для определения степени тяжести ХОБЛ невелика. Среди классических признаков можно назвать свистящий выдох и удлиненное время выдоха (более 5 с), которые свидетельствуют о бронхиальной обструкции. Результаты объективного обследования не полностью отражают тяжесть заболевания, а отсутствие клинических симптомов не исключает наличия ХОБЛ у пациента. Другие признаки, такие как дискоординация дыхательных движений, центральный цианоз, также не характеризуют степень обструкции дыхательных путей.

При I стадии (легкая степень тяжести) ХОБЛ обычно не выявляется патология со стороны органов дыхания. У больных со II стадией (средней степени тяжести) заболевания при исследовании органов дыхания могут выслушиваться сухие хрипы или отмечается несколько ослабленное дыхание (признак эмфиземы), однако по этим симптомам бывает невозможно определить степень выраженности обструкции дыхательных путей. При утрате обратимого компонента обструкции доминируют стойкие признаки дыхательной недостаточности, нарастает легочная гипертензия, формируется хроническое легочное сердце. Выявить признаки компенсированного легочного сердца при физическом обследовании затруднительно. По мере прогрессирования заболевания наблюдаются сначала транзиторные, а затем и постоянные гипоксия и гиперкапния, нередко повышается вязкость крови, что обусловлено вторичной полицитемией. Развивается декомпенсированное легочное сердце. Для больных с III - IV стадией ХОБЛ (тяжелой степени тяжести) характерны усугубление одышки, диффузный цианоз, признаки осложнений ХОБЛ, уменьшение массы тела. Большинство больных - заядлые курильщики, в анамнезе - частые респираторные заболевания, преимущественно в холодное время года.

Данные физического обследования при ХОБЛ недостаточны для установления диагноза заболевания, а дают лишь ориентиры для дальнейшего направления диагностического исследования с применением инструментальных и лабораторных методов.

Ведущее значение в диагностике ХОБЛ и объективной оценке степени тяжести заболевания имеет исследование функции внешнего дыхания. Экспертами ВОЗ (GOLD) значение спирометрии в диагностике ХОБЛ подчеркивается в виде следующих ключевых положений:

---Диагноз ХОБЛ базируется на данных о действии факторов риска и выявления не полностью обратимого ограничения воздушного потока, при наличии или отсутствии симптомов.

---Пациенты с продуктивным хроническим кашлем должны быть подвергнуты исследованию ФВД для обнаружения ограничения воздушного потока, даже если у них нет одышки.

---Спирометрия является золотым стандартом в диагностике ХОБЛ и наблюдении за этими больными, так как показатели спирометрии лучше всего стандартизируются, воспроизводятся и являются наиболее объективными.

Обязательным является определение следующих объемных и скоростных показателей: жизненная емкость легких (ЖЕЛ), форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ), объем форсированного выдоха в 1 с (ОФВ<sub>1</sub>), ОФВ<sub>1</sub>/ФЖЕЛ. Изучение этих показателей формирует функциональный диагноз ХОБЛ.

Критерии бронхиальной обструкции. Наиболее важным для диагностики ХОБЛ является определение хронического ограничения воздушного потока, т.е. бронхиальной обструкции. Общепринятыми методами регистрации бронхиальной обструкции являются спирометрия и пневмотахометрия, проведенные во время форсированного экспираторного маневра. Основным критерием, определяющим хроническое ограничение воздушного потока, или хроническую обструкцию, является падение показателя ОФВ<sub>1 </sub>до уровня менее 80% от должных величин, а ОФВ<sub>1</sub> / ФЖЕЛ менее 70%. Обладая высокой степенью воспроизводимости, данные параметры позволяют документально зарегистрировать у пациента наличие обструкции и в дальнейшем следить за состоянием бронхиальной проходимости и ее изменчивостью. Бронхиальная обструкция считается хронической, если она регистрируется при проведении повторных спирометрических исследований как минимум 3 раза в течение 1 года, несмотря на проводимую терапию. Одного обнаружения бронхиальной обструкции в процессе диагностики ХОБЛ недостаточно. Необходимо также определять наличие и выраженность обратимого и необратимого компонентов бронхиальной обструкции.

Для исследования обратимости обструкции используются пробы (челендж-тесты) с ингаляционными бронходилататорами и оценивается их влияние на показатели кривой поток - объем, главным образом на ОФВ<sub>1</sub>. Параметры МСВ 75 - 25, обозначающие уровень форсированных экспираторных потоков при различных уровнях ФЖЕЛ, не могут сравниваться, так как сама ФЖЕЛ, по отношению к которой рассчитываются эти потоки, изменяется при повторных тестах. Для расчета бронходилатационного ответа рекомендуется использовать параметр ОФВ<sub>1</sub>.

Бронходилатационный ответ зависит от фармакологической группы бронхолитика, путей его введения и техники ингаляции. Факторами, влияющими на бронходилатационный ответ, также являются назначаемая доза; время, прошедшее после ингаляции; бронхиальная лабильность во время исследования; исходное состояние легочной функции; воспроизводимость сравниваемых показателей; погрешности исследования. При обследовании конкретного пациента с ХОБЛ необходимо помнить, что обратимость обструкции - величина вариабельная, и у одного и того же больного может быть разной при обострении и ремиссии.

В качестве бронходилатационных препаратов при проведении тестов у взрослых рекомендуется назначать:

---бета<sub>2</sub>-агонисты короткого действия (начиная с минимальной дозы до максимально допустимой: фенотерол - от 100 до 800 мкг; сальбутамол - от 200 до 800 мкг, тербуталин - от 250 до 1000 мкг) с измерением бронходилатационного ответа через 15 мин;

--- антихолинергические препараты - в качестве стандартного препарата рекомендуется использовать ипратропиум бромид (начиная с минимальных доз - 40 мкг, до максимально возможных доз - 80 мкг) с измерением бронходилатационного ответа через 30 - 45 мин.

Во избежание искажения результатов и для правильного выполнения бронходилатационного теста необходимо отменить проводимую терапию в соответствии с фармакокинетическими свойствами принимаемого препарата (бета<sub>2</sub>-агонисты короткого действия - за 6 ч до начала теста, длительно действующие бета<sub>2</sub>-агонисты - за 12 ч, пролонгированные теофиллины - за 24 ч).

Прирост ОФВ<sub>1</sub> более чем на 15% от исходных показателей принято расценивать как обратимую обструкцию. Следует подчеркнуть, что нормализации ОФВ<sub>1 </sub>в тесте с бронходилататорами у больных ХОБЛ практически никогда не происходит. В то же время отрицательные результаты в тесте с бронхолитиками (прирост <15%) не исключают увеличение ОФВ<sub>1</sub> на большую величину в процессе длительного адекватного лечения. После однократного теста с бета<sub>2</sub>-агонистами примерно у <sup>1</sup>/<sub>3</sub> пациентов с ХОБЛ происходит существенное увеличение ОФВ<sub>1</sub>, у остальных обычно это наблюдается после серии тестов.

Важным методом, позволяющим подтвердить диагноз ХОБЛ, является мониторирование ОФВ<sub>1</sub> - многолетнее повторное измерение этого спирометрического показателя. В домашних условиях для мониторирования выраженности обструкции удобно использовать показатель пиковой скорости выдоха (ПСВ), определяемой с помощью индивидуального пикфлоуметра. Для ХОБЛ пикфлоуметрия имеет относительное значение. Тем не менее метод позволяет определить суточную изменчивость выраженности бронхиальной обструкции, которая при ХОБЛ обычно не превышает 15%. Наиболее ценным является измерение показателей ПСВ для дифференциации ХОБЛ и БА. При классических неосложненных формах БА суточная изменчивость ПСВ обычно превышает 15%. Наряду с этим регулярное измерение ПСВ служит легкодоступным методом объективной оценки эффективности бронходилатирующей терапии в условиях ежедневного самоконтроля как в амбулаторных, так и в стационарных условиях.

Функциональные расстройства при ХОБЛ проявляются не только нарушением бронхиальной проходимости, но также изменением структуры статических объемов, нарушением эластических свойств, диффузионной способности легких, снижением физической работоспособности. Определение этих групп расстройств является дополнительным.

Бронхиальная обструкция может приводить к изменению структуры статических объемов в сторону гипервоздушности (гиперинфляции - перерастяжения) легких. С целью выявления изменений соотношений статических объемов, составляющих структуру общей емкости легких при гипервоздушности и эмфиземе легких, общепринято применение двух основных методов: бодиплетизмографии и измерения легочных объемов методом разведения инертных газов. Основным проявлением гипервоздушности легких служит повышение общей емкости легких.

Анатомические изменения паренхимы легких при эмфиземе (уменьшение площади альвеолярной поверхности, расширение воздушных пространств, деструкция эластического каркаса стенок альвеол, запустевание капиллярного русла межальвеолярных перегородок) функционально проявляются изменением эластических свойств легочной ткани - повышением статической растяжимости. Отмечается изменение формы и угла наклона петли давление - объем.

Измерение диффузионной способности легких выполняется на 2-м этапе оценки легочной функции после проведения форсированных спирометрии или пневмотахометрии и определения структуры статических объемов. Исследование диффузии применяется для выявления поражения легочной паренхимы вследствие эмфиземы легких.

При эмфиземе показатели диффузионной способности легких - DL СО и ее отношения к альвеолярному объему DL СО/V <sub>a</sub> <sub> </sub>снижены, главным образом вследствие деструкции альвеолярно-капиллярной мембраны, уменьшающей эффективную площадь газообмена. Однако снижение диффузионной способности легких на единицу объема (т.е. площади альвеолярно-капиллярной мембраны) может быть компенсировано возрастанием общей емкости легких. Обычно диффузионная способность при наличии симптомов ХОБЛ снижена, что означает присоединение эмфиземы.

ХОБЛ сопровождается нарушением вентиляционно-перфузионных соотношений, что может приводить к артериальной гипоксемии - повышению напряжения кислорода в артериальной крови (РаО<sub>2</sub>). Кроме того, вентиляционная дыхательная недостаточность приводит к повышению напряжения углекислоты в артериальной крови (РаСО<sub>2</sub>). У больных ХОБЛ с хронической дыхательной недостаточностью наступающий ацидоз метаболически компенсируется повышенной продукцией гидрокарбоната, что позволяет поддерживать относительно нормальный уровень рН.

Взаимосвязь между ОФВ<sub>1 </sub>и газовым составом крови незначительна. Определять газовый состав крови рекомендуется при ОФВ<sub>1 </sub>менее 40% должных величин либо при клинических признаках дыхательной недостаточности или правожелудочковой недостаточности. Это необходимо для оценки легочного газообмена, уточнения характера прогрессирования болезни и выраженности дыхательной недостаточности.

У некоторых пациентов ХОБЛ усугубляется гипоксемией и гиперкапнией во сне, особенно в периоды быстрого движения глаз. У этих пациентов более выражена и легочная гипертензия в легочной артерии. При сочетании ХОБЛ с обструктивным нарушением дыхания во сне (т. е. с синдромом перекреста) показаны специальное сомнологическое исследование и коррекция этого расстройства.

Пульсоксиметрия применяется для измерения и мониторирования насыщения крови кислородом (SaO<sub>2</sub>), однако она дает возможность регистрировать лишь уровень оксигенации и не позволяет следить за изменениями РаСО<sub>2</sub>. Если показатель SaO<sub>2</sub> составляет менее 94%, то показано исследование газов крови.

При прогрессировании ХОБЛ достаточно часто наблюдается повышение давления в легочной артерии. Выраженность легочной гипертензии имеет плохое прогностическое значение. Среди неинвазивных методов контроля легочной гипертензии наилучшие результаты получены с помощью допплерэхокардиографии. В обычной практике ведения больных ХОБЛ использование прямых методов измерения давления в легочной артерии не рекомендуется.

В ряде случаев у больных ХОБЛ требуется функциональное исследование дыхательных мышц. Особенно это важно при похудании больных, подозрении на стероидную миопатию и при гиперкапнии, не пропорциональной показателям ОФВ<sub>1</sub>.

Исследования с физической нагрузкой. В начальных стадиях заболевания могут отсутствовать нарушения диффузионной способности и газового состава крови в покое и проявляться только при физической нагрузке. У пациентов более тяжелой категории решение о целесообразности назначения кислородной терапии может зависеть и от степени ограничения физической работоспособности. Для объективизации и документирования степени снижения толерантности к нагрузке существуют различные методы. Пробы с физической нагрузкой могут проводиться с использованием различных устройств для дозирования нагрузки (велоэргометры, тредмилы) или без них, когда в качестве критерия физической толерантности используется величина дистанции, пройденной пациентом за определенное время (шаговая проба). При проведении 6-минутной шаговой пробы больному ставится задача пройти как можно большую дистанцию за 6 мин, после чего пройденное расстояние регистрируется. При возможности во время проведения теста следует определять насыщение крови кислородом методом пульсоксиметрии. Есть данные о корреляции величины пройденного расстояния с показателями легочной диффузии. Обычно больной ХОБЛ с показателем ОФВ<sub>1 </sub>около 1 л, или 40% от должного, проходит за 6 мин около 400 м. Показатели 6-минутного теста очень вариабельны и зависят в значительной степени от эмоционального состояния и мотивации. Этот метод является наиболее простым средством для индивидуального наблюдения и мониторирования течения заболевания. Проба с физической нагрузкой используется в случаях, когда выраженность одышки не соответствует снижению ОФВ<sub>1</sub>. Она используется для отбора больных на реабилитационные программы (более подробно см. главу 17.6).


Дата добавления: 2015-01-18 | Просмотры: 1542 | Нарушение авторских прав



1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 | 25 | 26 | 27 | 28 | 29 | 30 | 31 | 32 | 33 | 34 | 35 | 36 | 37 | 38 | 39 | 40 | 41 | 42 | 43 | 44 | 45 | 46 | 47 | 48 | 49 | 50 | 51 | 52 | 53 | 54 | 55 | 56 | 57 | 58 | 59 | 60 | 61 | 62 | 63 | 64 | 65 | 66 | 67 | 68 | 69 | 70 | 71 | 72 | 73 | 74 | 75 | 76 | 77 | 78 | 79 | 80 | 81 | 82 | 83 | 84 | 85 | 86 | 87 | 88 | 89 | 90 | 91 | 92 | 93 | 94 | 95 | 96 | 97 | 98 | 99 | 100 | 101 | 102 | 103 | 104 | 105 | 106 | 107 | 108 | 109 | 110 | 111 | 112 | 113 | 114 | 115 | 116 | 117 | 118 | 119 | 120 | 121 | 122 | 123 | 124 | 125 | 126 | 127 | 128 | 129 | 130 | 131 | 132 | 133 | 134 | 135 | 136 | 137 | 138 | 139 | 140 | 141 | 142 | 143 | 144 | 145 | 146 | 147 | 148 | 149 | 150 | 151 | 152 | 153 | 154 | 155 | 156 | 157 | 158 | 159 | 160 | 161 | 162 | 163 | 164 | 165 | 166 | 167 | 168 | 169 | 170 | 171 | 172 | 173 | 174 | 175 | 176 | 177 | 178 | 179 | 180 | 181 | 182 | 183 | 184 | 185 | 186 | 187 | 188 | 189 | 190 | 191 | 192 | 193 | 194 | 195 | 196 | 197 | 198 | 199 | 200 | 201 | 202 | 203 | 204 | 205 | 206 | 207 | 208 | 209 | 210 | 211 | 212 | 213 | 214 | 215 | 216 | 217 | 218 | 219 | 220 | 221 | 222 | 223 | 224 | 225 | 226 | 227 | 228 | 229 | 230 | 231 | 232 | 233 | 234 | 235 | 236 | 237 | 238 | 239 | 240 | 241 | 242 | 243 | 244 | 245 | 246 | 247 | 248 | 249 | 250 | 251 | 252 | 253 | 254 | 255 | 256 | 257 | 258 | 259 | 260 | 261 | 262 | 263 | 264 | 265 | 266 | 267 | 268 | 269 | 270 | 271 | 272 | 273 | 274 | 275 | 276 | 277 | 278 | 279 | 280 | 281 | 282 | 283 | 284 | 285 | 286 | 287 | 288 | 289 | 290 | 291 | 292 | 293 | 294 | 295 | 296 | 297 | 298 | 299 | 300 | 301 | 302 | 303 | 304 | 305 | 306 | 307 | 308 | 309 | 310 | 311 | 312 | 313 | 314 | 315 | 316 | 317 | 318 | 319 | 320 | 321 | 322 | 323 | 324 | 325 | 326 | 327 | 328 | 329 | 330 | 331 | 332 | 333 | 334 | 335 | 336 | 337 | 338 | 339 | 340 | 341 | 342 | 343 | 344 | 345 | 346 | 347 | 348 | 349 | 350 | 351 | 352 | 353 | 354 | 355 | 356 | 357 | 358 | 359 | 360 | 361 | 362 | 363 | 364 | 365 | 366 | 367 | 368 | 369 | 370 | 371 | 372 | 373 | 374 | 375 | 376 | 377 | 378 | 379 | 380 | 381 | 382 | 383 | 384 | 385 | 386 | 387 | 388 | 389 | 390 | 391 | 392 | 393 | 394 | 395 | 396 | 397 | 398 | 399 | 400 | 401 | 402 | 403 | 404 | 405 | 406 | 407 | 408 | 409 | 410 | 411 | 412 | 413 | 414 | 415 | 416 | 417 | 418 | 419 | 420 | 421 | 422 | 423 | 424 | 425 | 426 | 427 | 428 | 429 | 430 | 431 | 432 | 433 | 434 | 435 | 436 | 437 | 438 | 439 | 440 | 441 | 442 | 443 | 444 | 445 | 446 | 447 | 448 | 449 | 450 | 451 | 452 | 453 | 454 | 455 | 456 | 457 | 458 | 459 | 460 | 461 | 462 | 463 | 464 | 465 | 466 | 467 | 468 | 469 | 470 | 471 | 472 | 473 | 474 | 475 | 476 | 477 | 478 | 479 | 480 | 481 | 482 | 483 | 484 | 485 | 486 | 487 | 488 | 489 | 490 | 491 | 492 | 493 | 494 | 495 | 496 | 497 | 498 | 499 | 500 | 501 | 502 | 503 | 504 | 505 | 506 | 507 | 508 | 509 | 510 | 511 | 512 | 513 | 514 | 515 | 516 | 517 | 518 | 519 | 520 | 521 | 522 | 523 | 524 | 525 | 526 | 527 | 528 | 529 | 530 | 531 | 532 | 533 | 534 | 535 | 536 | 537 | 538 | 539 | 540 | 541 | 542 | 543 | 544 | 545 | 546 | 547 | 548 | 549 | 550 | 551 | 552 | 553 | 554 | 555 | 556 | 557 | 558 | 559 | 560 | 561 | 562 | 563 | 564 | 565 | 566 | 567 | 568 | 569 | 570 | 571 | 572 | 573 | 574 | 575 | 576 | 577 | 578 | 579 | 580 | 581 | 582 | 583 | 584 | 585 | 586 | 587 | 588 | 589 | 590 | 591 | 592 | 593 | 594 | 595 | 596 | 597 | 598 | 599 | 600 | 601 | 602 | 603 | 604 | 605 | 606 | 607 | 608 | 609 | 610 | 611 | 612 | 613 | 614 | 615 | 616 | 617 | 618 | 619 | 620 | 621 | 622 | 623 | 624 | 625 | 626 | 627 | 628 | 629 | 630 | 631 | 632 | 633 | 634 | 635 | 636 | 637 | 638 | 639 | 640 | 641 | 642 | 643 | 644 | 645 | 646 | 647 | 648 | 649 | 650 | 651 | 652 | 653 | 654 | 655 | 656 | 657 | 658 | 659 | 660 | 661 | 662 | 663 | 664 | 665 | 666 | 667 | 668 | 669 | 670 | 671 | 672 | 673 | 674 | 675 | 676 | 677 | 678 | 679 | 680 | 681 | 682 | 683 | 684 | 685 | 686 | 687 | 688 | 689 | 690 | 691 | 692 | 693 | 694 | 695 | 696 | 697 | 698 | 699 | 700 | 701 | 702 | 703 | 704 | 705 | 706 | 707 | 708 | 709 | 710 | 711 | 712 | 713 | 714 | 715 | 716 | 717 | 718 | 719 | 720 | 721 | 722 | 723 | 724 | 725 | 726 | 727 | 728 | 729 | 730 | 731 | 732 | 733 | 734 | 735 | 736 | 737 | 738 | 739 | 740 | 741 | 742 | 743 | 744 | 745 | 746 | 747 | 748 | 749 | 750 | 751 | 752 | 753 | 754 | 755 | 756 | 757 | 758 | 759 | 760 | 761 | 762 | 763 | 764 | 765 | 766 | 767 | 768 | 769 | 770 | 771 | 772 | 773 | 774 | 775 | 776 | 777 | 778 | 779 | 780 | 781 | 782 | 783 | 784 | 785 | 786 | 787 | 788 | 789 | 790 | 791 | 792 | 793 | 794 | 795 | 796 | 797 | 798 | 799 | 800 | 801 | 802 | 803 | 804 | 805 | 806 | 807 | 808 | 809 | 810 | 811 | 812 | 813 | 814 | 815 | 816 | 817 | 818 | 819 | 820 | 821 | 822 | 823 | 824 | 825 | 826 | 827 | 828 | 829 | 830 | 831 | 832 | 833 | 834 | 835 | 836 | 837 | 838 | 839 | 840 | 841 | 842 | 843 | 844 | 845 | 846 | 847 | 848 | 849 | 850 | 851 | 852 | 853 | 854 | 855 | 856 | 857 | 858 | 859 | 860 | 861 | 862 | 863 | 864 | 865 | 866 | 867 | 868 | 869 | 870 | 871 | 872 | 873 | 874 | 875 | 876 | 877 | 878 | 879 | 880 | 881 | 882 | 883 | 884 | 885 | 886 | 887 | 888 | 889 | 890 | 891 | 892 | 893 | 894 | 895 | 896 | 897 | 898 | 899 | 900 | 901 | 902 | 903 | 904 | 905 | 906 | 907 | 908 | 909 | 910 | 911 | 912 | 913 | 914 | 915 | 916 | 917 | 918 | 919 | 920 | 921 | 922 | 923 | 924 | 925 | 926 | 927 | 928 | 929 | 930 | 931 | 932 | 933 | 934 | 935 | 936 | 937 | 938 | 939 | 940 | 941 | 942 | 943 | 944 | 945 | 946 | 947 | 948 | 949 | 950 | 951 | 952 | 953 | 954 | 955 | 956 | 957 | 958 | 959 | 960 | 961 | 962 | 963 | 964 | 965 | 966 | 967 | 968 | 969 | 970 | 971 | 972 | 973 | 974 | 975 | 976 | 977 | 978 | 979 | 980 | 981 | 982 | 983 | 984 | 985 | 986 | 987 | 988 | 989 | 990 | 991 | 992 | 993 | 994 | 995 | 996 | 997 | 998 | 999 | 1000 | 1001 | 1002 | 1003 | 1004 | 1005 | 1006 | 1007 | 1008 | 1009 | 1010 | 1011 | 1012 | 1013 | 1014 | 1015 | 1016 | 1017 | 1018 | 1019 | 1020 | 1021 | 1022 | 1023 | 1024 | 1025 | 1026 | 1027 | 1028 | 1029 | 1030 | 1031 | 1032 | 1033 | 1034 | 1035 | 1036 | 1037 | 1038 | 1039 | 1040 | 1041 | 1042 | 1043 | 1044 | 1045 | 1046 | 1047 | 1048 | 1049 | 1050 | 1051 | 1052 | 1053 | 1054 | 1055 | 1056 | 1057 | 1058 | 1059 | 1060 | 1061 | 1062 | 1063 | 1064 | 1065 | 1066 | 1067 | 1068 | 1069 | 1070 | 1071 | 1072 | 1073 | 1074 | 1075 | 1076 | 1077 | 1078 | 1079 | 1080 | 1081 | 1082 | 1083 | 1084 | 1085 | 1086 | 1087 | 1088 | 1089 | 1090 | 1091 | 1092 | 1093 | 1094 | 1095 | 1096 | 1097 | 1098 | 1099 | 1100 | 1101 | 1102 | 1103 | 1104 | 1105 | 1106 | 1107 | 1108 | 1109 | 1110 | 1111 | 1112 | 1113 | 1114 | 1115 | 1116 | 1117 | 1118 | 1119 | 1120 | 1121 | 1122 | 1123 | 1124 | 1125 | 1126 | 1127 | 1128 | 1129 | 1130 | 1131 | 1132 | 1133 | 1134 | 1135 | 1136 | 1137 | 1138 | 1139 | 1140 | 1141 | 1142 | 1143 | 1144 | 1145 | 1146 | 1147 | 1148 | 1149 | 1150 | 1151 | 1152 | 1153 | 1154 | 1155 | 1156 | 1157 | 1158 | 1159 | 1160 | 1161 | 1162 | 1163 | 1164 | 1165 | 1166 | 1167 | 1168 | 1169 | 1170 | 1171 |



При использовании материала ссылка на сайт medlec.org обязательна! (0.008 сек.)