АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология
|
ЛЕЧЕНИЕ. История хирургического лечения метастазов в легких насчитывает более ста лет
История хирургического лечения метастазов в легких насчитывает более ста лет. В 1882 г. Weinlechner удалил метастаз из легкого во время операции по поводу саркомы грудной стенки. Годом позже Kronlein (1883) сообщил о больном, которому он выполнил резекцию грудной стенки по поводу рецидива саркомы и удалил метастаз из легкого. Больной прожил после операции 7 лет. Первую операцию по поводу метахронно выявленного метастаза в легком выполнил Devis в 1927 г. [6, 8, 19].
Впервые пристальное внимание медицинской общественности к проблеме оперативного лечения легочных метастазов привлекло сообщение J. Barney и
J. Churchill (1939) о благоприятном исходе удаления метастаза гипернефроидного рака почки из легкого, спустя год после нефрэктомии. Авторы выполнили лоб-эктомию, после которой больная прожила 23 года и умерла от интеркуррентного заболевания без признаков прогрессирования опухолевого процесса, что было подтверждено на аутопсии.
В нашей стране первую резекцию легкого по поводу метастаза произвел
Б.Э. Линберг в 1948 г. Пионерами хирургии легочных метастазов были А.А. Вишневский (1950), Е.С. Лушников (1959), А.Н. Фокин (1961), А.И. Пирогов,
И.А. Максимов (1963). Первые сообщения о повторных операциях на легких по поводу метастазов принадлежат А.П. Колесову. В 1957 - 1960 гг. он трижды оперировал больную с метастазами саркомы в оба легких. По сводной статистике
Б.К. Поддубного, к 1969 г. в литературе имелись сведения о 700 операциях удаления метастатических опухолей легких [1, 24, 25]. О возрастании интереса к проблеме хирургического лечения метастатических опухолей легких свидетельствует тот факт, что к 1982 г. в мировой литературе имелись сообщения о 2649 операциях по поводу внутрилегочных метастазов, а в 1997 г. были опубликованы результаты исследования из 18 крупнейших торакальных клиник Европы и Северной Америки, насчитывавшего уже 5206 операций по поводу метастазов в легких [23].
Выбор метода лечения больных с метастазами в легкие зависит от локализации и гистологической структуры первичной опухоли, характера ранее проведенного лечения и его эффективности, сроков выявления метастазов после окончания лечения первичной опухоли, количества и локализации метастазов в легком, состояния внутригрудных лимфатических узлов. Принципиальным моментом считаем дифференцированный подход к выбору лечебной тактики у больных
с метастазами в легких. В зависимости от чувствительности метастазов к химио-гормоно-иммунотерапии выделяем 2 группы:
I группа - метастазы, чувствительные к лекарственному противоопухолевому лечению (злокачественные опухоли яичка, остеогенная саркома, хорионэпителиома, рак молочной железы, высокодифференцированный рак эндометрия и др.).
II группа - метастазы, резистентные или обладающие низкой чувствительностью к указанному методу терапии (рак толстой кишки, почки, шейки матки, меланома, саркома мягких тканей, хондросаркома).
При морфологически подтвержденных легочных метастазах I группы на первом этапе предпочтение отдают лекарственному противоопухолевому лечению и только при его неэффективности решают вопрос об оперативном вмешательстве. У больных с метастазами II группы в первую очередь рассматривают возможность их удаления.
Оперативные вмешательства при внутрилегочных метастазах условно разделяют на следующие типы:
1) «радикальные», когда возможно полное удаление всех метастатических очагов;
2) паллиативные, с целью предупреждения или устранения осложнений опухолевого процесса (кровотечение, пневмоторакс, бронхостеноз, абсцедирование в зоне ателектаза, распад в опухолевом узле), а также для уменьшения опухолевой массы с целью создания благоприятных условий для проведения последующего консервативного противоопухолевого лечения;
3) пробные.
В настоящее время сформулированы критерии отбора больных, у которых возможно хирургическое лечение внутрилегочных метастазов: отсутствие рецидива первичной опухоли по данным комплексного обследования, изолированное метастатическое поражение легких, техническая возможность удаления метастаза(ов), функциональная операбельность больного [1, 8, 19, 24, 25].
Активная хирургическая тактика при метастатическом поражении легких находит все больше сторонников, хотя по отношению ко всем больным с легочными метастазами хирургическое лечение удается провести не более чем у 5 - 10% больных. Резектабельность, по данным различных исследователей, составляет 76 - 97% [24 - 26]. Значительному контингенту больных отказывают в оперативном вмешательстве и проводят лекарственное противоопухолевое лечение, зачастую без учета чувствительности метастазов.
В настоящее время общепринятыми доступами при хирургическом лечении легочных метастазов является торакотомия, стернотомия и билатеральная торакотомия. Стернотомию и билатеральную торакотомию используют для удаления двусторонних метастазов. В последнее время четко просматривается тенденция к одноэтапным хирургическим вмешательствам. Стернотомия, торакотомия, тем более билатеральная - травматичные оперативные доступы. Альтернативой является видеоассистированное удаление метастазов с использованием доступа под мечевидным отростком для двусторонней ревизии плевральных полостей (рис. 9-52).
Методика выполнения операции подробно описана T.C. Mineo и соавт. (2001) [27]. Преимущества доступа: возможность мануальной пальпации всех сегментов легкого; одноэтапное удаление билатеральных метастазов; меньшая травматичность по сравнению со стернотомией и билатеральной торакотомией.
path: pictures/9-52.png
Рис. 9-52. Схема оперативного доступа для видеоассистированного удаления двусторонних метастазов.
Общепринятым является щадящий подход при хирургическом лечении метастатических опухолей легких, у 60 - 70% больных выполняют экономную сублобарную резекцию (краевую, клиновидную, прецизионную) и сегментэктомию, реже выполняют лоб- и пневмонэктомию. Пневмонэктомию при внутрилегочных метастазах большинство исследователей считают операцией отчаяния, когда меньший объем вмешательства невозможен. Отдаленные результаты пневмонэктомий зависят от совокупности прогностических факторов [28 - 30].
Частота осложнений после операций по поводу метастатических опухолей легких не превышает 10 - 15%. Наиболее часто развивается пневмоторакс, ателектаз и нарушение дренажной функции бронхов. Тяжелые послеоперационные осложнения констатируют у 2 - 5% больных. Летальность после операций по поводу метастатических опухолей легких варьирует от 1,2 до 6%, она возрастает с увеличением объема вмешательства и достигает максимума после пневмонэктомии [1, 23, 25, 31].
Результаты хирургического лечения солитарного метастаза следует признать удовлетворительными. После удаления солитарного метастаза 5летняя выживаемость, по сводным данным отечественных и зарубежных авторов, составляет 30 - 52% [1, 10, 22, 23, 25, 32 - 36] (табл. 9-15).
Таблица 9-15. Пятилетняя выживаемость больных после удаления солитарного метастаза
Авторы, год публикации
| Число больных
| Пятилетняя выживаемость, %
| А.В. Луфт (2001)
|
| 36,9
| Д.Я. Накашидзе (1991)
|
| 31,4
| В.Д. Паршин (2003)
|
| 39,3
| А.Х. Трахтенберг, В.И. Чиссов (2000)
|
| 33,0
| M. Kanki и соавт. (1998)
|
| 37,1
| P. Drings и соавт. (1993)
|
| 33,5
| Y. Saito и соавт. (2002)
|
| 39,6
| A. Monteiro и соавт. (2004)
|
| 47,4
|
Показатели длительной безрецидивной выживаемости подтверждают эффективность хирургического метода в лечении больных с солитарным метастазом (рис. 9-53).
path: pictures/9-53.png
Рис. 9-53. Безрецидивная выживаемость больных после удаления солитарного внутрилегочного метастаза в зависимости от гистогенеза и локализации первичной опухоли.
Внедрение в клиническую практику видеоторакоскопии существенно расширило возможности хирургического лечения метастазов. Сочетание высокой информативности и малой инвазивности вмешательства позволило расширить контингент больных, подлежащих хирургическому лечению [37 - 40]. Наибольшим опытом (80 больных) видеоторакоскопических резекций легкого по поводу метастазов колоректального рака обладают R.J. Landreneau и соавт. (2000). Пятилетняя выживаемость составила 30,8%, что соответствует результатам хирургического лечения торакотомным доступом. Частота рецидива по линии шва легочной ткани -
8% [39]. В МНИОИ им П.А. Герцена видеоторакоскопическая резекция легкого выполнена 24 больным (рис. 9-46), 3летняя выживаемость составила 33,3%.
path: pictures/0946a.png
path: pictures/0946b.png
Рис. 9-46. Видеоторакоскопическое удаление солитарного метастаза (а) с интраоперационным ультразвуковым исследованием (б).
Лечебная тактика при единичных и множественных метастазах в легких, особенно при двустороннем поражении, остается противоречивой. Большинство исследователей проводят полихимиотерапию по одной из схем в зависимости от гистогенеза первичной опухоли. Однако незначительная эффективность лекар-ственного лечения легочных метастазов целого ряда злокачественных новообразований заставила исследователей изучить целесообразность их удаления. За последние 10 лет в литературе появились публикации, посвященные эффективности хирургического метода, как компонента комбинированного и комплексного лечения больных с единичными и множественными метастазами в легких. Авторы сообщают о 20 - 35% 5летней выживаемости [41 - 43].
По данным крупнейшего исследования (18 клиник Западной Европы и США), основанного на анализе результатов хирургического лечения 5206 больных с внутрилегочными метастазами, было установлено, что 5летняя выживаемость после удаления солитарного метастаза составляет 43%, 2 - 3 метастазов - 34%, 4 и более -
27%. По поводу единичных и множественных метастазов оперированы 2349 (45,1%) больных. Наиболее благоприятные отдаленные результаты получены
у больных после удаления метастазов герминогенных опухолей (5летняя выживаемость составила 68%), худшие - при метастазах меланомы (5летняя выживаемость - 21%) [23]. Анализ результатов многоцентрового исследования позволил выделить наиболее значимые прогностические факторы и создать интегральную систему их оценки. Основной вывод - хирургическое лечение метастазов в легких с учетом факторов прогноза оправдано, поскольку позволяет добиться 5летней выживаемости даже при единичных и множественных метастазах. По данным МНИОИ им П.А. Герцена, 5летняя выживаемость после удаления единичных метастазов составила 21,7%, множественных - 14,7%.
Имеющиеся в литературе сведения о преимуществе хирургического или консервативного противоопухолевого лечения внутрилегочных метастазов порой противоречивы. В частности, J. Wedman и соавт. (1996) считают оправданным оперативное вмешательство при единичных и множественных метастазах, поскольку 5летняя выживаемость достигает 59%, в то время как в группе больных, леченных консервативно, - лишь 4% [44]. По материалам Mayo Clinic, более благоприятные результаты получены при хирургическом лечении метастазов сарком в легкие, чем при использовании химиотерапии: 5летняя выживаемость составила 40% и 20% соответственно (р <0,05) [45]. M. Antunes и соавт. (1999) при лечении метастазов остеогенной саркомы отдают предпочтение комбинации химиотерапевтического и хирургического методов лечения: 3летняя выживаемость составила 61%, что сравнимо с отдаленными результатами лечения больных первичной опухолью без легочных метастазов [46].
Эффективность существующих сегодня методов противоопухолевого лечения сарком и их метастазов различна. Наибольшей чувствительностью к химиопрепаратам обладает остеогенная саркома, в то время как хондросаркома, злокачественный вариант остеобластокластомы и большинство морфологических типов сарком мягких тканей резистентны или характеризуются невысокой чувствительностью
к указанному лечению. Внедрение в клиническую практику таких химиопрепаратов, как доксорубицин, метотрексат, цисплатин, ифосфамид позволило снизить частоту развития метастазов остеогенной саркомы в легких до 31%, а 5летнюю выживаемость после их удаления увеличить до 35 - 50% [45 - 48].
При резектабельных метастазах остеогенной саркомы в легких предпочтение отдают оперативному вмешательству с последующей многокурсовой полихимиотерапией. В случае сомнительной резектабельности проводят лекарственное лечение, по завершению которого решают вопрос об операции по поводу «остаточной опухоли». Применение только химиотерапии для лечения метастазов остеогенной саркомы в легких не дает повода для оптимизма - 5 лет переживает не более 10% больных [49, 50]. Если в лечении остеогенной саркомы наметился прогресс благодаря внедрению эффективных химиопрепаратов, то результаты лечения метастазов сарком мягких тканей в легкие не имеют тенденции к улучшению на протяжении десятков лет. Учитывая невысокую чувствительность этих опухолей к лекарственному лечению (частичный ответ регистрируют не более чем у 20 - 40% больных, медиана выживаемости не превышает 12 мес), единственным методом помощи является оперативное вмешательство. После удаления метастазов в легких 5 лет живут 20 - 30% больных в зависимости от морфологического типа опухоли [50 - 52]. Адъювантная химиотерапия (доксорубицин, адриобластин, ифосфамид, винкристин, цисплатин) не приводит к достоверному улучшению результатов лечения. По данным G. Billingsley и соавт. (1999), после полихимио-терапии метастазов мягкотканных сарком в легких средняя продолжительность жизни не превышала 11 мес, в то время как после хирургического лечения -
33 мес (3летняя выживаемость 46%). Те же авторы, основываясь на анализе результатов хирургического лечения 138 больных с метастазами сарком мягких тканей в легких, показали, что лучшие результаты достигаются после удаления метастазов лейомиосаркомы, злокачественной фиброзной гистиоцитомы, синовиальной саркомы, хуже - при фибро-, липо и нейрофибросаркоме [48].
Легкие являются наиболее частой локализацией экстраабдоминальных метастазов колоректального рака, причем их изолированное поражение констатируют у 10% больных, что составляет всего 1 - 3% от числа впервые выявленных больных с опухолью данной локализации. Именно этот контингент больных рассматривают потенциальными кандидатами для оперативного вмешательства [6].
Резекцию легкого по поводу солитарного метастаза колоректального рака впервые выполнил Blalock в 1944 г. [53]. Возможности консервативного противоопухолевого лечения метастазов колоректального рака ограничены, поэтому большинство исследователей отдают предпочтение хирургическому методу [53 - 55]. Y. Saito и соавт. (2002) на репрезентативном клиническом материале (165 больных с метастазами колоректального рака в легких) показали, что солитарный характер поражения легкого, отсутствие метастазов во внутригрудных лимфатических узлах, DFI >36 мес (DFI - disease free interval, интервал времени от момента окончания лечения первичной опухоли до выявления метастазов) и нормальный уровень РЭА (раковоэмбриональный антиген) до торакотомии являются независимыми прогностическими факторами. Общая 5 и 10летняя выживаемость составила 39,6% и 37,2% соответственно [53].
Общеизвестные критерии отбора больных для операции по поводу метастазов в легких, предложенные Thomford и соавт. в 1965 г. (первичная опухоль надежно излечена, поражение только легких, удовлетворительные функциональные резервы больного), в настоящее время пересматривают [8]. Наличие резектабельных метастазов колоректального рака в печени не сдерживает хирургов от активной лечебной тактики в отношении метастазов в легких, независимо от сроков их выявления. Отдаленные результаты подобных операций сравнимы с таковыми при солитарном поражении органа (табл. 9-16).
Таблица 9-16. Пятилетняя выживаемость больных после хирургического лечения метастазов колоректального рака в легком и печени
Авторы
| Год публикации
| Число больных
| Пятилетняя выживаемость, %
| Robinson J. et al. [56]
|
|
| 32,4
| Hedrick J. et al. [57]
|
|
| 30,0
| Ike H. et al. [58]
|
|
| 50,0
| Labow D.W. et al. [59]
|
|
| 31,0
| Saito Y. et al. [53]
|
|
| 34,1
| Yamada H. et al. [60]
|
|
| 10,0
| Inoue M. et al. [61]
|
|
| 26,4
|
Лучшие результаты достигают при метахронном выявлении метастазов и солитарном характере поражения печени [53, 56, 60, 61].
J.P. Kavolius и соавт. (1998) приводят результаты 278 операций по поводу метастазов рака почки в легких. Пятилетняя выживаемость после полного удаления метастазов составила 46%, в то время как после циторедуктивных операций -
14%, а после иммунотерапии - лишь 11% [62]. J. Pfannschidt и соавт. (2002) удалили метастазы рака почки в легких у 191 больного. Удаление всех метастазов, отсутствие поражения внутригрудных лимфатических узлов и величина интервала от момента окончания лечения первичной опухоли до выявления метастаза (DFI -
disease free interval) являются наиболее значимыми прогностическими факторами. Пятилетняя выживаемость составила 40 - 47%, по сравнению с 14 - 24%
в группе больных при сочетании неблагоприятных прогностических факторов [63]. Аналогичные данные после хирургического лечения 38 больных с метастазами рака почки в легких приводят М.И. Давыдов и соавт. (2003). Основной вывод -
хирургическое лечение больных с метастазами рака почки в легких показано при солитарном и единичных метастазах, длительном безрецидивном интервале [64].
A. Salat и соавт. (1998) приводят результаты лечения 125 больных раком молочной железы с метастазами в легких: в группе оперированных больных 5летняя выживаемость составила 80%, медиана - 79 мес, а в группе больных без хирургического лечения - лишь 9 мес [65]. Наибольшим опытом хирургического лечения метастазов рака молочной железы в легких располагают G. Friedel и соавт. (2002). Из 479 оперированных больных 182 (38%) пережили более 5 лет, причем только каждому третьему проводили дополнительное противоопухолевое лечение [66].
В последние годы активно развиваются альтернативные методы лечения больных с метастазами в легких. Так, M. Grootenboers и соавт. (2006) применили оригинальный метод лечения внутрилегочных метастазов мягкотканных сарком. Во время операции осуществляли нормотермическую изолированную перфузию легкого в течение часа раствором, содержащим препараты платины, затем удаляли метастазы. Авторы определяли концентрацию химиопрепарата в крови, легочной ткани, моче, исследовали степень повреждения легочной ткани на световом и электроннооптическом уровне. Было установлено, что концентрация препарата в легочной ткани в 43 раза превышает таковую в системном кровотоке. Авторы полагают, что такой комплексный подход позволит улучшить результаты лечения больных с метастатическим поражением легких [67].
Имеются публикации, посвященные применению радиочастотной абляции
в лечении больных с метастазами в легких, с благоприятными непосредственными и ближайшими результатами [68 - 71]. Принцип метода - воздействие током высокой частоты, что приводит к разрушению опухолевых клеток. Применяют его
в основном у функционально неоперабельных больных или при отказе от операции. Манипуляцию выполняют под контролем КТ в условиях раздельной вентиляции легких. Оптимальный размер опухолевого узла до 4 см. Основное осложнение -
пневмоторакс, который ликвидируют пункциями или дренированием плевральной полости. Отдаленные результаты радиочастотной аблации изучаются (табл. 9-17).
Таблица 9-17. Некоторые показатели радиочастотной аблации метастазов в легких
Авторы, год публикации
| Число больных
| Количество узлов
| Осложнения, %
| Регрессия, %
| HerreraL.J. et al., 2003 [68]
|
|
| 53,6
| 66,6
| Steinke K. et al., 2004 [69]
|
|
| 43,0
| 73,1
| Yasui K. et al., 2004 [70]
|
|
| 76,0
| 90,2
| van Sonnenberg E. et al., 2005 [71]
|
|
| 20,0
| 81,9
|
Совершенствуются методики оперативных вмешательств на легком при метастазах. Исследованиями на 100 больных A. Rolle и соавт. (2002) доказали преимущество Nd:YAGлазера с длиной волны 1318 нм в хирургии метастазов, по сравнению со стандартными методиками резекции легкого [72]. Применение лазерного скальпеля позволяет достигнуть надежного аэростаза без дополнительного ушивания легочной ткани [73].
Актуальной является проблема повторных операций при «рецидивных» метастазах в легких. Новые метастазы в легочной паренхиме возникают в среднем у 25 - 35% больных [1, 6, 8]. До недавнего времени обоснованность повторных операций многими исследователями ставилась под сомнение, однако полученные благоприятные непосредственные и отдаленные результаты позволили рекомендовать выполнение подобных операций в специализированных онкологических учреждениях [25, 31, 74, 75]. A. Groeger и соавт. (1997) приводят данные
о 42 повторных операциях по поводу метастазов в легких. При этом 48% больных пережили 5летний срок наблюдения [76]. D. Grunenwald и соавт. (1997), являясь сторонниками агрессивной хирургической тактики, выполнили атипичные резекции единственного легкого у 5 больных по поводу «рецидивных» метастазов
с одним летальным исходом [74]. M.R. Weiser и соавт. (2000) указывают на крайне высокую частоту «рецидивов» после удаления метастазов сарком - от 40 до 80%. Из 3149 больных с саркомами легочные метастазы были выявлены у 719, из них 248 были оперированы. У 86 больных были диагностированы новые метастазы в процессе динамического наблюдения. Медиана выживаемости в этой группе больных составила 42,8 мес, причем после «радикального» удаления метастазов -
51 мес, а паллиативного - лишь 6 мес [77]. Сводные данные литературы о результатах повторных операций по поводу «рецидивных» метастазов представлены
в табл. 9-18.
Таблица 9-18. Отдаленные результаты хирургического лечения «рецидивных» метастазов в легких
Авторы
| Год публикации
| Число больных
| Пятилетняя выживаемость, %
| Накашидзе Д.Я. [24]
|
| 22 (45)*
| 20,4
| Groeger A.M. et al. [76]
|
|
| 48,1
| Weiser M.R. et al. [77]
|
| 86 (198)*
| 36,2
| Saito Y. et al. [53]
|
|
| 36,2
| Ogata Y. et al. [78]
|
|
| 33,0
| МНИОИ им. П.А. Герцена
|
| 29 (40)*
| 25,7
| * В скобках указано количество выполненных операций.
type: dkli00220
Дата добавления: 2015-01-18 | Просмотры: 1632 | Нарушение авторских прав
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 | 25 | 26 | 27 | 28 | 29 | 30 | 31 | 32 | 33 | 34 | 35 | 36 | 37 | 38 | 39 | 40 | 41 | 42 | 43 | 44 | 45 | 46 | 47 | 48 | 49 | 50 | 51 | 52 | 53 | 54 | 55 | 56 | 57 | 58 | 59 | 60 | 61 | 62 | 63 | 64 | 65 | 66 | 67 | 68 | 69 | 70 | 71 | 72 | 73 | 74 | 75 | 76 | 77 | 78 | 79 | 80 | 81 | 82 | 83 | 84 | 85 | 86 | 87 | 88 | 89 | 90 | 91 | 92 | 93 | 94 | 95 | 96 | 97 | 98 | 99 | 100 | 101 | 102 | 103 | 104 | 105 | 106 | 107 | 108 | 109 | 110 | 111 | 112 | 113 | 114 | 115 | 116 | 117 | 118 | 119 | 120 | 121 | 122 | 123 | 124 | 125 | 126 | 127 | 128 | 129 | 130 | 131 | 132 | 133 | 134 | 135 | 136 | 137 | 138 | 139 | 140 | 141 | 142 | 143 | 144 | 145 | 146 | 147 | 148 | 149 | 150 | 151 | 152 | 153 | 154 | 155 | 156 | 157 | 158 | 159 | 160 | 161 | 162 | 163 | 164 | 165 | 166 | 167 | 168 | 169 | 170 | 171 | 172 | 173 | 174 | 175 | 176 | 177 | 178 | 179 | 180 | 181 | 182 | 183 | 184 | 185 | 186 | 187 | 188 | 189 | 190 | 191 | 192 | 193 | 194 | 195 | 196 | 197 | 198 | 199 | 200 | 201 | 202 | 203 | 204 | 205 | 206 | 207 | 208 | 209 | 210 | 211 | 212 | 213 | 214 | 215 | 216 | 217 | 218 | 219 | 220 | 221 | 222 | 223 | 224 | 225 | 226 | 227 | 228 | 229 | 230 | 231 | 232 | 233 | 234 | 235 | 236 | 237 | 238 | 239 | 240 | 241 | 242 | 243 | 244 | 245 | 246 | 247 | 248 | 249 | 250 | 251 | 252 | 253 | 254 | 255 | 256 | 257 | 258 | 259 | 260 | 261 | 262 | 263 | 264 | 265 | 266 | 267 | 268 | 269 | 270 | 271 | 272 | 273 | 274 | 275 | 276 | 277 | 278 | 279 | 280 | 281 | 282 | 283 | 284 | 285 | 286 | 287 | 288 | 289 | 290 | 291 | 292 | 293 | 294 | 295 | 296 | 297 | 298 | 299 | 300 | 301 | 302 | 303 | 304 | 305 | 306 | 307 | 308 | 309 | 310 | 311 | 312 | 313 | 314 | 315 | 316 | 317 | 318 | 319 | 320 | 321 | 322 | 323 | 324 | 325 | 326 | 327 | 328 | 329 | 330 | 331 | 332 | 333 | 334 | 335 | 336 | 337 | 338 | 339 | 340 | 341 | 342 | 343 | 344 | 345 | 346 | 347 | 348 | 349 | 350 | 351 | 352 | 353 | 354 | 355 | 356 | 357 | 358 | 359 | 360 | 361 | 362 | 363 | 364 | 365 | 366 | 367 | 368 | 369 | 370 | 371 | 372 | 373 | 374 | 375 | 376 | 377 | 378 | 379 | 380 | 381 | 382 | 383 | 384 | 385 | 386 | 387 | 388 | 389 | 390 | 391 | 392 | 393 | 394 | 395 | 396 | 397 | 398 | 399 | 400 | 401 | 402 | 403 | 404 | 405 | 406 | 407 | 408 | 409 | 410 | 411 | 412 | 413 | 414 | 415 | 416 | 417 | 418 | 419 | 420 | 421 | 422 | 423 | 424 | 425 | 426 | 427 | 428 | 429 | 430 | 431 | 432 | 433 | 434 | 435 | 436 | 437 | 438 | 439 | 440 | 441 | 442 | 443 | 444 | 445 | 446 | 447 | 448 | 449 | 450 | 451 | 452 | 453 | 454 | 455 | 456 | 457 | 458 | 459 | 460 | 461 | 462 | 463 | 464 | 465 | 466 | 467 | 468 | 469 | 470 | 471 | 472 | 473 | 474 | 475 | 476 | 477 | 478 | 479 | 480 | 481 | 482 | 483 | 484 | 485 | 486 | 487 | 488 | 489 | 490 | 491 | 492 | 493 | 494 | 495 | 496 | 497 | 498 | 499 | 500 | 501 | 502 | 503 | 504 | 505 | 506 | 507 | 508 | 509 | 510 | 511 | 512 | 513 | 514 | 515 | 516 | 517 | 518 | 519 | 520 | 521 | 522 | 523 | 524 | 525 | 526 | 527 | 528 | 529 | 530 | 531 | 532 | 533 | 534 | 535 | 536 | 537 | 538 | 539 | 540 | 541 | 542 | 543 | 544 | 545 | 546 | 547 | 548 | 549 | 550 | 551 | 552 | 553 | 554 | 555 | 556 | 557 | 558 | 559 | 560 | 561 | 562 | 563 | 564 | 565 | 566 | 567 | 568 | 569 | 570 | 571 | 572 | 573 | 574 | 575 | 576 | 577 | 578 | 579 | 580 | 581 | 582 | 583 | 584 | 585 | 586 | 587 | 588 | 589 | 590 | 591 | 592 | 593 | 594 | 595 | 596 | 597 | 598 | 599 | 600 | 601 | 602 | 603 | 604 | 605 | 606 | 607 | 608 | 609 | 610 | 611 | 612 | 613 | 614 | 615 | 616 | 617 | 618 | 619 | 620 | 621 | 622 | 623 | 624 | 625 | 626 | 627 | 628 | 629 | 630 | 631 | 632 | 633 | 634 | 635 | 636 | 637 | 638 | 639 | 640 | 641 | 642 | 643 | 644 | 645 | 646 | 647 | 648 | 649 | 650 | 651 | 652 | 653 | 654 | 655 | 656 | 657 | 658 | 659 | 660 | 661 | 662 | 663 | 664 | 665 | 666 | 667 | 668 | 669 | 670 | 671 | 672 | 673 | 674 | 675 | 676 | 677 | 678 | 679 | 680 | 681 | 682 | 683 | 684 | 685 | 686 | 687 | 688 | 689 | 690 | 691 | 692 | 693 | 694 | 695 | 696 | 697 | 698 | 699 | 700 | 701 | 702 | 703 | 704 | 705 | 706 | 707 | 708 | 709 | 710 | 711 | 712 | 713 | 714 | 715 | 716 | 717 | 718 | 719 | 720 | 721 | 722 | 723 | 724 | 725 | 726 | 727 | 728 | 729 | 730 | 731 | 732 | 733 | 734 | 735 | 736 | 737 | 738 | 739 | 740 | 741 | 742 | 743 | 744 | 745 | 746 | 747 | 748 | 749 | 750 | 751 | 752 | 753 | 754 | 755 | 756 | 757 | 758 | 759 | 760 | 761 | 762 | 763 | 764 | 765 | 766 | 767 | 768 | 769 | 770 | 771 | 772 | 773 | 774 | 775 | 776 | 777 | 778 | 779 | 780 | 781 | 782 | 783 | 784 | 785 | 786 | 787 | 788 | 789 | 790 | 791 | 792 | 793 | 794 | 795 | 796 | 797 | 798 | 799 | 800 | 801 | 802 | 803 | 804 | 805 | 806 | 807 | 808 | 809 | 810 | 811 | 812 | 813 | 814 | 815 | 816 | 817 | 818 | 819 | 820 | 821 | 822 | 823 | 824 | 825 | 826 | 827 | 828 | 829 | 830 | 831 | 832 | 833 | 834 | 835 | 836 | 837 | 838 | 839 | 840 | 841 | 842 | 843 | 844 | 845 | 846 | 847 | 848 | 849 | 850 | 851 | 852 | 853 | 854 | 855 | 856 | 857 | 858 | 859 | 860 | 861 | 862 | 863 | 864 | 865 | 866 | 867 | 868 | 869 | 870 | 871 | 872 | 873 | 874 | 875 | 876 | 877 | 878 | 879 | 880 | 881 | 882 | 883 | 884 | 885 | 886 | 887 | 888 | 889 | 890 | 891 | 892 | 893 | 894 | 895 | 896 | 897 | 898 | 899 | 900 | 901 | 902 | 903 | 904 | 905 | 906 | 907 | 908 | 909 | 910 | 911 | 912 | 913 | 914 | 915 | 916 | 917 | 918 | 919 | 920 | 921 | 922 | 923 | 924 | 925 | 926 | 927 | 928 | 929 | 930 | 931 | 932 | 933 | 934 | 935 | 936 | 937 | 938 | 939 | 940 | 941 | 942 | 943 | 944 | 945 | 946 | 947 | 948 | 949 | 950 | 951 | 952 | 953 | 954 | 955 | 956 | 957 | 958 | 959 | 960 | 961 | 962 | 963 | 964 | 965 | 966 | 967 | 968 | 969 | 970 | 971 | 972 | 973 | 974 | 975 | 976 | 977 | 978 | 979 | 980 | 981 | 982 | 983 | 984 | 985 | 986 | 987 | 988 | 989 | 990 | 991 | 992 | 993 | 994 | 995 | 996 | 997 | 998 | 999 | 1000 | 1001 | 1002 | 1003 | 1004 | 1005 | 1006 | 1007 | 1008 | 1009 | 1010 | 1011 | 1012 | 1013 | 1014 | 1015 | 1016 | 1017 | 1018 | 1019 | 1020 | 1021 | 1022 | 1023 | 1024 | 1025 | 1026 | 1027 | 1028 | 1029 | 1030 | 1031 | 1032 | 1033 | 1034 | 1035 | 1036 | 1037 | 1038 | 1039 | 1040 | 1041 | 1042 | 1043 | 1044 | 1045 | 1046 | 1047 | 1048 | 1049 | 1050 | 1051 | 1052 | 1053 | 1054 | 1055 | 1056 | 1057 | 1058 | 1059 | 1060 | 1061 | 1062 | 1063 | 1064 | 1065 | 1066 | 1067 | 1068 | 1069 | 1070 | 1071 | 1072 | 1073 | 1074 | 1075 | 1076 | 1077 | 1078 | 1079 | 1080 | 1081 | 1082 | 1083 | 1084 | 1085 | 1086 | 1087 | 1088 | 1089 | 1090 | 1091 | 1092 | 1093 | 1094 | 1095 | 1096 | 1097 | 1098 | 1099 | 1100 | 1101 | 1102 | 1103 | 1104 | 1105 | 1106 | 1107 | 1108 | 1109 | 1110 | 1111 | 1112 | 1113 | 1114 | 1115 | 1116 | 1117 | 1118 | 1119 | 1120 | 1121 | 1122 | 1123 | 1124 | 1125 | 1126 | 1127 | 1128 | 1129 | 1130 | 1131 | 1132 | 1133 | 1134 | 1135 | 1136 | 1137 | 1138 | 1139 | 1140 | 1141 | 1142 | 1143 | 1144 | 1145 | 1146 | 1147 | 1148 | 1149 | 1150 | 1151 | 1152 | 1153 | 1154 | 1155 | 1156 | 1157 | 1158 | 1159 | 1160 | 1161 | 1162 | 1163 | 1164 | 1165 | 1166 | 1167 | 1168 | 1169 | 1170 | 1171 |
|