АкушерствоАнатомияАнестезиологияВакцинопрофилактикаВалеологияВетеринарияГигиенаЗаболеванияИммунологияКардиологияНеврологияНефрологияОнкологияОториноларингологияОфтальмологияПаразитологияПедиатрияПервая помощьПсихиатрияПульмонологияРеанимацияРевматологияСтоматологияТерапияТоксикологияТравматологияУрологияФармакологияФармацевтикаФизиотерапияФтизиатрияХирургияЭндокринологияЭпидемиология

СЕРИНОВЫЕ ПРОТЕАЗЫ

Наиболее изучена роль сериновых протеаз, прежде всего нейтрофильной эластазы (НЭ). Этот фермент концентрируется в азурофильных цитоплазматических гранулах полиморфно-ядерных лейкоцитов. Cинтез НЭ происходит на стадии роста гранулоцита, а в кровоток поступают уже клетки с готовыми ферментами. Наибольшая концентрация НЭ содержится в нейтрофилах (1 - 2 пикограмма), которым протеаза обязана своим названием, незначительные концентрации определяются в моноцитах и Т-лимфоцитах. НЭ участвует в естественной деградации матриксных белков - эластина, коллагена, фибронектина, ламинина, протеогликанов.

Выделение НЭ из нейтрофилов в экстрацеллюлярное пространство происходит под влиянием различных субстанций: цитокинов (ФНО-альфа, ИЛ-8), липополисахаридов, фрагментов бактериальной стенки.

Избыточная продукция нейтрофильной эластазы либо невозможность ее адекватного ингибирования наблюдаются не только при эмфиземе, но и в случаях муковисцидоза и острого респираторного дистресс-синдрома.

Инактивация НЭ осуществляется ингибиторами сериновых протеаз, получивших название «серпины», к семейству которых относятся альфа₁-антитрипсин, альфа₂-макроглобулин, секреторный лейкопротеазный ингибитор, а также элафин (табл. 8-22).

Таблица 8-22. Ингибиторы протеаз в легких

ААТ синтезируется и секретируется эндоплазматическим ретикулумом гепатоцитов, в меньшей степени макрофагами и бронхиальным эпителием. Он имеет широкий спектр антипротеазной активности, включающий подавление протеиназы 3, катепсина G, активатора плазминогена, трипсина. Однако главной его физиологической целью является НЭ. Ген, кодирующий синтез ААТ, обладает выраженным полиморфизмом, в международной базе данных генома человека зафиксировано более 180 его мутаций. На основании анализа электрофоретической подвижности молекул аллелям гена ААТ присваивается буквенный код от А до Z. Нормальный вариант аллелей ААТ обозначается буквой М (существуют варианты М1, М2 и М3). Среди дефицитных чаще всего встречаются S- и Z-аллели. Различные комбинации существующих аллелей определяют фенотип конкретного человека, который обозначается как Pi (Proteinase inhibitor). Нормальным является PiММ-фенотип, он характеризуется уровнем ААТ в сыворотке крови более 20 мкмоль/л. При остальных вариантах происходит снижение концентрации ААТ в той или иной степени (табл. 8-23). Как видно из таблицы 8-23, наибольший вклад в дефицит ААТ вносят аллели 0 (null) и Z. В случае редкого фенотипа Pi00 ААТ в крови полностью отсутствует. Тяжелым дефицитом, определяющим высокий риск развития эмфиземы, считаются концентрации менее 11 мкмоль/л [17]. Весьма важным представляется не только абсолютный дефицит ААТ, но и потеря его антиэластазной активности при сохранении нормальной концентрации фермента. Определена главная причина функциональной недостаточности ААТ. В ее основе лежит окисление метионина (положение 351 и 358) в активном центре молекулы ААТ в результате хронического воздействия табачного дыма, содержащего оксиданты, а также избыточного образования пероксида водорода у больных ХОБЛ [18, 19]. Именно продолжающимся оксидативным стрессом объясняется сниженная активность ААТ у пациентов, прекративших курение, на поздних стадиях ХОБЛ.

Таблица 8-23. Уровень альфа₁антитрипсина в сыворотке крови и риск развития эмфиземы при различных фенотипах

Подозрение на наличие дефицита ААТ должно возникать при клинически выраженной эмфиземе у лиц 45 лет и моложе; при развитии ее в отсутствие факторов риска (провоцирующих факторов); при наличии бронхоэктазов неясной этиологии или отягощенной наследственности по бронхолегочным заболеваниям [20].

Дата добавления: 2015-01-18 | Просмотры: 1146 | Нарушение авторских прав